hai srácok :3 ez a vespiary-ból lett átvéve, az eredeti szintézis itt található. i tried 2 fix any tippos i saw but if there r some remaining pls lmk ^_^
Először is, az ember α-bromopropiofenonnal kezd. Ha nincs meg ez a prekurzor, akkor könnyen hozzáférhető és olcsó propiofenonból kell előállítani. A propiofenonból α-bromopropiofenonná történő átalakításnak sokféle módja van, de a legjobb a következő:
Szelektív brómozás réz(II)brómmal
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstract
Egy heterogén rendszer, amely réz(II)-brómidból áll kloroform-etil-acetátban, szelektív brómozást végez a ketonokon. Ez a rendszer a legtisztább és a legközvetlenebb eddig közölt szelektív brómozás. Jelen dolgozatban hidroxi-acetofenonok szelektív brómozásáról számolunk be.
Az alábbiakban a ketonok (különösen az acetofenonok) CuBr2-vel történő brómozásának általános áttekintése következik 1:1 etilacetát/klórform oldószerben történő visszaáramoltatásával.
Általános eljárás a réz(II)-brómiddal történő heterogén brómozáshoz
A réz(II)-brómidot mozsárban és mozsártörővel kb. 80-as szemcseméretűre finomra őröltük, szárítás nélkül, hogy a reakcióhoz nagy felületet biztosítsunk. A réz(II)-brómidot (0,050 mol) egy visszafolyási hűtővel ellátott erlenmeyer-lombikba helyeztük, majd etil-acetátot (25 ml) adtunk hozzá, és mágneses keverő-forrázó lemezen visszafolyásig hoztuk. A brómozandó vegyületet (0,030 mol; a dibrómozás lehetőségének elkerülése érdekében célszerű kis felesleget használni) forró kloroformban (25 ml) (vagy további 25 ml etil-acetátban, ha a vegyület nem oldódik kloroformban) feloldottuk vagy hígítottuk, és hozzáadtuk a lombikhoz. Az így kapott reakcióelegyet erős keverés mellett refluxáltuk, hogy biztosítsuk a réz(II)-brómidnak a reakcióközeggel való teljes érintkezését, amíg a reakció befejeződött, amit az oldat színének zöldről borostyánszínűre történő változása, a fekete szilárd anyag eltűnése és a hidrogén-bromidfejlődés megszűnése alapján ítélünk meg. Számos vegyület esetében a brómozás a visszanyert kevert rézbromidok összetétele alapján úgy becsülték, hogy 30-60 perc alatt 90-95%-ban befejeződött, bár a mélyzöld szín ennél jóval tovább fennmaradt. A színt Norit A-val történő színtelenítéssel lehetett eltávolítani, miután a réz(I)-brómidot szűréssel eltávolították. Minden esetben a kiindulási anyagtól függően változó indukciós időt figyeltünk meg. A réz(I)-brómidot szűréssel gyűjtöttük össze, és etil-acetáttal jól átmostuk. A réz(I)brómid visszanyerése minden esetben 96-100% volt. Az oldószereket csökkentett nyomáson távolítottuk el a szűrletből, kivéve, ha a termék alacsony forráspontú volt, ami miatt frakcionált desztillációra volt szükség.
Mindenesetre, ha megvan az α-brom-propiofenon, kétféleképpen járhatunk el. A kényelmetlen út az, amikor először izolálnunk kell az α-brom-propiofenont, hogy aztán felhasználjuk a következő reakcióban (fárasztó és büdös, kivéve persze, ha már van α-brom-propiofenonunk):
Ne feledje, hogy az α-pirrolidino-propiofenon az egyik kísérleti modelljük, de a kísérleti reakció példájához dietilamint használnak α-dietilamino-propiofenon előállításához. Ha ebben a reakcióban a dietilamint pirrolidinnel helyettesítjük, akkor a kívánt α-pirrolidino-propiofenont kapjuk.
A Chem. Abs. Vol. 56, 2384g és/vagy US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-brom-propiofenont és 850 g dietil-amint keverés mellett egyesítünk, és vízfürdőn forrásig melegítjük. A csapadékot leszűrjük szívás alatt és benzollal mossuk. A szűrletet vizes hidrogén-kloriddal felrázzuk, a vizes oldatot lúgossá tesszük és éteresítjük. Az étertől megszabadított oldatot frakcionáljuk. A forráspont (6 mm) 140 °C, a hozam 800 g. A bázist etil-acetátban feloldjuk és izopropanolos hidrogén-kloriddal kicsapjuk. Szívószűrés és éterrel való mosás után a hozam 750g (80%), az olvadáspont 168°C."
Sokkal jobb és kényelmesebb megoldás, ha ott kezdjük, ahol az α-brom-propiofenon refluxos etil-acetátban/kloroformban történő szintézisét abbahagytuk: a pirrolidin piridinnel való helyettesítésével a kívánt α-pirrolidino-propiofenont kapjuk.
A szubsztituált 1-Benzoil-piridinium-sók előállítása
"A piridinium-bromidok közvetlenül a nyers α-brom-ketonokat tartalmazó szűrletből kis felesleg (0,03 mol) vagy piridin hozzáadásával, majd gőzfürdőn történő hevítéssel állíthatók elő. Egy alternatív eljárás az volt, hogy a kloroform-etil-acetátot csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a nyers α-brom-keton (lakk!) acetonban oldottuk fel a piridin hozzáadása előtt. Ez utóbbi módszer néha kevésbé elszíneződött és magasabb olvadáspontú nyers termékeket eredményezett. Mindkét módszer jó hozamot adott."
Szerintem 24 óra elég jó lenne a kívánt átalakuláshoz. Valószínűleg kevesebb időre lenne szükség. A reakció előrehaladását könnyen le lehetne mérni a piridin só lassú lerakódásának megfigyelésével. Továbbá nem kell tartani jelentős melléktermék képződéstől, mivel az α-pirrolidino-propiofenon szerkezet jellege kizárja a pirazin szennyezőanyag képződését. Ha a hatás érvényesül, az α-pirrolidino-propiofenon az egyetlen visszanyert anyag. Ez a szintézis minden bizonnyal ideális, mivel a kereskedelmi propiofenonból közvetlenül a végtermék α-pirrolidino-propiofenonhoz jutunk vákuumdesztilláció nélkül, ami lényegében egy "egyfazékos" eljárás.
Ami az adagolást illeti, nem tudom. A szabadalom szerint a gyártandó tabletták ideális esetben egyenként 25 mg terméket tartalmaznának. Ezeket minden egyes étkezéskor kellett volna bevenni, így a napi adag átlagosan 75 mg lett volna. A mellékhatás a vérnyomás átmeneti csökkenése volt, a vérnyomáscsökkentő reakció kívánatos hiánya mellett (Jó nekem!).
(fidelis megjegyzés: ez a jobb oldalon volt a "US Pat. 3,001,910" szakasz mellett, de a saját kis dobozában, így nem voltam biztos benne, hogy pontosan hova 2 helyezzem) Lehetséges egyfázisú brómozás/aminálás?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Ami az α-bromketonok heterociklusokkal történő közvetlen aminálását illeti, a II. táblázat (3460. o.) ebben a cikkben 66-99%-os hozamokat mutat be különböző α-piridino-acetofenonok esetében. Ez határozottan arra utal, hogy a CHCl3-EtOAc reakciófázisból azonnal a pirrolidinnel történő szubsztitúcióra való áttérés a legjobb és legbiztonságosabb út. Mivel senki sem szeret a könnyező α-brom-propiofenonnal foglalkozni, ez a módosítás a folyamatnak az elejétől a végéig történő egyszerűsítését jelenti. Vajon a kívánt termék sója kicsapódik-e, vagy egyszerűen magának a pirrolidinnek a sója? Vagy egyáltalán van-e bármilyen kicsapódó só?
Nos, én a CHCl3/EtOAc keverék koncentrálásával kezdeném (bp 77/82°C), a koncentrátumot híg NaOH-val, majd vízzel mosnám. Ezután; a szerves fázist 10%-os HCl-lel extraháljuk, a savas extraktumokat összevonjuk és gondosan bázisosítjuk, a terméket megfelelő oldószerbe extraháljuk, és az amint száraz HCl gázzal kicsapjuk. Ki tudja? Lehet, hogy az oldószert egyszerűen elpárologtatva kristályos bázist kapunk.
Propiofenon egyszerű α-brómozása 95%-os hozammal
Idézem:
"A ketonok α-brómozásának számos módja közül egységesen kiváló eredményeket kaptunk CuBr2-vel refluxáló CHCl3-EtOAc-ban"
Taken from:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Általános eljárás:
2-Bromociilkódododekanon
A ciklodododekanont (9,1 g 0,050 mol) kloroformot (50 ml) és etil-acetátot (50 ml) egy 250 ml-es háromnyakú lombikba helyeztük, amely mágneses keverővel, nitrogénbeömlő csővel és visszafolyási hűtővel volt felszerelve. Porított réz(II)-brómot (22,3 g, 0,10 mol) adtunk hozzá kis adagokban 2 óra alatt, a reakcióelegyet 75-80 °C-on tartottuk, miközben állandó nitrogéngázáramot buborékoltattunk a reakcióoldaton keresztül. Az egyes adagokból származó zöld színt hagytuk eltűnni, mielőtt a következő adagot hozzáadtuk volna. Miután az adalékolás befejeződött, az oldatot 1,5 órán át melegítettük, amíg a zöld szín és a sötét réz(II)-brómid eltűnt, majd lehűtöttük és szűrtük, és a színtelen szilárd réz(II)-brómidot 25 ml kloroformmal mostuk. Az egyesített szűrletet és a mosószert forgatással bepároltuk, és az olajos maradékot 200 ml dietil-éterben újra feloldottuk, vízzel (50 ml), 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal (2×50 ml) és sós lével (50 ml) mostuk, majd nátrium-szulfáton szárítottuk. Szűrés, az oldószer rotációs elpárologtatása és hűtés (-10°C) után a kapott olaj megszilárdult, és krémszínű kristályokat (11,8 g, 90%) adott a 2-bromociklodododekanonból.
Az α-brom-propiofenont 100 mmol-os méretekben (adalékolás 1,5 óra, keverés 1,5 óra) olajként állítottuk elő. A hozam 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Az I. táblázat szerint a reakció a propiofenon felhasználásával összesen 5 óra volt, 95%-os hozammal.
Először is, az ember α-bromopropiofenonnal kezd. Ha nincs meg ez a prekurzor, akkor könnyen hozzáférhető és olcsó propiofenonból kell előállítani. A propiofenonból α-bromopropiofenonná történő átalakításnak sokféle módja van, de a legjobb a következő:
Szelektív brómozás réz(II)brómmal
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstract
Egy heterogén rendszer, amely réz(II)-brómidból áll kloroform-etil-acetátban, szelektív brómozást végez a ketonokon. Ez a rendszer a legtisztább és a legközvetlenebb eddig közölt szelektív brómozás. Jelen dolgozatban hidroxi-acetofenonok szelektív brómozásáról számolunk be.
Az alábbiakban a ketonok (különösen az acetofenonok) CuBr2-vel történő brómozásának általános áttekintése következik 1:1 etilacetát/klórform oldószerben történő visszaáramoltatásával.
Általános eljárás a réz(II)-brómiddal történő heterogén brómozáshoz
A réz(II)-brómidot mozsárban és mozsártörővel kb. 80-as szemcseméretűre finomra őröltük, szárítás nélkül, hogy a reakcióhoz nagy felületet biztosítsunk. A réz(II)-brómidot (0,050 mol) egy visszafolyási hűtővel ellátott erlenmeyer-lombikba helyeztük, majd etil-acetátot (25 ml) adtunk hozzá, és mágneses keverő-forrázó lemezen visszafolyásig hoztuk. A brómozandó vegyületet (0,030 mol; a dibrómozás lehetőségének elkerülése érdekében célszerű kis felesleget használni) forró kloroformban (25 ml) (vagy további 25 ml etil-acetátban, ha a vegyület nem oldódik kloroformban) feloldottuk vagy hígítottuk, és hozzáadtuk a lombikhoz. Az így kapott reakcióelegyet erős keverés mellett refluxáltuk, hogy biztosítsuk a réz(II)-brómidnak a reakcióközeggel való teljes érintkezését, amíg a reakció befejeződött, amit az oldat színének zöldről borostyánszínűre történő változása, a fekete szilárd anyag eltűnése és a hidrogén-bromidfejlődés megszűnése alapján ítélünk meg. Számos vegyület esetében a brómozás a visszanyert kevert rézbromidok összetétele alapján úgy becsülték, hogy 30-60 perc alatt 90-95%-ban befejeződött, bár a mélyzöld szín ennél jóval tovább fennmaradt. A színt Norit A-val történő színtelenítéssel lehetett eltávolítani, miután a réz(I)-brómidot szűréssel eltávolították. Minden esetben a kiindulási anyagtól függően változó indukciós időt figyeltünk meg. A réz(I)-brómidot szűréssel gyűjtöttük össze, és etil-acetáttal jól átmostuk. A réz(I)brómid visszanyerése minden esetben 96-100% volt. Az oldószereket csökkentett nyomáson távolítottuk el a szűrletből, kivéve, ha a termék alacsony forráspontú volt, ami miatt frakcionált desztillációra volt szükség.
Mindenesetre, ha megvan az α-brom-propiofenon, kétféleképpen járhatunk el. A kényelmetlen út az, amikor először izolálnunk kell az α-brom-propiofenont, hogy aztán felhasználjuk a következő reakcióban (fárasztó és büdös, kivéve persze, ha már van α-brom-propiofenonunk):
Ne feledje, hogy az α-pirrolidino-propiofenon az egyik kísérleti modelljük, de a kísérleti reakció példájához dietilamint használnak α-dietilamino-propiofenon előállításához. Ha ebben a reakcióban a dietilamint pirrolidinnel helyettesítjük, akkor a kívánt α-pirrolidino-propiofenont kapjuk.
A Chem. Abs. Vol. 56, 2384g és/vagy US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-brom-propiofenont és 850 g dietil-amint keverés mellett egyesítünk, és vízfürdőn forrásig melegítjük. A csapadékot leszűrjük szívás alatt és benzollal mossuk. A szűrletet vizes hidrogén-kloriddal felrázzuk, a vizes oldatot lúgossá tesszük és éteresítjük. Az étertől megszabadított oldatot frakcionáljuk. A forráspont (6 mm) 140 °C, a hozam 800 g. A bázist etil-acetátban feloldjuk és izopropanolos hidrogén-kloriddal kicsapjuk. Szívószűrés és éterrel való mosás után a hozam 750g (80%), az olvadáspont 168°C."
Sokkal jobb és kényelmesebb megoldás, ha ott kezdjük, ahol az α-brom-propiofenon refluxos etil-acetátban/kloroformban történő szintézisét abbahagytuk: a pirrolidin piridinnel való helyettesítésével a kívánt α-pirrolidino-propiofenont kapjuk.
A szubsztituált 1-Benzoil-piridinium-sók előállítása
"A piridinium-bromidok közvetlenül a nyers α-brom-ketonokat tartalmazó szűrletből kis felesleg (0,03 mol) vagy piridin hozzáadásával, majd gőzfürdőn történő hevítéssel állíthatók elő. Egy alternatív eljárás az volt, hogy a kloroform-etil-acetátot csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a nyers α-brom-keton (lakk!) acetonban oldottuk fel a piridin hozzáadása előtt. Ez utóbbi módszer néha kevésbé elszíneződött és magasabb olvadáspontú nyers termékeket eredményezett. Mindkét módszer jó hozamot adott."
Szerintem 24 óra elég jó lenne a kívánt átalakuláshoz. Valószínűleg kevesebb időre lenne szükség. A reakció előrehaladását könnyen le lehetne mérni a piridin só lassú lerakódásának megfigyelésével. Továbbá nem kell tartani jelentős melléktermék képződéstől, mivel az α-pirrolidino-propiofenon szerkezet jellege kizárja a pirazin szennyezőanyag képződését. Ha a hatás érvényesül, az α-pirrolidino-propiofenon az egyetlen visszanyert anyag. Ez a szintézis minden bizonnyal ideális, mivel a kereskedelmi propiofenonból közvetlenül a végtermék α-pirrolidino-propiofenonhoz jutunk vákuumdesztilláció nélkül, ami lényegében egy "egyfazékos" eljárás.
Ami az adagolást illeti, nem tudom. A szabadalom szerint a gyártandó tabletták ideális esetben egyenként 25 mg terméket tartalmaznának. Ezeket minden egyes étkezéskor kellett volna bevenni, így a napi adag átlagosan 75 mg lett volna. A mellékhatás a vérnyomás átmeneti csökkenése volt, a vérnyomáscsökkentő reakció kívánatos hiánya mellett (Jó nekem!).
(fidelis megjegyzés: ez a jobb oldalon volt a "US Pat. 3,001,910" szakasz mellett, de a saját kis dobozában, így nem voltam biztos benne, hogy pontosan hova 2 helyezzem) Lehetséges egyfázisú brómozás/aminálás?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Ami az α-bromketonok heterociklusokkal történő közvetlen aminálását illeti, a II. táblázat (3460. o.) ebben a cikkben 66-99%-os hozamokat mutat be különböző α-piridino-acetofenonok esetében. Ez határozottan arra utal, hogy a CHCl3-EtOAc reakciófázisból azonnal a pirrolidinnel történő szubsztitúcióra való áttérés a legjobb és legbiztonságosabb út. Mivel senki sem szeret a könnyező α-brom-propiofenonnal foglalkozni, ez a módosítás a folyamatnak az elejétől a végéig történő egyszerűsítését jelenti. Vajon a kívánt termék sója kicsapódik-e, vagy egyszerűen magának a pirrolidinnek a sója? Vagy egyáltalán van-e bármilyen kicsapódó só?
Nos, én a CHCl3/EtOAc keverék koncentrálásával kezdeném (bp 77/82°C), a koncentrátumot híg NaOH-val, majd vízzel mosnám. Ezután; a szerves fázist 10%-os HCl-lel extraháljuk, a savas extraktumokat összevonjuk és gondosan bázisosítjuk, a terméket megfelelő oldószerbe extraháljuk, és az amint száraz HCl gázzal kicsapjuk. Ki tudja? Lehet, hogy az oldószert egyszerűen elpárologtatva kristályos bázist kapunk.
Propiofenon egyszerű α-brómozása 95%-os hozammal
Idézem:
"A ketonok α-brómozásának számos módja közül egységesen kiváló eredményeket kaptunk CuBr2-vel refluxáló CHCl3-EtOAc-ban"
Taken from:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Általános eljárás:
2-Bromociilkódododekanon
A ciklodododekanont (9,1 g 0,050 mol) kloroformot (50 ml) és etil-acetátot (50 ml) egy 250 ml-es háromnyakú lombikba helyeztük, amely mágneses keverővel, nitrogénbeömlő csővel és visszafolyási hűtővel volt felszerelve. Porított réz(II)-brómot (22,3 g, 0,10 mol) adtunk hozzá kis adagokban 2 óra alatt, a reakcióelegyet 75-80 °C-on tartottuk, miközben állandó nitrogéngázáramot buborékoltattunk a reakcióoldaton keresztül. Az egyes adagokból származó zöld színt hagytuk eltűnni, mielőtt a következő adagot hozzáadtuk volna. Miután az adalékolás befejeződött, az oldatot 1,5 órán át melegítettük, amíg a zöld szín és a sötét réz(II)-brómid eltűnt, majd lehűtöttük és szűrtük, és a színtelen szilárd réz(II)-brómidot 25 ml kloroformmal mostuk. Az egyesített szűrletet és a mosószert forgatással bepároltuk, és az olajos maradékot 200 ml dietil-éterben újra feloldottuk, vízzel (50 ml), 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal (2×50 ml) és sós lével (50 ml) mostuk, majd nátrium-szulfáton szárítottuk. Szűrés, az oldószer rotációs elpárologtatása és hűtés (-10°C) után a kapott olaj megszilárdult, és krémszínű kristályokat (11,8 g, 90%) adott a 2-bromociklodododekanonból.
Az α-brom-propiofenont 100 mmol-os méretekben (adalékolás 1,5 óra, keverés 1,5 óra) olajként állítottuk elő. A hozam 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Az I. táblázat szerint a reakció a propiofenon felhasználásával összesen 5 óra volt, 95%-os hozammal.
