A hosszú távú függőség neurobiológiája.
A kábítószer-függőség egy igazán összetett és hosszú távú patológiai folyamat, amely az agyban zajlik és folytatódik, és amelyet különböző genetikai, epigenetikai és környezeti tényezők szabályoznak. A drogfüggőség tanulmányozásának legfontosabb reprodukálható felfedezése az volt, hogy a pszichoaktív anyagokkal való visszaélés aktiválja a mezolimbikus dopaminerg rendszert, amely a jutalmazási rendszer farmakológiai és természetes forrásait egyaránt fokozza. A mezolimbikus rendszer a következő struktúrákból áll: dopaminerg neuronok (ventrális tegmentális terület), axonjaik (a szomszédos magok és a prefrontális kéreg terminális régiói).
A pszichostimulánsok, az alkohol, a nikotin, az ópiátok, a THC hatnak erre a rendszerre, ami a dopamin szinaptikus koncentrációjának növekedéséhez vezet. Ezek az anyagok specifikus receptorokkal rendelkeznek az agy bizonyos részein, hatásuk végső hatása a mezolimbikus rendszer dopaminszintjének növekedése. Közismert tény, hogy a mediátorrendszer fő mechanizmusa a receptorok által közvetített aktivitás. A kémiai mediátorok ebben az esetben közönséges makromolekulák (gyakran fehérjék), amelyek két fő funkciót látnak el: felismerés és átalakítás (transzdukció). Ennek megfelelően minden receptornak két doménje lesz: az effektor és a ligandumkötés, az utóbbin hidro - és lipofil helyek vannak, és a ligandum kötődése hozzájárul a receptor szerkezetének megváltozásához.
A receptorok effektormechanizmusainak leggyakoribb típusai:
1. G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ioncsatornás receptorok;
3. Katalitikus receptorok;
4. Génexpressziót szabályozó receptorok.
A pszichoaktív szerekkel való visszaélés tanulmányozása szempontjából az egyik legfontosabb és általánosan jelentős eredmény a kábítószerek főbb típusainak célpontjainak azonosítása volt, amely a radioligandok kötési módszereinek fejlesztésével, a kábítószer-kötőhelyek biokémiai jellemzőinek tanulmányozásával, a molekuláris biológia klónozásával és e struktúrák azonosításával kapcsolatos számos munka eredménye. Az 1. táblázat a pszichoaktív anyagok főbb típusait és célreceptoraikat mutatja be.
A pszichoaktív anyagok képesek a receptorok szabályozó tulajdonságait növelni és csökkenteni is (2. táblázat). Ezek a genetikai mechanizmusokon keresztül végbemenő változások az anyagokkal szembeni tolerancia és/vagy elvonási szindróma kialakulásához kapcsolódnak. Korábbi kutatási eredmények alátámasztották azt az elképzelést, hogy a pszichoaktív anyagok közvetlen sejthatásának lokalizációja kizárólag homogén. Jelenleg azonban számos típusú kölcsönhatás ismert a pszichoaktív anyagok és a receptor között. Például úgy vélték, hogy a nikotinnak egyetlen osztálynyi kötőközpontja van. Most már ismert számos oligomer receptor létezése, amelyeket a nikotin köt és aktivál.
Mind a receptortípusok sokfélesége, mind a pszichoaktív anyag és a receptor közötti interakciók keresztmodalitása egyre jelentősebbé válik. Korábban úgy vélték, hogy a kábítószer-használat változásokat okoz a specifikus kötőközpontokban, az inaktiválási mechanizmusokban vagy az endogén ligandumok szintjében. Jelenleg a kábítószer-receptorok sokfélesége arra ösztönöz, hogy kiderítsük, vajon a receptormolekula szerkezetében vagy a neuronok felszínén lévő ilyen receptorok számában történnek-e változások. A kábítószerrel való visszaélésnek hosszú távú következményei is vannak a droghatás következtében aktiválódó génexpresszió miatt.
Opioidfüggőség.
Az opioidfüggőség magyarázatára számos mechanizmust javasoltak.
A cAMP-hipotézis. Az opioid receptorok aktivációja az adenilát-cikláz aktivitásának csökkenését okozza, ami az intracelluláris cAMP szintjének csökkenéséhez vezet. Ezt Shrama fedezte fel (más kutatókkal együtt), amikor kimutatták az intracelluláris cAMP-szint csökkenését, miután morfiumot adtak a neuroblastoma sejtkultúrához. A folyamatos expozíció hatására azonban a cAMP-szint visszatér a normális szintre, opioid receptor antagonista kötésével pedig a cAMP-koncentráció meghaladja a kontrollértékeket. Ez azt mutatta, hogy a rezisztencia és a függőség sejtszinten alakult ki.
Feltehetően a cAMP jelátviteli útvonal adaptációs folyamatai hozzájárulnak az opioidokkal szembeni rezisztencia és a függőség kialakulásához. Ezt nevezték az opioidfüggőség cAMP-hipotézisének. A krónikus opioid-expozíció az adenilát-cikláz és a protein-kináz A indukcióját okozta, de az opioidok megvonása után drámai csökkenés következett be ezen enzimek koncentrációjában. Ezenkívül azt találták, hogy az opioidreceptorok mindhárom típusa rezisztencia kialakulásán ment keresztül. Azt is megállapították, hogy a kappa receptor agonistákkal szembeni rezisztencia kialakulásának mechanizmusa a receptor G-fehérjétől való leválásából áll, amelyet a béta-adrenerg receptor kináz közvetít.
Az ionok vezetőképességének változása. Az opioid receptorok aktiválása megváltoztathatja a membránok káliumionokkal szembeni áteresztőképességét. A protein kináz C aktiválása gyengítheti az opioid receptorok aktivitását és befolyásolhatja az ionok vezetőképességét.
Az endogén ligandumok változásai. A krónikus morfiumhasználat az endogén opioidok szintézisének gátlási válaszát okozza, ami tovább vezet az opioidfüggőséghez és az elvonási szindrómához. Az opioid agonistákról kimutatták, hogy csökkentik a proencefalin mRNS expresszióját.
Alkoholfüggőség.
GABAerg rendszer. Az alkohol hatását vizsgálva a klórionok (CL-) GABA-mediált befogására az agy "mikrozsákjaiban" (agysejtek izolált, összeolvadt membránjai) azt találták, hogy a CL- befogása megnövekedett. Így az alkohol fokozhatja a neuronok GABA-mediált gátlását. Minden GABA-receptor öt alegységből áll, amelyek a komplex közepén egy csatornát alkotnak. A krónikus alkoholfogyasztás csökkentette a GABA-receptor működését, és ezért kisebb dózisú GABA-antagonistákra volt szükség a görcsök kiváltásához. Egyszeri alkoholfogyasztás megnövelte a GABA-indukált CL-áramot az agyi mikroáramkörökben egerekben, de rendszeres alkoholfogyasztás után hasonló hatás nem következett be. Az elemzések eredményei azt mutatták, hogy a patkányok rendszeres alkoholfogyasztása a receptor egyik alfa alegysége (azaz az alfa-1 alegység) mRNS-szintjének csökkenéséhez, valamint az alfa-1 fehérje szintjének csökkenéséhez vezetett. Ezek az adatok megerősítik azt a hipotézist, hogy a rezisztencia kialakulása a GABA-receptorok számának csökkenésével jár.
A glutamáterg rendszer. Az alkohol csökkenti az NMDA-receptorok glutamát transzmisszióját. Megfigyelték, hogy bizonyos NMDA receptor alegységek expressziója a kéregben megnövekszik az alkoholfüggőségben szenvedőknél. Az NMDA-receptorok működésének eltérései (a ketaminra adott válasszal értékelve) hozzájárulhatnak az etanolbevitelre adott szubjektív válaszhoz, és növelhetik az alkoholizmus kialakulásának kockázatát.
A szerotonerg rendszer. A liquorban lévő 5-hidroxi-indol-ecetsav (CSF HIAA) alacsony szintje az alkoholizmus gyors fejlődésével, agresszív viselkedéssel és magas impulzivitással jár együtt. Bizonyított, hogy a szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k) - citalopram és flucostein - csökkentik az alkoholfogyasztást. A szerotonin transzporterek sűrűsége alacsonyabb volt az alkoholos kéregben (a perikoleális és az elülső cinguláris kéregben).
A dopaminerg rendszer. A krónikus alkoholfogyasztás rágcsálókban a mezosztriális dopaminerg rendszer aktivitásának csökkenésével, alkoholbetegekben pedig a dopamin és metabolitjainak koncentrációjának csökkenésével járt együtt. A dopaminerg rendszer működésének csökkenése a D2-receptorok kompenzációs adaptív változásaihoz vezetett (túlérzékenység és számuk növekedése). A korai visszaesést szenvedő alkoholfüggő betegeknél alacsony volt a dopaminszint és megnövekedett a D2-receptorok száma. Javasolták, hogy ezt a mutatót a korai visszaesés kockázatának biológiai markereként használják a krónikus alkoholizmusban szenvedő betegeknél. A neurotranszmitter gének polimorfizmusának európai alkoholisták körében végzett genom-szerte végzett asszociációs keresése a D2-receptor gén polimorfizmusának (DRD2 TaqI B1 allél) szignifikáns túlsúlyát mutatta.
Az endokannabinoid rendszer. A krónikus alkoholizmus az endokannabinoid rendszer CB1 receptorainak és jelátvivő rendszerének számának csökkenéséhez vezet, valamint az endogén kannabinoidok: az arachidonylethanolamid és a 2-arachidonoilglicerin növekedését okozza. A CB1-receptor eltávolítása blokkolja az önkéntes alkoholfogyasztást patkányokban. A CB1 antagonista, az SR141716 szintén csökkenti az alkoholfogyasztást rágcsálók körében.
A glicin rendszer. A nucleus accumbensben lévő glicinreceptorok (GlyR) az alkohol célpontjaiként működhetnek, amikor az a mezolimbikus dopaminerg rendszerre hat. A glicin és a sztrichnin megváltoztatja a nucleus accumbens extracelluláris dopaminkoncentrációját, valószínűleg a GlyR aktiválásán és gátlásán keresztül. A glicin és a sztrichnin kölcsönösen befolyásolja az alkoholfogyasztást a hím Wistar patkányok körében, amelyek nagyobb mértékben kedvelik az alkoholt.
Az alkoholizmus proteomikája. A peroxiredoxin, a kreatin-kináz, a zsírsavkötő fehérjék olyan fehérjék, amelyek expressziója megnövekedett a krónikus alkoholistákban. A synuclein, a tubulin, az enoláz expressziója ezzel szemben csökken. Ezek a fehérjék a krónikus alkoholizmusban neurodegenerációval kapcsolatosak, és némelyikük egybeesik az Alzheimer-kórban bekövetkező változásokkal.
Nikotinfüggőség.
A kolinerg rendszer. A nikotin a nikotinfüggő kolinerg receptorokra hat. Az alfa- és béta-alegységek különböző kombinációi az agonistákra és antagonistákra eltérő választ adó receptorokat alkotnak. A receptor agonistákra és antagonistákra való érzékenysége a receptort alkotó alegységektől függ. Amikor a receptorokat nikotin stimulálja, inaktívvá válnak. Így a mezolimbikus rendszer neuronjainak dopaminerg stimulációja meglehetősen gyorsan leáll, miután alacsony nikotin-koncentrációnak lett kitéve. Következésképpen a nikotin hatása önszabályozó, és a viselkedésre gyakorolt hatása nem olyan kifejezett, mint a kokainé. A kötőhelyek száma a nikotin folyamatos használatával változik. Amikor a nikotin expozíciót patkányokban abbahagyják, az adenilát-cikláz aktiválódik az amygdalában. Az adenilát-cikláz aktivitását a kalcium-kalmodulin rendszer stimulálja (ugyanúgy, mint az opioid- és kannabinoid-megvonás esetében).
GABA- és metabotróp glutamátreceptorok. A 2-metil-6-(feniletinil)- piridin (MPEP), a metabotróp glutamátreceptor 5-ös altípusának (mGluR5) antagonistája csökkentette a nikotinfelvételt patkányokban. Így a glutamátreceptorok mGluR5 antagonistái és a gabaerg transzmissziót fokozó vegyületek dohányzásellenes gyógyszerként használhatók.
Az opioiderg rendszer. A nikotin szedésétől való 24 órás tartózkodás a hippokampuszban és a striatumban a preproencefalin mRNS-szintjének jelentős növekedését okozta. A patkányok előzetes mecamylamin beadásával ezek a hatások blokkolódtak. Feltételezhető, hogy az agy opioidrendszere részt vesz a nikotinjel továbbításában és az elvonási szindróma kialakulásában.
Kokainfüggőség.
A monoaminerg rendszer. A kokain gátolja a monoamin-transzportereket, különösen a dopamint, és enyhén befolyásolja a szerotonin- és noradrenalin-transzportereket is. Hall (2004) tanulmányában leírta, hogy a dopamintranszporter gén kiesésével rendelkező egerek továbbra is élvezték a kokain használatát. Ezért a szerotonin- és noradrenalin-transzporter gének knockoutjával rendelkező egereket hoztak létre. Amikor mind a dopamin-, mind a szerotonin transzporter gének kiütése megtörtént, a jutalmazó rendszer nem aktiválódott a kokain bevitelére. Amikor azonban a szerotonin- és a noradrenalin-transzporter géneket kiütötték, a jutalmazási rendszer fokozott aktiválódását figyelték meg.
A kannabinoidok szerepe a kokainhasználatban. A kannabinoid agonisták, a HU210 a kábítószer-megvonást követően ismételt kokainhasználatot idéz elő. A kannabinoid receptor antagonisták megakadályozzák a visszaesést. A szelektív CB1 receptor antagonista, az SR141716A, mérsékli a kokainnal kapcsolatos ingereknek való ismételt kitettség vagy a kokainbevitel által okozott visszaesést.
Hatás a FosB transzkripciós faktorra. A FosB overexpressziója növeli a kokain és a morfium lokomotoros hatásával, valamint a jutalmazási rendszerrel szembeni érzékenységet. Ezenkívül nő a spontán kokainfogyasztás és a kokain keresésére való ösztönzés.
Cannabinoid aktivitás
A kannabisz hatással van a CB1 (központi) és CB2 (immunsejtek) kannabinoid receptorokra. A CB1 receptorok gátolják az adenilát-ciklázt és a kalciumcsatornákat, aktiválják a káliumcsatornákat és a mitogén-aktivált protein-kinázt. A kannabinoidok akut hatásait és a rezisztencia kialakulását a G-fehérjékhez kapcsolódó receptorok közvetítik. A delta-9-tetrahidrokannabinollal szembeni rezisztenciával járó májmetabolizmus tanulmányozására SKF-525A-t (mikroszomális enzimgátló) vagy fenobarbitált (mikroszomális enzimfokozó) adtak be a kísérleti állatoknak. A kapott adatok lehetővé tették a rezisztencia kialakulásának metabolikus mechanizmusának feltételezését (de nem bizonyították véglegesen). Megállapítottuk, hogy a lítium megakadályozza a kannabisz elvonási szindrómát (a Fos fehérjék fokozott expressziója az oxitocinimmunreaktív neuronokban, valamint az oxitocin mRNS expressziójának és a perifériás vér oxitocin koncentrációjának növekedése). A lítium hatása gyengült az oxitocin-antagonisták szisztematikus megelőző adagolásával. A kábítószer-függőség molekuláris mechanizmusainak felfedezése olyan ligandumok azonosításához vezetett, amelyek megbízható kezelési lehetőségek lehetnek (3. táblázat).
Következtetés.
A kábítószerek fő végső hatásmechanizmusa a limbikus rendszerben lévő dopaminhoz kapcsolódik. A folyamatos kábítószer-használat számos neurotranszmitter-rendszer molekuláris változásához vezet, és így különböző neurotranszmitter-rendszerek vesznek részt egy adott kábítószer-függőség kialakulásában. A függőségi folyamatok neurobiológiai alapjainak tanulmányozása lehetővé teszi a meglévő farmakoterápia jobb megértését, és a jövőben új és hatékonyabb kezelési módszerek kifejlesztéséhez vezet.
A kábítószer-függőség egy igazán összetett és hosszú távú patológiai folyamat, amely az agyban zajlik és folytatódik, és amelyet különböző genetikai, epigenetikai és környezeti tényezők szabályoznak. A drogfüggőség tanulmányozásának legfontosabb reprodukálható felfedezése az volt, hogy a pszichoaktív anyagokkal való visszaélés aktiválja a mezolimbikus dopaminerg rendszert, amely a jutalmazási rendszer farmakológiai és természetes forrásait egyaránt fokozza. A mezolimbikus rendszer a következő struktúrákból áll: dopaminerg neuronok (ventrális tegmentális terület), axonjaik (a szomszédos magok és a prefrontális kéreg terminális régiói).
A pszichostimulánsok, az alkohol, a nikotin, az ópiátok, a THC hatnak erre a rendszerre, ami a dopamin szinaptikus koncentrációjának növekedéséhez vezet. Ezek az anyagok specifikus receptorokkal rendelkeznek az agy bizonyos részein, hatásuk végső hatása a mezolimbikus rendszer dopaminszintjének növekedése. Közismert tény, hogy a mediátorrendszer fő mechanizmusa a receptorok által közvetített aktivitás. A kémiai mediátorok ebben az esetben közönséges makromolekulák (gyakran fehérjék), amelyek két fő funkciót látnak el: felismerés és átalakítás (transzdukció). Ennek megfelelően minden receptornak két doménje lesz: az effektor és a ligandumkötés, az utóbbin hidro - és lipofil helyek vannak, és a ligandum kötődése hozzájárul a receptor szerkezetének megváltozásához.
A receptorok effektormechanizmusainak leggyakoribb típusai:
1. G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ioncsatornás receptorok;
3. Katalitikus receptorok;
4. Génexpressziót szabályozó receptorok.
A pszichoaktív szerekkel való visszaélés tanulmányozása szempontjából az egyik legfontosabb és általánosan jelentős eredmény a kábítószerek főbb típusainak célpontjainak azonosítása volt, amely a radioligandok kötési módszereinek fejlesztésével, a kábítószer-kötőhelyek biokémiai jellemzőinek tanulmányozásával, a molekuláris biológia klónozásával és e struktúrák azonosításával kapcsolatos számos munka eredménye. Az 1. táblázat a pszichoaktív anyagok főbb típusait és célreceptoraikat mutatja be.
A pszichoaktív anyagok képesek a receptorok szabályozó tulajdonságait növelni és csökkenteni is (2. táblázat). Ezek a genetikai mechanizmusokon keresztül végbemenő változások az anyagokkal szembeni tolerancia és/vagy elvonási szindróma kialakulásához kapcsolódnak. Korábbi kutatási eredmények alátámasztották azt az elképzelést, hogy a pszichoaktív anyagok közvetlen sejthatásának lokalizációja kizárólag homogén. Jelenleg azonban számos típusú kölcsönhatás ismert a pszichoaktív anyagok és a receptor között. Például úgy vélték, hogy a nikotinnak egyetlen osztálynyi kötőközpontja van. Most már ismert számos oligomer receptor létezése, amelyeket a nikotin köt és aktivál.
Mind a receptortípusok sokfélesége, mind a pszichoaktív anyag és a receptor közötti interakciók keresztmodalitása egyre jelentősebbé válik. Korábban úgy vélték, hogy a kábítószer-használat változásokat okoz a specifikus kötőközpontokban, az inaktiválási mechanizmusokban vagy az endogén ligandumok szintjében. Jelenleg a kábítószer-receptorok sokfélesége arra ösztönöz, hogy kiderítsük, vajon a receptormolekula szerkezetében vagy a neuronok felszínén lévő ilyen receptorok számában történnek-e változások. A kábítószerrel való visszaélésnek hosszú távú következményei is vannak a droghatás következtében aktiválódó génexpresszió miatt.
Opioidfüggőség.
Az opioidfüggőség magyarázatára számos mechanizmust javasoltak.
A cAMP-hipotézis. Az opioid receptorok aktivációja az adenilát-cikláz aktivitásának csökkenését okozza, ami az intracelluláris cAMP szintjének csökkenéséhez vezet. Ezt Shrama fedezte fel (más kutatókkal együtt), amikor kimutatták az intracelluláris cAMP-szint csökkenését, miután morfiumot adtak a neuroblastoma sejtkultúrához. A folyamatos expozíció hatására azonban a cAMP-szint visszatér a normális szintre, opioid receptor antagonista kötésével pedig a cAMP-koncentráció meghaladja a kontrollértékeket. Ez azt mutatta, hogy a rezisztencia és a függőség sejtszinten alakult ki.
Feltehetően a cAMP jelátviteli útvonal adaptációs folyamatai hozzájárulnak az opioidokkal szembeni rezisztencia és a függőség kialakulásához. Ezt nevezték az opioidfüggőség cAMP-hipotézisének. A krónikus opioid-expozíció az adenilát-cikláz és a protein-kináz A indukcióját okozta, de az opioidok megvonása után drámai csökkenés következett be ezen enzimek koncentrációjában. Ezenkívül azt találták, hogy az opioidreceptorok mindhárom típusa rezisztencia kialakulásán ment keresztül. Azt is megállapították, hogy a kappa receptor agonistákkal szembeni rezisztencia kialakulásának mechanizmusa a receptor G-fehérjétől való leválásából áll, amelyet a béta-adrenerg receptor kináz közvetít.
Az ionok vezetőképességének változása. Az opioid receptorok aktiválása megváltoztathatja a membránok káliumionokkal szembeni áteresztőképességét. A protein kináz C aktiválása gyengítheti az opioid receptorok aktivitását és befolyásolhatja az ionok vezetőképességét.
Az endogén ligandumok változásai. A krónikus morfiumhasználat az endogén opioidok szintézisének gátlási válaszát okozza, ami tovább vezet az opioidfüggőséghez és az elvonási szindrómához. Az opioid agonistákról kimutatták, hogy csökkentik a proencefalin mRNS expresszióját.
Alkoholfüggőség.
GABAerg rendszer. Az alkohol hatását vizsgálva a klórionok (CL-) GABA-mediált befogására az agy "mikrozsákjaiban" (agysejtek izolált, összeolvadt membránjai) azt találták, hogy a CL- befogása megnövekedett. Így az alkohol fokozhatja a neuronok GABA-mediált gátlását. Minden GABA-receptor öt alegységből áll, amelyek a komplex közepén egy csatornát alkotnak. A krónikus alkoholfogyasztás csökkentette a GABA-receptor működését, és ezért kisebb dózisú GABA-antagonistákra volt szükség a görcsök kiváltásához. Egyszeri alkoholfogyasztás megnövelte a GABA-indukált CL-áramot az agyi mikroáramkörökben egerekben, de rendszeres alkoholfogyasztás után hasonló hatás nem következett be. Az elemzések eredményei azt mutatták, hogy a patkányok rendszeres alkoholfogyasztása a receptor egyik alfa alegysége (azaz az alfa-1 alegység) mRNS-szintjének csökkenéséhez, valamint az alfa-1 fehérje szintjének csökkenéséhez vezetett. Ezek az adatok megerősítik azt a hipotézist, hogy a rezisztencia kialakulása a GABA-receptorok számának csökkenésével jár.
A glutamáterg rendszer. Az alkohol csökkenti az NMDA-receptorok glutamát transzmisszióját. Megfigyelték, hogy bizonyos NMDA receptor alegységek expressziója a kéregben megnövekszik az alkoholfüggőségben szenvedőknél. Az NMDA-receptorok működésének eltérései (a ketaminra adott válasszal értékelve) hozzájárulhatnak az etanolbevitelre adott szubjektív válaszhoz, és növelhetik az alkoholizmus kialakulásának kockázatát.
A szerotonerg rendszer. A liquorban lévő 5-hidroxi-indol-ecetsav (CSF HIAA) alacsony szintje az alkoholizmus gyors fejlődésével, agresszív viselkedéssel és magas impulzivitással jár együtt. Bizonyított, hogy a szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k) - citalopram és flucostein - csökkentik az alkoholfogyasztást. A szerotonin transzporterek sűrűsége alacsonyabb volt az alkoholos kéregben (a perikoleális és az elülső cinguláris kéregben).
A dopaminerg rendszer. A krónikus alkoholfogyasztás rágcsálókban a mezosztriális dopaminerg rendszer aktivitásának csökkenésével, alkoholbetegekben pedig a dopamin és metabolitjainak koncentrációjának csökkenésével járt együtt. A dopaminerg rendszer működésének csökkenése a D2-receptorok kompenzációs adaptív változásaihoz vezetett (túlérzékenység és számuk növekedése). A korai visszaesést szenvedő alkoholfüggő betegeknél alacsony volt a dopaminszint és megnövekedett a D2-receptorok száma. Javasolták, hogy ezt a mutatót a korai visszaesés kockázatának biológiai markereként használják a krónikus alkoholizmusban szenvedő betegeknél. A neurotranszmitter gének polimorfizmusának európai alkoholisták körében végzett genom-szerte végzett asszociációs keresése a D2-receptor gén polimorfizmusának (DRD2 TaqI B1 allél) szignifikáns túlsúlyát mutatta.
Az endokannabinoid rendszer. A krónikus alkoholizmus az endokannabinoid rendszer CB1 receptorainak és jelátvivő rendszerének számának csökkenéséhez vezet, valamint az endogén kannabinoidok: az arachidonylethanolamid és a 2-arachidonoilglicerin növekedését okozza. A CB1-receptor eltávolítása blokkolja az önkéntes alkoholfogyasztást patkányokban. A CB1 antagonista, az SR141716 szintén csökkenti az alkoholfogyasztást rágcsálók körében.
A glicin rendszer. A nucleus accumbensben lévő glicinreceptorok (GlyR) az alkohol célpontjaiként működhetnek, amikor az a mezolimbikus dopaminerg rendszerre hat. A glicin és a sztrichnin megváltoztatja a nucleus accumbens extracelluláris dopaminkoncentrációját, valószínűleg a GlyR aktiválásán és gátlásán keresztül. A glicin és a sztrichnin kölcsönösen befolyásolja az alkoholfogyasztást a hím Wistar patkányok körében, amelyek nagyobb mértékben kedvelik az alkoholt.
Az alkoholizmus proteomikája. A peroxiredoxin, a kreatin-kináz, a zsírsavkötő fehérjék olyan fehérjék, amelyek expressziója megnövekedett a krónikus alkoholistákban. A synuclein, a tubulin, az enoláz expressziója ezzel szemben csökken. Ezek a fehérjék a krónikus alkoholizmusban neurodegenerációval kapcsolatosak, és némelyikük egybeesik az Alzheimer-kórban bekövetkező változásokkal.
Nikotinfüggőség.
A kolinerg rendszer. A nikotin a nikotinfüggő kolinerg receptorokra hat. Az alfa- és béta-alegységek különböző kombinációi az agonistákra és antagonistákra eltérő választ adó receptorokat alkotnak. A receptor agonistákra és antagonistákra való érzékenysége a receptort alkotó alegységektől függ. Amikor a receptorokat nikotin stimulálja, inaktívvá válnak. Így a mezolimbikus rendszer neuronjainak dopaminerg stimulációja meglehetősen gyorsan leáll, miután alacsony nikotin-koncentrációnak lett kitéve. Következésképpen a nikotin hatása önszabályozó, és a viselkedésre gyakorolt hatása nem olyan kifejezett, mint a kokainé. A kötőhelyek száma a nikotin folyamatos használatával változik. Amikor a nikotin expozíciót patkányokban abbahagyják, az adenilát-cikláz aktiválódik az amygdalában. Az adenilát-cikláz aktivitását a kalcium-kalmodulin rendszer stimulálja (ugyanúgy, mint az opioid- és kannabinoid-megvonás esetében).
GABA- és metabotróp glutamátreceptorok. A 2-metil-6-(feniletinil)- piridin (MPEP), a metabotróp glutamátreceptor 5-ös altípusának (mGluR5) antagonistája csökkentette a nikotinfelvételt patkányokban. Így a glutamátreceptorok mGluR5 antagonistái és a gabaerg transzmissziót fokozó vegyületek dohányzásellenes gyógyszerként használhatók.
Az opioiderg rendszer. A nikotin szedésétől való 24 órás tartózkodás a hippokampuszban és a striatumban a preproencefalin mRNS-szintjének jelentős növekedését okozta. A patkányok előzetes mecamylamin beadásával ezek a hatások blokkolódtak. Feltételezhető, hogy az agy opioidrendszere részt vesz a nikotinjel továbbításában és az elvonási szindróma kialakulásában.
Kokainfüggőség.
A monoaminerg rendszer. A kokain gátolja a monoamin-transzportereket, különösen a dopamint, és enyhén befolyásolja a szerotonin- és noradrenalin-transzportereket is. Hall (2004) tanulmányában leírta, hogy a dopamintranszporter gén kiesésével rendelkező egerek továbbra is élvezték a kokain használatát. Ezért a szerotonin- és noradrenalin-transzporter gének knockoutjával rendelkező egereket hoztak létre. Amikor mind a dopamin-, mind a szerotonin transzporter gének kiütése megtörtént, a jutalmazó rendszer nem aktiválódott a kokain bevitelére. Amikor azonban a szerotonin- és a noradrenalin-transzporter géneket kiütötték, a jutalmazási rendszer fokozott aktiválódását figyelték meg.
A kannabinoidok szerepe a kokainhasználatban. A kannabinoid agonisták, a HU210 a kábítószer-megvonást követően ismételt kokainhasználatot idéz elő. A kannabinoid receptor antagonisták megakadályozzák a visszaesést. A szelektív CB1 receptor antagonista, az SR141716A, mérsékli a kokainnal kapcsolatos ingereknek való ismételt kitettség vagy a kokainbevitel által okozott visszaesést.
Hatás a FosB transzkripciós faktorra. A FosB overexpressziója növeli a kokain és a morfium lokomotoros hatásával, valamint a jutalmazási rendszerrel szembeni érzékenységet. Ezenkívül nő a spontán kokainfogyasztás és a kokain keresésére való ösztönzés.
Cannabinoid aktivitás
A kannabisz hatással van a CB1 (központi) és CB2 (immunsejtek) kannabinoid receptorokra. A CB1 receptorok gátolják az adenilát-ciklázt és a kalciumcsatornákat, aktiválják a káliumcsatornákat és a mitogén-aktivált protein-kinázt. A kannabinoidok akut hatásait és a rezisztencia kialakulását a G-fehérjékhez kapcsolódó receptorok közvetítik. A delta-9-tetrahidrokannabinollal szembeni rezisztenciával járó májmetabolizmus tanulmányozására SKF-525A-t (mikroszomális enzimgátló) vagy fenobarbitált (mikroszomális enzimfokozó) adtak be a kísérleti állatoknak. A kapott adatok lehetővé tették a rezisztencia kialakulásának metabolikus mechanizmusának feltételezését (de nem bizonyították véglegesen). Megállapítottuk, hogy a lítium megakadályozza a kannabisz elvonási szindrómát (a Fos fehérjék fokozott expressziója az oxitocinimmunreaktív neuronokban, valamint az oxitocin mRNS expressziójának és a perifériás vér oxitocin koncentrációjának növekedése). A lítium hatása gyengült az oxitocin-antagonisták szisztematikus megelőző adagolásával. A kábítószer-függőség molekuláris mechanizmusainak felfedezése olyan ligandumok azonosításához vezetett, amelyek megbízható kezelési lehetőségek lehetnek (3. táblázat).
Következtetés.
A kábítószerek fő végső hatásmechanizmusa a limbikus rendszerben lévő dopaminhoz kapcsolódik. A folyamatos kábítószer-használat számos neurotranszmitter-rendszer molekuláris változásához vezet, és így különböző neurotranszmitter-rendszerek vesznek részt egy adott kábítószer-függőség kialakulásában. A függőségi folyamatok neurobiológiai alapjainak tanulmányozása lehetővé teszi a meglévő farmakoterápia jobb megértését, és a jövőben új és hatékonyabb kezelési módszerek kifejlesztéséhez vezet.
Last edited by a moderator:
