Azelőző részben arról beszéltünk, hogy mik az enantiomerek általában és az amfetamin példáján keresztül. Nem állok meg a fogalmak magyarázatánál, minden szükséges definíciót megadtam abban a témakörben. Ma a metamfetamin tükörképeiről fogunk beszélni. És itt már nem olyan egyértelmű a helyzet, mint az amfaminnál.
Mivel a metamfetaminról még nincs külön téma ebben a fejezetben, ezért a farmakokinetikáját a sztereoizomériára való hivatkozással fogjuk részletesebben megvizsgálni. Mint mindig, most is léteznek D- és L-enantiomerek. Merüljünk el a hasonlóságaikban és különbségeikben.
Gyakran felvetik, hogy a d-metil erősebb élettani és farmakológiai hatásokat fejt ki, mint az L-metil, és hogy az l-metil központi idegrendszerre gyakorolt serkentő hatása 2-10-szer kisebb, mint a D-metilé.
A met-enantiomerek farmakológiai aktivitására vonatkozó adatokat a 2006-os év egyik klasszikus tanulmánya mutatja be. Ebben a vizsgálatban 12 metamfetamin-függő kapott intravénásan D-met (0,25 és 0,5 mg/kg), L-met (0,25 és 0,5 mg/kg), racém metamfetamint (0,5 mg/kg) vagy placebót 6 üléses, kettős vak, placebokontrollos, kiegyensúlyozott crossover elrendezésben. A tökéletesség!
Általánosságban elmondható, hogy a d-metamfetamin és a racém metamfetamin szignifikánsan hosszabb ideig tartó kardiovaszkuláris és szubjektív hatásokat eredményezett, mint az l-metamfetamin. Bár a 0,5 mg/kg l-meth csúcshatásai hasonlóak voltak a d-met-et tartalmazó dózisokéhoz, ezek a hatások gyorsan eloszlottak.
A 0,5 mg/kg-os l-metamfetamin dózis szignifikánsan kevesebb szubjektív hatást váltott ki az idő múlásával, mint a d-met és a racém metamfetamin hasonló dózisa. Kivételt képezett a monetáris érték, amely a d-met-et tartalmazó valamennyi dózis esetében hasonló maradt az idő múlásával. Azoknál a hatásoknál, amelyeket a magasabb l-metil dózis megnövelt, a nagyságrend hasonló volt a 0,25 mg/kg d-metil dózishoz. Ezzel szemben a 0,25 mg/kg-os l-metil dózis kevés fiziológiai vagy szubjektív hatást váltott ki, gyakran nem nagyobbat, mint a placebo. Mindkét izomer a szubjektív mérések többségénél dózis-hatást váltott ki.
A metamfetamin viselkedési hatásait feltehetően a dopamin és a noradrenalin középagyi szinaptikus koncentrációjának növelésével fejti ki a fokozott felszabadulás és a felvétel gátlásának kombinációja révén. Úgy tűnik azonban, hogy a nucleus accumbensben történő dopaminfelszabadulás vesz részt leginkább a jutalmazó hatások közvetítésében. Az amfetaminok kölcsönhatásba lépnek a monoamin-szinapszis számos komponensével, beleértve a neuronális transzportert (felvételi transzporter), a vezikuláris tárolórendszert és a monoamin-oxidázt. A jelentések szerint ezek a szinapszisra gyakorolt hatások sztereoszelektívek, a d-enantiomer hatásosabb, mint az l-enantiomer.
A metamfetamin sztereoizomerjei patkányok különböző agyi régióiban jelentősen eltérő dopamin-, noradrenalin- és szerotoninválaszokat váltanak ki. A D-met (2 mg/kg) hatásosabb a caudatus dopamin felszabadításában, mint az l-met (12 és 18 mg/kg). In vitro felvételi és felszabadulási vizsgálatokkal a d-meta 17-szer erősebb volt a dopamin felszabadításában, mint az l-meta, és szignifikánsan erősebb volt a dopamin felvételének blokkolásában (gátlási állandó [Ki], 114+-11 nm versus 4840+-178 nm (sic!).). Ezek a dopamin felszabadulásban mutatkozó különbségek magyarázhatják a d-met (racém és 0,5 mg/kg) által az l-methez (0,5 mg/kg) képest számos mérésen kiváltott szignifikánsan nagyobb szubjektív hatásokat. A 0,5 mg/kg l-meth hatásai kisebbek voltak, mint a d-meth még alacsonyabb dózisának hatásai.
Továbbá az l-methe szubjektív hatásai viszonylag gyorsan eloszlottak, az adagolás után 3 órával elérték a kiindulási értékeket, míg a d-methe esetében körülbelül 6 órával. Az arousal, az elation, a pozitív hangulat és az energikusság csúcsértékelései szignifikánsan magasabbak voltak a d-methet tartalmazó dózisok esetében, mint a placebónál, és az idő múlásával tovább növekedtek, míg az l-met (0,5 mg/kg) csak az arousal esetében eredményezett nagyobb értékelést, amely szintén gyorsan eloszlott (mélypont 1,5 órán belül).
Korábban arról számoltak be, hogy a kardiovaszkuláris rendszerre az amfetamin l-izomerje nagyobb hatással van, ami arra engedhet következtetni, hogy hasonló vagy nagyobb kardiovaszkuláris választ várhatunk az l-met után. Ezzel szemben a d-met-et tartalmazó valamennyi dózis szignifikánsan megnövelte a szisztolés és diasztolés vérnyomást, a szívfrekvenciát és a frekvencia-nyomás termékét, míg az l-met szignifikánsan kevesebb kardiovaszkuláris hatást mutatott.
Szintén érdekes eredmények születtek egy 2017-es vizsgálatból, amelyben a meta-enantiomerek mozgásszervi hatásait vizsgálták egereken.
Kimutatták, hogy az l-met által kiváltott pszichostimuláns hatások alacsonyabbak, mint a d-met tizedannyi dózisával kiváltott hatások. Ezenkívül a plazma farmakokinetikai paraméterei és a metamfetamin striatális koncentrációi az l-metán 10 mg/kg adagban történő beadását követően (amely nem váltott ki pszichomotoros aktivitást) körülbelül 11-szer, illetve 16-szor olyan magasak voltak, mint az 1 mg/kg d-metán beadását követően. Annak ellenére, hogy a két enantiomer között megkülönböztethető pszichostimuláló hatás van, 1 mg/kg-nál nem észleltek szignifikáns különbséget a plazma farmakokinetikai paramétereiben.
Például a D-metnek a dopamin felszabadulására és felvételére gyakorolt hatása a patkány caudate szinaptoszómákban a jelentések szerint körülbelül 17-szer, illetve 42-szer nagyobb, mint az L-metnek, ami azt mutatja, hogy a dopamin csúcskoncentrációja a patkány caudate-ban 2 mg/kg D-met sz.c. beadását követően körülbelül 2,3-szor nagyobb, mint 12 mg/kg L-met beadását követően.
Összességében az eredmények azt jelezték, hogy a d-met által kiváltott pszichostimuláns hatások legalább 10-szer erősebbek, mint az L-met által kiváltott hatások, a pszichomotoros aktivitást kiváltó dózisok alapján. Továbbá, az enantiomerek eltérő pszichoaktív hatékonysága nem a plazma farmakokinetikában vagy a metamfetamin/amfetamin agyi koncentrációjában az egyes enantiomerek beadását követően mutatkozó különbségeknek köszönhető.
Hogyan működik?
Az izomerek közötti farmakodinamikai különbségeket a d-metamfetamin metabolitja, a d-amfetamin magyarázhatja. Bár az amfetamin-metabolit vérplazmában mért drogkoncentrációjának változása lényegesen kisebb volt, mint az alapanyag, a metamfetamin esetében, az amfetamin önmagában is erős központi idegrendszeri stimuláns. A d-amfetamin eloszlása a striatumban gyors a d-metamfetamin beadása után.34 Ezért az amfetamin diszpozíciójának enantiomer-specifikus különbsége növelheti a d-amfetamin agyi szintjét, ami jelentős központi idegrendszeri hatásokat eredményezhet.
A d-Meth aktiválhatja az alfa-adrenerg receptorokat is azáltal, hogy monoamin-transzport mechanizmusokon keresztül noradrenalin szabadul fel a perifériás szimpatikus terminálokból. In vitro a d-metil noradrenalin-felszabadító ereje kétszerese az l-metilének, ami magyarázhatja a d-metil hatására megfigyelt nagyobb kardiovaszkuláris hatásokat. Korábbi, emberekre vonatkozó jelentések szerint a d-met beadása után a szisztolés vérnyomás és a diasztolés vérnyomás jelentősen megemelkedik. De most már világos, hogy a szívfrekvencia emelkedik, de csak kis mértékben, és a megnövekedett szisztolés vérnyomás következtében a frekvencia-nyomás termék jelentősen megnő.
Mi a helyzet a racemattal?
Érdekes, hogy a racém metamfetamin a legnagyobb dózisú d-methez hasonló hatásokat mutatott. Logikus lenne feltételezni, hogy a d-izomer nagyobb kardiovaszkuláris és szubjektív hatásai miatt a racém keverék pszichostimulánsként kevésbé lesz kifizetődő, de az eredmények nem ezt támasztják alá. Nincs egyszerű magyarázat arra, hogy a racém met gyakran miért olyan hatásos, mint az azonos mennyiségű d-metil. A d-met vagy az l-met önmagában 0,25 mg/kg adagban adott d-met vagy l-met vérplazmában mért drogkoncentrációjának változása és ugyanennek az izomernek a változása, amikor 0,25 mg/kg adagban adták be a racém keverékben, egyenértékű volt, ami hasonló farmakológiai hatásokra utal az adagok között. A racém metamfetamin azonban több mint additív hatású a racém keverékben lévő D/L-metamfetamin egyenértékű dózisaival összehasonlítva. Az egyik lehetséges magyarázat az, hogy a különbségek a d-amfetamin metabolitból adódhatnak. A racém metamfetamin szubjektív és szívre gyakorolt hatása gyakran hasonló volt a több d-met-et tartalmazó dóziséhoz.
Ezzel szemben az alacsonyabb d-metil dózis (0,25 mg/kg) gyakran hasonló volt a magas l-metil dózishoz (0,5 mg/kg). Ez arra utal, hogy az l-metaminnak a viselkedés és a szív aktiválása a receptorok dinamikájában mutatkozó különbségek eredménye lehet, vagy a d-metamintól eltérő utakon vagy mechanizmusokon keresztül hathat.
Felezési idő
A d- és l-metil 0,5 mg/kg-os dózisa után a felezési idő 10,3+-2,6, illetve 13,3+-3,5 óra volt.
Az l-metil átlagos felezési ideje kissé hosszabb volt a racém beadás után.
Néhány következtetés
A d-metil önmagában vagy racemátként több szubjektív és kardiovaszkuláris hatást vált ki, mint az l-metil egyenértékű dózisai. Bár a
viszonylag nagy dózisú l-met hasonló szubjektív és kardiovaszkuláris csúcshatásokat eredményezett, ezek gyorsabban eloszlottak. A d-amfetamin diszpozíciójának enantiomer-specifikus különbsége, valamint a d-meth-et kapó állatok nagyobb dopamin- és szerotoninválasza farmakológiai mechanizmusokra utal az izomereknél megfigyelt válaszkülönbségek mögött.
A racém metamfetamin visszaélési potenciálja hasonló a d-methez. Valószínű, hogy a racém keverékekkel való visszaéléssel járó viselkedési vagy kardiovaszkuláris toxicitás mértéke alacsony. Úgy tűnik, hogy az L-met nem növeli a d-metil toxikus hatásait. A toxikus hatások azonban fokozódhatnak, különösen ismételt adagolási körülmények között, mivel a d-met, az l-met és a racém metamfetamin farmakokinetikájának sztereoszelektív különbségei az l-metamfetamin felhalmozódásához vezethetnek.
És ha a d-met és a racemát nem felejtődik el, akkor az izolált l- sorsa hasonló az l-amfetaminéhoz. De egy kicsit jobban. Legalábbis az l-met most egy szimpatomimetikus érösszehúzó szert használnak, amely egyes országokban néhány vény nélkül kapható orrcseppentő inhalátor hatóanyaga. De mint rekreációs anyagnak, kicsi az esélye.
Köszönjük, hogy időt szakított ránk.
Mint mindig, ha a témával kapcsolatos gondolatai vagy tapasztalatai vannak, várom a párbeszédre.
Az is érdekelne, hogy érdemes-e folytatni a beszélgetést a stimulánsok és a rekreációs anyagok sztereoizomerizmusáról.
Last edited:
