Bevezetés
Ebben a témakörben a 4-Fluoroamphetamin (4-FA) szintézisét szeretném bemutatni. Ennek a szintézisnek az a jellemzője, hogy szinte nem veszi igénybe az INCB (Nemzetközi Kábítószer-ellenőrző Bizottság) által tiltott prekurzorokat. A nitroetán saját maga is szintetizálható (lásd a linkeket). Itt van a teljes szintézis a 4-klórbenzaldehidből, de egyszerűsítheti az utat a 4-fluorbenzaldehid megvásárlásával.
A4-Fluor-amfetamin szubjektíve nagyon hasonlít az amfetaminra, de némi hatással van a szerotonin felszabadulásra, valószínűleg a hatásoknak egy csipetnyi MDMA-szerű hatása van. A receptorinterakciós adatok azt sugallják, hogy a racém p-fluoramfetamin 2/3-ban olyan hatásos, mint a d-amfetamin, ami valószínűleg arra utal, hogy a két drog racém változatai majdnem ekvipotensek. Ez az amfetamin érdekes analógjának tűnik stimulánsként való felhasználásra, és valószínűleg a még nem vizsgált 4-fluor-metamfetamin is az. A 2-Fluor-amfetamin szintézise hasonlóan megy végbe. Kifejezettebb stimuláló hatással rendelkezik, mint a 4-FA, amelyben az MDMA hatása dominál. A 2-Fluoroamphetamin jó alternatívája az amfetaminnak, csak egy kicsit nagyobb dózisban. Ezek az anyagok nem szerepelnek az INCB egyezmény tiltott anyagok listáján, de számos helyi törvény szerint analógok vagy származékok.
A4-Fluor-amfetamin szubjektíve nagyon hasonlít az amfetaminra, de némi hatással van a szerotonin felszabadulásra, valószínűleg a hatásoknak egy csipetnyi MDMA-szerű hatása van. A receptorinterakciós adatok azt sugallják, hogy a racém p-fluoramfetamin 2/3-ban olyan hatásos, mint a d-amfetamin, ami valószínűleg arra utal, hogy a két drog racém változatai majdnem ekvipotensek. Ez az amfetamin érdekes analógjának tűnik stimulánsként való felhasználásra, és valószínűleg a még nem vizsgált 4-fluor-metamfetamin is az. A 2-Fluor-amfetamin szintézise hasonlóan megy végbe. Kifejezettebb stimuláló hatással rendelkezik, mint a 4-FA, amelyben az MDMA hatása dominál. A 2-Fluoroamphetamin jó alternatívája az amfetaminnak, csak egy kicsit nagyobb dózisban. Ezek az anyagok nem szerepelnek az INCB egyezmény tiltott anyagok listáján, de számos helyi törvény szerint analógok vagy származékok.
Általános
A reakció eléggé egyszerű egy ilyen vegyület esetében, de van néhány különbség. Az első lépés a 4-fluorbenzaldehid és a nitroetán Henry-féle kondenzációja, amely n-butil-amin katalizátorral, visszafolyás alatt mérsékelt hozammal megy végbe. Etiléndiammónium-diacetátot használva katalizátorként szobahőmérsékleten, a hozam elenyésző. A hozam jobb, ha a reakcióelegyet szűrés előtt a fagyasztóban hűtjük. Egy másik variáció az lenne, ha a reakciót izopropanol helyett 100 ml refluxos toluolban végeznénk, és egy Dean-Stark csapdát használnánk a reakcióban képződő víz leválasztására, amely a reakciót előreviszi. Nem tudni azonban, hogy ez a technika mennyire működne, a hozamok nem javultak etil-amin katalizátorként való alkalmazásával és a reakcióelegy molekulaszitákon való szárításával.
A második reakciólépésben a köztes nitropropént lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, de ebben az esetben nem hagyományos eljárást alkalmazunk. Ahelyett, hogy a nitroalként a LAH-oldathoz adnánk, a LAH-oldatot cseppenként adjuk a nitroalkén oldatához. Ez a mellékreakciók minimalizálása érdekében történik. A felesleges LAH dehalogénezheti a fluoratomot a szubsztrátból, szabályos amfetamint képezve, amit nem akarunk. Ezzel az addíciós sorrenddel biztosítható, hogy mindig a nitroalkén legyen feleslegben, és nem a LAH.
A nitroalkén amfetaminná történő redukciójának másik módja, hogy a reakciót két lépésben végezzük el, először a kettős kötést redukáljuk nátrium-borohidriddel, majd a megmaradt nitrocsoportot cink/orminsavval aminná redukáljuk.
Azt is meg kell említenem, hogy a 2- vagy 4-FP2NP az Al/Hg módszerrel elég jól redukálható, akárcsak az amfetaminszintézisben.
Difficulty Rating: 5/10
A második reakciólépésben a köztes nitropropént lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, de ebben az esetben nem hagyományos eljárást alkalmazunk. Ahelyett, hogy a nitroalként a LAH-oldathoz adnánk, a LAH-oldatot cseppenként adjuk a nitroalkén oldatához. Ez a mellékreakciók minimalizálása érdekében történik. A felesleges LAH dehalogénezheti a fluoratomot a szubsztrátból, szabályos amfetamint képezve, amit nem akarunk. Ezzel az addíciós sorrenddel biztosítható, hogy mindig a nitroalkén legyen feleslegben, és nem a LAH.
A nitroalkén amfetaminná történő redukciójának másik módja, hogy a reakciót két lépésben végezzük el, először a kettős kötést redukáljuk nátrium-borohidriddel, majd a megmaradt nitrocsoportot cink/orminsavval aminná redukáljuk.
Azt is meg kell említenem, hogy a 2- vagy 4-FP2NP az Al/Hg módszerrel elég jól redukálható, akárcsak az amfetaminszintézisben.
Difficulty Rating: 5/10
Felszerelés és üvegeszközök.
- 500 ml-es négynyakú lombik, amely fel van szerelve hőmérővel, horgonykeverővel és buborékszámlálóval ellátott visszafolyásmérővel;
- 2 literes kerekfenekű lombik (RBF);
- Mágneskeverő fűtőlemezzel;
- Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
- Laboratóriumi mérleg (0,01-500 g alkalmas);
- Buchner-lombik (2 L) és tölcsér (vagy kis Schott-szűrő);
- Rotációs elpárologtató;
- Vákuumforrás;
- 2000 ml x1; 250 ml x3; 500 ml x3; 100 x2 főzőpohár;
- Üvegrúd;
- HCl szárazgáz-készülék;
- Reflux kondenzátor;
- Laboratóriumi hőmérő (50 °C és 250 °C között) lombikadapterrel;
- 1 literes Erlenmeyer-lombik;
- Desztillációs készülék;
- 1 L-es elválasztótölcsér;
- Forralási forgácsok;
- 100 és 500 ml-es mérőhengerek;
Reagensek.
- 140 g, 1 mol 4-klórbenzaldehid;
- 58 g, 1 mol kálium-fluorid (KF);
- 5 g nitrobenzol;
- 7,98 g Tetrakis(dietilamino)foszfónium-bromid;
- ~50 ml klórbenzol;
- 30 g, 0,4 mol Nitroetán;
- 20 mL izopropanol (IPA);
- 1 mL N-butil-amin;
- ~100 mL metanol;
- 600 mL Tetrahidrofurán (THF);
- 7,6 g, 0,2 mol Lítium-alumínium-hidrid (LAH; LiAlH4);
- ~150 mL desztillált víz (H2O);
- 7,5 mL 15 %-os nátrium-hidroxid (NaOH);
- 250 ml petróleuméter vagy DCM;
- 50 mL 0,1 M sósav (HCl);
- 25 %-os ammóniaoldat (NH4OH);
- ~100 g magnézium-szulfát (MgSO4) vízmentes;
- Száraz HCl-gáz;
2-(4-Fluorofenil)-1-metiletil-amin:
Forrpont: 215 °C 760 mm/Hg-nál;
Molekulatömeg: 151,2 g/mol (bázis);
Sűrűség: 1,042 g/cm3;
CAS-szám: 459-02-9 (bázis).
Eljárás
4-fluorbenzaldehid 4-klórbenzaldehidből (2)
140 g (1 mol) 4-klórbenzaldehidet (1), 58 g (1 mol) kálium-fluoridot, 5 g nitrobenzolt és 7,98 g tetrakis(dietilamino)foszfónium-bromidot (fázistranszfer-katalizátor) [TDPB] egy 500 ml-es négynyakú lombikba helyezünk, amelyet hőmérővel, horgonyzott keverővel és buborékszámlálóval ellátott visszafolyásmérővel látunk el. Ezt követően az elegyet keverés közben 190 °C-ra melegítjük, és 20 órán át hagyjuk reagálni. A reakció befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, klórbenzolban feloldjuk, az oldhatatlan alkotórészeket leszűrjük, és a terméket (4-fluorbenzaldehid) (2) frakcionált desztillációval, csökkentett nyomáson tisztítjuk. A hozam 77 %, a szelektivitás 93 %.
4`-Fluorofenil-2-nitropropén (3)
A 4-fluorbenzaldehidet (2) (24,8 g, 0,2 mol), a nitroetánt (30 g, 0,4 mol), 20 ml izopropanolt és 1 ml n-butil-amint 5 órán át reflux alatt ugyanabban a lombikban melegítettük. A reakcióelegyet egy éjszakán át hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, miközben a kristályosodás lezajlott. A sárga nyers terméket leszűrtük és minimális forró metanolból átkristályosítottuk, így 20 g (55 %, 0,11 mol) halványsárga kristályokat (3) kaptunk ( m.p. 64-66 °C).
4`-Fluor-amfetamin (4)
A 200 ml THF-ben feloldott lítium-alumínium-hidridet (7,6 g, 0,2 mol) cseppenként hozzáadtuk a 4-fluor-fenil-2-nitropropén (3) ( 18,1 g, 0,1 mol) 200 ml száraz THF-ben kevert oldatához, és az elegyet 2 L RBF-ben 4 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A felesleges hidridet 7,5 mL víz, 7,5 mL 15 %-os NaOH és végül további 22,5 ml víz óvatos hozzáadásával bontottuk. Az elegyet leszívással szűrtük, és a szűrőpogácsát 2 x 100 mL meleg THF-fel mostuk. A THF-et vákuumban eltávolítottuk, és a nyers maradékot 100 mL petróleuméterben feloldottuk, majd 3 x 50 mL 0,1 M HCl-lal extraháltuk. Az egyesített savas frakciókat 25 %-os ammóniával (NH4OH) lúgosítottuk, a nyers terméket 3 x 50 mL petróleuméterrel extraháltuk, az egyesített kivonatokat MgSO4 felett szárítottuk, és az oldószert vákuumban bepároltuk. A maradékot kétszer desztilláltuk, így 8 g (52 %) 4-fluor-amfetamint kaptunk színtelen folyadékként, b.p. 78 °C 10 mmHg-nál (lit. 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (HCl-só) 152-154 °C. A hidroklorid-só (4 ) úgy állítható elő, hogy a szabadbázist tízszeres térfogatú petróleuméterben feloldjuk, és száraz HCl-gázon vezetjük át, amíg nem válik el több kristály.
Last edited: