4-hidroxibutánsav (GHB vagy γ-hidroxivajsav) - a központi idegrendszer természetes neurotranszmittere és egyben pszichoaktív anyag, amely depressziós, nyugtató és euforogén tulajdonságokkal rendelkezik. Ez az anyag már a 19. század vége óta ismert, de az első összevont tanulmányt Henri Laborti publikálta 1960 elején, amely a GABA-receptorok vizsgálatából állt, és amelynek során megpróbálták létrehozni a teljes gátló neurotranszmitter analógját, amely képes átjutni a vér-agy gáton. 1990 májusában a GHB-t étrend-kiegészítőként mutatták be, és testépítőknek árulták testsúlykontroll eszközként és altatóként, valamint L-triptofánpótlóként. 1990 novemberében az FDA közleményt tett közzé, amelyben figyelmeztetett a GHB megvalósításának illegális státuszára. 2001-ben ez az anyag az 1971-es egyezmény IV. jegyzékébe került, és az ENSZ Kábítószerügyi Bizottsága nemzetközi ellenőrzés alá vonta. Az Egyesült Államokban a GHB-t 2000 márciusában az ellenőrzött anyagokról szóló törvény I. jegyzékébe helyezték. A nátrium-oxibátban az amerikai FDA IND vagy NDA alapján használva azonban a III. jegyzékben szereplő anyagnak minősül, de az I. jegyzékben szereplő kereskedelemmel kapcsolatos büntetésekkel, egyike a több jegyzékben szereplő kábítószereknek. A GHB erjedés eredményeként is képződhet, ezért kis mennyiségben kimutatható egyes sörökben és szőlőfajtákban, különösen a gyümölcsszőlőben. A szőlőben lévő anyag mennyisége farmakológiailag nem jelentős ahhoz, hogy pszichoaktív hatást váltson ki.
A GHB-t általában só formájában használják, például nátrium γ-hidroxibutirát (NaGHB, nátriumoxibát vagy Xyrem) vagy kálium γ-hidroxibutirát formájában. Az anyag molekuláris képlete C4H8O3, molekulatömege savas oldat esetén 104,11 g/mol, sós oldat esetén 126,09 g/mol. Olvadáspontja 145-146 °C. Az anyag jól oldódik vízben, alkoholban és éterben. A forráspontja kb. 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, hidroxilgyök reakciósebesség állandója = 7,0X10-12 cu cm/molekula-szekundum 25 °C-on. A GHB a természetben előforduló rövid láncú zsírsav, amely emlősök szövetében található. A GHB egy hidroxikarbonsav, amelynek sóit a gyógyszerészetben oxibátoknak is nevezik. A GHB és a GBL vizes közegben egymásba átalakul. A GBL hidrolízis útján alakul át GHB-vá, míg a GHB intramolekuláris észteresedés útján alakul át GBL-vé, az oldat pH-jától és hőmérsékletétől függően. A GHB sói szagtalanok és részben higroszkóposak. A nátriumoxibátnak jellegzetes sós íze van. A GHB szintéziséről először 1874-ben Alexander Zaytsev számolt be. A szabványos algoritmus szerint a GHB-t γ-butilaktonból (GBL) nátrium-hidroxid etanolhoz vagy vízhez történő hozzáadásával szintetizálták. Az utóbbi időben a GHB néhány országban ellenőrzés alatt áll, ezért bonyolultabb szintézismódokat alkalmaznak, pl. tetrahidrofuránból (THF) kiindulva. A GHB-t illegális laboratóriumokban számos különböző módszerrel szintetizálják, például a GBL-t lúgos pH-n GHB-vá alakítják. Ehhez nátrium-klorid vagy kálium-klorid hozzáadása szükséges. Számos veszélyes tényező van, amely ehhez a reakcióhoz kapcsolódik, különösen azért, mert ez a reakció exoterm, és a GBL erősen gyúlékony. Ezenkívül a szintézishez használt, kereskedelemben kapható háztartási vagy ipari termékek nem fogyasztásra szolgálnak, és más potenciálisan mérgező anyagokat tartalmaznak, beleértve a nehézfémeket és más szerves oldószereket, mint az aceton és a tolil. Ezeknek a termékeknek a reagensként való felhasználása súlyos mérgezéshez vezethet, ha a keletkező termék nem tiszta.
Farmakokinetika és farmakodinamika.
A GHB átjuthat az agy-vér gáton, és in vivo a GABA metabolizmus termékeként szintetizálódik a GBL vagy az 1,4-BD beadása után. Ez az anyag a citromsavcikluson keresztül metabolizálódik szén-dioxid és víz képződésével. Aktiválhatja a pentóz-foszfát útvonalat is. A GHB gyorsan felszívódik és metabolizálódik, felezési ideje a plazmában kb. 20 perc (12,5 mg/kg orális adagot követően), és meredek "dózis-válasz" görbével rendelkezik. 1969-ben Roth és Giarman felfedezte, hogy a [3H]GABA az agyszövetben borostyán félaldehid (köztes vegyület) képződésével [3H]GHB-vá alakul. Ezt Anderson és munkatársai megerősítették. Az átalakulást a GABA aminotranszferáz és a borostyán félaldehid reduktáz enzimek közvetítik. Emberi és sertésagyban ez az enzim dimer (MR 82 000 és 110 000 Da között), míg patkány- és szarvasmarhaagyban monomer fehérjeként van jelen. Az enzim szintén a mitokondriumokban lokalizálódik, ezért feltételezték, hogy a GHB szintézisének eredeti helye a mitokondrium, majd a citoszolba történő átvitellel. A GHB a γ-butilakton (GBL) beadása után is szintetizálódik. A GBL GHB-vá történő hidrolízisét in vivo a laktonáz közvetíti. Patkányok teljes vérében a GBL felezési ideje mindössze egy perc, ráadásul a szérum aktívabb, mint a plazma. Megállapították, hogy a patkánymájban jelentős a laktonáz aktivitása. Az emberi liquorban azonban nincs. Az izomszövet képes megkötni a kiindulási GBL-dózis nagy részét, késleltetve a GHB-vá való átalakulását és növelve a hatás időtartamát. Emellett az 1,4-BD természetes körülmények között gyorsan metabolizálódik GHB-vá egy reakció során, amelyet az alkohol-dehidrogenáz (ADH) közvetít.
Feltételezhető, hogy a GHB metabolizálódik borostyánkősav és citromsavciklus (TCA-ciklus/Krebs-ciklus) képződésén keresztül, végül szén-dioxid és víz keletkezik. A GHB a glükóz-6-foszfátot (G6P) a pentóz-foszfát útvonalra "irányítja" (ribózt termel a nukleinsavszintézishez és NADPH-t). Savas környezetben a GHB laktonná, GBL-lé alakulhat, és ezt a folyamatot használták fel az anyag gázkromatográfiás elemzésére. A GBL-t nem mutatták ki a plazmában vagy a vizeletben, ezért feltételezhető, hogy természetes körülmények között ez az átalakulás nem történik meg. A GHB gyorsan felszívódik az emberben, a koncentrációcsúcs (Cmax) a beadást követő 20-60 perc alatt érhető el (tmax = 20-60 perc). A dózisok növelésével a tmax jelentős növekedése figyelhető meg a plazma csúcskoncentráció (Сmax) kismértékű változása mellett. 12,5 mg/kg adag beadása után az eliminációs felezési idő 20 perc volt. A vizelettel csak 2-5% választódott ki változatlan formában. Egy kettős vak, randomizált, keresztkontrollos "dózis-válasz" vizsgálatban kiderült, hogy a GHB átlagos csúcskoncentrációja a plazmában 79,1, 83,1, 113,5 és 130,1 mg/l volt 40, 50, 60 és 72 mg/kg szájon át történő beadása után. A GHB által okozott fiziológiai és szubjektív hatások dózisfüggőek voltak, és a plazma GHB-koncentrációjától is függtek. Az 1,4-BD 25 mg/kg adagban történő beadása után a maximális plazmakoncentráció 45,6 mg/l volt, és az 1,4-BD bevitelétől számított 39,4 perc alatt érte el, az eliminációs felezési idő átlagosan 32 perc volt.
Mint korábban említettük, a GHB-t először 1960-ban szintetizálták, amikor megpróbálták tanulmányozni a GABA és a vajsav hatásait, és olyan vegyületet szintetizálni, amely képes megakadályozni az oxidációt és átjutni a vér-agy gáton. Később Bessman és Fishbein rájöttek, hogy a GHB egy endogén vegyület, amely GABA-metabolitként létezik. E vizsgálatok során a GHB-t patkány- és emberi agyból is izolálták. Számos tanulmányt végeztek a különböző neurotranszmitter-rendszerekre gyakorolt hatásairól. Bár ezek a vizsgálatok eltérő eredményeket hoztak, a főbb adatok arra utalnak, hogy a GHB elsősorban a dopaminerg rendszerre hat. Emellett az endogén opioidok, például a dynorfin felszabadulásának egyidejű növekedése is előfordulhat. A GHB viszonylag nagy dózisai esetén az ACh szintje megemelkedik az agy bizonyos területein. Gessa munkáiban a GHB-t nyulaknak intravénásan, patkányoknak pedig intraperitoneálisan adták be (250 és 2000 mg/kg között). A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az agyszövetben (főként a nucleus caudatusban) az 5-HT és a NA szintje enyhén emelkedett, valamint a DA szintje is jelentősen megnőtt. A DA-koncentráció maximális növekedését a 2000 mg/kg beadása után 1-2 órával regisztrálták, majd ezt követően fokozatosan csökkent. A DOPA a patkányok agyában a DA kezdeti koncentrációjának jelentősebb növekedését, a GHB pedig stabilabb növekedést okoz. Ezen anyagok együttes alkalmazása (DOPA 50 mg/kg i.v. és GHB 2000 mg/kg i.p.) további növekedést okoz. A GHB nem befolyásolja a DOPA-dekarboxilázt. A fentiek alapján megállapítható, hogy a GHB, úgy tűnik, nem MAO-induktor. A GHB közvetve csökkenti az NDMA-receptorok expresszióját is az agykéregben, ami meghatározza a potenciális neurotoxicitását, ami hosszú távú használat esetén a térbeli memória károsodását okozza. Ami a DA-koncentráció változásgörbéjét illeti a szinapszisban a GHB használatával, kezdetben a DA felszabadulásának gátlása a szinapszisban, és a DA-termelés növekedése a neuronokban is. Ezután a DA felszabadulásának dózisfüggő stimulációja következik be. A GHB nem rendelkezik affinitással a GABA receptorokhoz. A GHB specifikus GABA-receptorokra gyakorolt hatásait vizsgáló vizsgálatok során az NCS-382 segítségével megállapították, hogy a GHB kötőhelyeinek legmagasabb koncentrációja a szaglógumókban, a hippokampuszban és az agykéregben volt. Maga a receptor a Gi- és Go-fehérjék családjához kapcsolódik. Aktiválásakor a prefrontális kéreg neuronjainak spontán gerjesztése fokozódik. Tekintettel arra, hogy az NCS-382 elnyomja ezt a hatást, feltételezhető, hogy a GHB a GHB-specifikus receptorhoz kötődik, és ezt a választ okozza. Tekintettel arra, hogy a DA lassítja a prefrontális neuronok aktivitását, feltételezhető, hogy a GHB csökkenti a DA-szintet, megakadályozva a prefrontális kéreg neuronjainak exicitációjának gátlását. A CGP-35348 használatával végzett vizsgálatok során kiderült, hogy a GABA receptor GHB-vel történő aktiválása hiperpolarizációhoz vezet. Felfedezték a GHB Na-függő transzporterét, amely a neuron felszabadulása után eltávolítja azt a szinaptikus hasadékból.
Ami a GHB neuroendokrin tulajdonságait illeti, ismert, hogy jelentősen növeli a prolaktin és a növekedési hormon szintjét. Tekintettel arra, hogy a DA elnyomja a prolaktin termelést, a GHB által közvetített DA-szint csökkenés van, és feltételezhető, hogy a növekedési hormon növekedése nem kapcsolódik közvetlenül a gátláshoz. Másrészt az 5-HT serkenti a prolaktin és a növekedési hormon kiválasztását patkányokban és emberekben, ezért a GHB az 5-HT idegvégződésekből történő felszabadulásának megváltoztatásával prolaktin és növekedési hormon felszabadulást indukálhat. Emellett a GHB közvetlen hatással van a hyppothalamus neuronjaira és serkenti a GH-felszabadító hormon szekrécióját. A GHB által kiváltott lassú hullámú és gyors szemmozgású (REM) alvás olyan időszaknak tekinthető, amikor a GH-termelés a legmagasabb. A GHB a nyomásreceptorok érzékenységi küszöbét is növeli, anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a kemoreceptorokat. Erős máj- és vesevazodilatáló hatása is van, ami arra utal, hogy a GHB "anti-sokk aktivitással" rendelkezik. A legújabb vizsgálatokban megállapították, hogy ennek az anyagnak még megfelelő neuroleptanalgetikus premedikáció hiányában sincs semmilyen negatív hatása altatás alatt. Néha azonban progresszív hipertóniás epizód és a T-hullám amplitúdójának csökkenése (ami a vérszérum káliumszintjének csökkenésével jár). Kísérletben bebizonyosodott, hogy a GHB csökkenti a vér koleszterinszintjét. A GHB-kutatás eredményei az elektroenkefalogram (EEG) elektromos aktivitásra gyakorolt hatását illetően azt mutatták, hogy a GHB alkalmazása nyilvánvaló epileptiform változásokat okoz az EEG-ben (állatokban), amelyek az emberi önkénteseken végzett vizsgálatokban nem figyelhetők meg. A GHB továbbá szabályozza a kémiai anyagok (ammónium-klorid, sztrichnin, kardiazol és izoniazid) által kiváltott görcsöket. Viselkedési és elektroenkefalográfiai kritériumok alapján megállapították, hogy a GHB által kiváltott alvás megkülönböztethetetlen a természetes alvástól, ellentétben a kómával, amelyben az alvás 1-2-3-4-REM fázisai megzavarodnak. A GHB fokozza a 3-4 fázist (delta/lassú hullámú alvás), amelyet a REM-álom követ. A GHB által felerősített alváshatás normál dózisok esetén 3-4 óra alatt megszűnik, mellékhatások nélkül.
Klinikai hatások és adagolás.
A GHB szubjektív kívánatos pozitív hatásai közé tartoznak: pszichostimuláció kis dózisokban, szedáció nagyobb dózisokban; izomrelaxáció; a kokainhoz, MDMA-hoz és kis dózisú opioid receptor agonistákhoz hasonló kognitív eufória; a "gátlástalanító" hatás, amelyet az jellemez, hogy a felhasználó hajlamos különféle "grandiózus" cselekvésekre, kockázatos cselekedetekre; befolyásolt álmok (a vizuális alvás időtartamának, fényességének és emlékezetességének növekedése); fokozott empátia, kötődés és szociabilitás; fokozott libidó és zenei értékítélet; az önvizsgálat és a belátás szintjének növekedése; a gondolkodás felgyorsulása kis dózisokban; vizuális perspektívatorzulás (dózisfüggő hatás), a mélységérzékelés torzulása; auditív illúziók és hallucinációk. Ami a nemkívánatos negatív hatásokat illeti, ezek közé tartoznak: dózisfüggő légzésdepresszió (egészen a Cheyne-Stokes-légzés kóros típusáig), dehidratáció, hányinger, hányás, hipersaliváció, a gyomor-bélrendszer funkcionális zavarai, fejfájás, pupillatágulat, görcsök és görcsök, értágulat, magömlési zavar és orgazmuszavar, csökkent objektív elemzés, izgalom és szorongás, rövid távú memóriazavar egészen az amnéziáig (nagy dózisokban abszolút retrográd amnézia), hallucinációk. A mellékhatások előfordulásának megelőzése érdekében a túladagolás elkerülése érdekében ajánlott a minimális adaggal kezdeni, fokozatosan 10%-kal növelve azt.
A GHB-t általában szájon át vagy intranazálisan, az anyag por alakú formájának belégzésével alkalmazzák. Erősen nem ajánlott az intravénás beadás oldat formájában. Az enyhe érzékelhető hatásokkal járó kezdő adag 10-15 mg/kg között mozog. A felhasználó empátiát, általános kognitív terhelést érez pozitív hatásokkal, pszichostimulációval, hangulatjavulással. A közepes dózisok 15-20 mg/kg között mozognak, és a közepes dózisok felső határa körülbelül 30 mg/kg. A 40 mg/kg és a feletti dózisok magasnak számítanak. Ezek kifejezett mellékhatásokkal járnak. A 60 mg/kg feletti dózisok átmeneti GHB-asszociált kómás állapotot okoznak, amely akár néhány óráig is eltarthat. A hatás kezdete szájon át történő beadás esetén átlagosan 10 és 20 perc között mozog, és 60 perc alatt éri el a csúcspontját. A teljes hatástartam körülbelül 3 óra. Túladagolás esetén, a kábítószer okozta alvás kialakulásával, a dózistól függően akár 6-7 óráig is eltarthat. Manapság létezik "Xyrem" néven gyógyszer, amelyet alvás előtt kell bevenni, az adagot a kívánt hatástól függően titrálva. Általában 4,5 grammos adagban, fél órával alvás előtt, 2,25 grammal elosztva szokták bevenni. A GHB-t az alkoholizmus kezelésére is használják napi 5 50-100 mg/kg dózisban (3 vagy több adagban), valamint alkoholelvonás kezelésére is.
Különleges utasítások és egyéb.
A GHB toxicitásával kapcsolatos vizsgálatok azt mutatják, hogy kómát, kiszámíthatatlan, klónikus mozgásokat, csökkent testhőmérsékletet, hipotenziót, hallucinációkat, hányingert, hányást, bradycardiát, légzésdepressziót és apnoét okozhat. Más pszichoaktív anyagok súlyosbíthatják ezeket a toxikus hatásokat. Az embereken végzett akut toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a GHB 10 mg/kg dózisban történő orális beadása nem okozott amnéziát és hipotenziót. REM-alvást 20-30 mg/kg dózisok okoznak, ez a dózis Cheyne-Stokes-légzést is kiválthat. A GHB 60 mg/kg standard dózisa után 5 perc után álmosság lép fel, ezt követően 1-2 órán át tartó kómás állapot, majd hirtelen ébredés következik. A kóma időtartama akár 4-6 óra is lehet. Helrich vizsgálataiból kiderült, hogy az anyag 260 mg/L-t meghaladó plazmakoncentrációja mély alvással, 52-160 mg/L könnyű alvással, 52 mg/L alatti koncentrációja ébrenléttel jár. A GHB klinikai hatásai ellen számos szerrel próbálkoztak. A kómás állapot kezelésére általánosan elfogadott gyógyszerek (például naloxon vagy flumazenil) nem voltak hatásosak. Sőt, a különböző görcsoldó szerek (pl. etoszuximid, nátrium-valproát, klonazepám, diazepám, L- dopa, fenobarbitál) egyáltalán nem hatottak, ahogy a gyomormosás, az aktív szén és más abszorbensek sem. Ezért a GHB-toxicitás kezelése elsősorban támogató és tüneti intézkedéseket tartalmaz, néha a tüdő intubációs csövön keresztül történő mesterséges lélegeztetését alkalmazzák. A használó azonban általában körülbelül hét óra elteltével visszanyeri az eszméletét.
Last edited by a moderator: