Reakciók Grignard-reagensekkel.
A Grignard-reagens képlete RMgX, ahol X egy halogén, R pedig egy alkil- vagy arilcsoport (benzolgyűrű alapú). E téma szempontjából R-t alkilcsoportnak tekintjük (pl. BuMgBr). A Grignard-reagenseket úgy állítják elő, hogy a halogénalkánt kis darabka magnéziumhoz adják egy dietil-étert tartalmazó lombikban. A lombikot refluxkondenzátorral látjuk el, és az elegyet vízfürdőn 20-30 percig melegítjük.
Mindennek tökéletesen száraznak kell lennie, mert a Grignard-reagensek vízzel reagálnak (lásd alább). A Grignard-reagenssel végzett reakciókat az ebből a reakcióból származó keverékkel kell elvégezni. Semmilyen módon nem választhatjuk szét.
Grignard-reagensek és víz.
A Grignard-reagensek vízzel reagálva alkánok keletkeznek. Ez az oka annak, hogy a fenti előkészítés során mindennek nagyon száraznak kell lennie. Például:A szervetlen terméket, az Mg(OH)Br-t "bázikus bromidnak" nevezik, és egyfajta félúton van a magnézium-bromid és a magnézium-hidroxid között.
Általános reakció Grignardok és karbonilok között.
A különböző típusú karbonilvegyületek és a Grignard-reagensek közötti reakciók meglehetősen bonyolultnak tűnhetnek, de valójában mindegyik ugyanúgy reagál - csak a szén-oxigén kettős kötéshez kapcsolódó csoportok változnak. Sokkal könnyebb megérteni, hogy mi történik, ha az általános esetet vizsgáljuk meg (az "R" csoportokat használjuk, nem pedig a specifikus csoportokat) - és aztán a különböző valós csoportokat beillesztjük, amikor és ahogyan szükséges.
A reakciók lényegében azonosak a szén-dioxiddal való reakcióval - csak a szerves termék jellege különbözik. Azelső szakaszban a Grignard-reagens a szén-oxigén kettős kötésen keresztül adódik.
A reakciók lényegében azonosak a szén-dioxiddal való reakcióval - csak a szerves termék jellege különbözik. Azelső szakaszban a Grignard-reagens a szén-oxigén kettős kötésen keresztül adódik.
Ezt követően híg sav hozzáadásával hidrolizáljuk.(Azáltalánosan elfogadott egyenletet használom, figyelmen kívül hagyva azt a tényt, hogy a Mg(OH)Br tovább reagál a savval).
Alkohol keletkezik. A Grignard-reagensek egyik legfontosabb felhasználási területe az, hogy bonyolult alkoholok könnyen előállíthatók belőlük. Az, hogy milyen alkoholt kapunk, attól függ, hogy milyen karbonilvegyületből indultunk ki - más szóval, hogy mi az R és R'.
A Grignard-reagenseket széles körben használják a szerves vegyületek különböző osztályainak szintézisére. Az alábbiakban néhány példát mutatunk be.Miért reagálnak a Grignard-reagensek karbonilokkal?
A szénatom és a magnézium közötti kötés poláris. A szén elektronegatívabb, mint a magnézium, ezért a kötés elektronpárja a szén felé húzódik. Így aszénatom enyhén negatív töltéssel marad.
A szén-oxigén kettős kötés szintén erősen poláros, a szénatomon jelentős pozitív töltés van. A Grignard-reagens ezért nukleofilként szolgálhat, mivel a Grignard-reagensben lévő szénatom enyhe negatív és a karbonilvegyületben lévő szén pozitív töltése között vonzás van. A nukleofil olyan negatív (vagy enyhén negatív) atom, amely más molekulák vagy ionok pozitív (vagy enyhén pozitív) centrumait támadja meg.
A Grignard-reagens, a fenil-magnézium-bromid előállítása.
A Grignard-reagensek meghatározó szerepet játszanak a szerves szintézisben. Ezek a vegyületek sokféle funkciós csoport előállításához alkalmazhatók, és az alkil-halogenidek szerves szintézisben való egyik fő felhasználási területe az organomagnézium-származékok képzése és reakciója. A halogenid és a magnézium reakciója a fém felületén megy végbe, és formálisan a fém oxidációját jelenti. A reakciót általában száraz éteres oldószerben végzik, az éter Lewis-bázisként működik, mivel szolválja a Grignard-reagenseket, és lehetővé teszi, hogy azok a fémtől távolabb diffundáljanak. A fémorganikus reagens képződéséhez a fémen aktív felületre van szükség, és a reakció elindítása némi nehézségbe ütközhet a fémfelületen lévő fémoxidok miatt. A magnéziumot a használat előtt néhány perccel mozsárban őrölve gyakran hatékonyan biztosítható tiszta felület. Egymásik hasznos trükk a reakció elindításában, ha egy kis jódkristályt adunk a keverékhez, amely a magnéziummal reagálva a nagyon reaktív magnézium-jodid (MgI2) sót képezi.
Eljárás.
A Grignard-reagens úgy készül, hogy először egy száraz 250 ml-es kerekfenekű lombikot egy CaCl2 szárítócsővel szerelünk fel. A felhasználni kívánt magnéziumot (2 g = 0,082 mol magnéziumfordulat) a lombikba helyezzük, a kalcium-klorid csövet közvetlenül ráillesztjük, és a lombikot egy nagy fűtőköpeny és reosztát segítségével alaposan felmelegítjük. Állítsuk a nagy fűtőköpeny szabályozóját a "6" beállításra, és addig melegítsük a lombikot, amíg az túl forró nem lesz ahhoz, hogy az ujjunkkal megérintsük. A lombikban a lehűléskor a kalcium-kloridon keresztül száraz levegő áramlik. Vegye le a fűtőköpenyt, és hűtse le szobahőmérsékletűre (a lombikot a keze számára csak enyhén melegnek vagy hidegebbnek kell éreznie), mielőtt folytatja. Vegyük ki a kalcium-klorid szárítócsövet, és öntsünk a 250-es kerekfenekű lombikba 15 ml abszolút étert és 9 ml (13,5 g = 0,086 mól) brómbenzolt. Tegyük vissza a CaCl2 szárítócsövet. Ha nincs azonnali jele a reakciónak, indítsuk be a reakciót néhány magnéziumforgács összetörésével. Ez úgy történik, hogy egy száraz, lapított végű keverőpálcát helyezünk be, és óvatosan összenyomunk egy darab magnéziumot, és a folyadék felszíne alatt a lombik aljához szorosan hozzányomjuk, csavaró mozdulatot adva a pálcának. Ha ezt megfelelően végezzük, a folyadék kissé zavarossá válik, és a tömörített fém felszínén gyors buborékképződés kezdődik. Ezen a ponton adjunk hozzá még 25 ml abszolút étert, és a lombikhoz rögzítsünk egy refluxkondenzátort, a CaCl2-csövet pedig a refluxkondenzátor tetejére, ahogy az a képen látható.
Ne kezdje el a vizet átfolyatni a kondenzátoron addig, amíg az étergőzök meg nem nedvesítették a kondenzátor tetején lévő illesztést. Ha szükséges, hűtse a lombikot a lombik alját jégfürdővel érintve, hogy lassítsa a reakciót, de ne használja, hacsak nem szükséges. Csak akkor szükséges, ha étergőzök lépnek ki a szárítócső tetején. Ha mégis le kell hűteni a reakciót, vigyázzon, hogy ne lassítsa le túlságosan a reakciót, különben az leállhat, és nem indul újra, amikor a jeget eltávolítják. Hatvan másodpercenként erőteljesen forgassa meg a lombikot. Amint a reakció megkezdődik, a hígított keverékben a spontán forrás lassú lehet vagy lassúvá válhat. Ha igen, adjunk még néhány ml brómbenzolt a lombikba. A reakció akkor fejeződik be, amikor az éter megszűnik buborékolni, és csak néhány apró fémmaradvány marad vissza. Jelöljük meg a lombikban az éter szintjét. A reakció során ellenőrizzük, hogy az éter térfogata nem csökkent. Ha csökkent, adjunk hozzá még száraz étert. Mivel a Grignard-reagens oldata állva romlik, a következő lépést azonnal el kell kezdeni.
AGrignard-reagens kondenzációja metil-benzoáttal.
AGrignard-reagens kondenzációja metil-benzoáttal.
Keverjünk össze 5 g (0,037 mol; 1,09 g/ml) metil-benzoátot és 15 ml abszolút étert egy elválasztó tölcsérben, a Grignard-reagens oldatot tartalmazó lombikot rövid időre hűtsük le jégfürdőben. Vegyük ki a szárítócsövet, és helyezzünk egy Claisen-adaptert és egy elválasztó tölcsért a kondenzátor tetejére, ahogy a jobb oldali képen látható. Tíz perc alatt cseppenként adagoljuk be a metil-benzoát oldatot, és csak annyi hűtést alkalmazzunk, amennyi az exoterm reakció szabályozásához szükséges. A terméksó fehér szilárd anyagként válik szét ebben a lépésben. Rendszeres időközönként forgassuk a lombikot, amíg a reakció le nem csillapodik, és a lombik szobahőmérsékletű nem lesz. Térjünk át közvetlenül a következő lépésre.
Azaddíciós termék hidrolízise.
Azaddíciós termék hidrolízise.
Öntsük a reakcióelegyet óvatosan egy 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba, amely 50 ml 10%-os kénsavat és kb. 25 g jeget tartalmaz. Néhány ml közönséges (nem vízmentes) éterrel és néhány ml 10%-os kénsavval öblítsük át a reakciós lombikot. Adjuk ezeket az öblítéseket az Erlenmeyer-lombikba. Az addíciós vegyület hidrolízisének elősegítése érdekében jól keverjük meg; a bázikus magnéziumsók vízben oldódó semleges sókká alakulnak át, és a trifenilkarbinol eloszlik az éterrétegben. További mennyiségű (közönséges) éterre lehet szükség, ha az eredeti éterréteg a párolgás miatt túl alacsony lett. Ezen a ponton megállhat, ha nincs elég idő a következő rész befejezéséhez. A felcímkézett Erlenmeyert tárolja a motorháztetőben egy enyhén illesztett parafa (nem gumi) dugóval. A dugónak elég lazának kell lennie ahhoz, hogy a fejlődő hidrogéngázból származó gáznyomás felszabaduljon.
Amikor az el nem fogyasztott Mg-fém érintkezik a savval, erőteljes hidrogéngázfejlődés következik be, és a reakcióelegy habzani kezdhet, ha a hozzáadás túl gyors.
Atermék izolálása.
Ha az éterrétegében szilárd fehér kristályok vannak, ezek a termékkristályok azért keletkeztek, mert egy bizonyos éterréteg elpárolgott. Ezeket a kristályokat úgy lehet izolálni, hogy az elegyet egy elválasztó tölcsérbe öntjük egy üvegtölcséren keresztül, amelynek szárában egy kis üveggyapot dugó van. Öblítse ki a kristályokat kis mennyiségű éteres oldószerrel. A maradék termék izolálásához öblítse ki az Erlenmeyer-lombikot, amelyből az eredeti oldatot kiöntötte, néhány ml közönséges éterrel, és adja ezt az elválasztótölcsérbe. Rázzuk meg a tölcsért, óvatosan ügyelve arra, hogy a tölcsérben felgyülemlett gázt kiszellőztessük. Húzzuk le a vizes réteget. A magnéziumsók további eltávolítása érdekében rázzuk fel az éterréteget 10%-os kénsavval, és távolítsuk el a kénsavas réteget. Mossuk az éterréteget telített nátrium-klorid-oldattal, hogy eltávolítsuk az éterben oldott vizet. Távolítsuk el a nátrium-klorid-oldatot. Az e mosási műveletek során felhasznált folyadékmennyiségek nem kritikusak. Általában az éter térfogatának egyharmadával megegyező mennyiségű mosófolyadék elegendő. Az éteroldat végleges szárításához öntsük az éterréteget az elválasztó tölcsér nyakából egy Erlenmeyer-lombikba, adjunk hozzá kb. 5 g granulált vízmentes nátrium-szulfátot, időnként forgassuk meg a lombikot, és 5 perc elteltével dekantáljuk az étert a szilárd szárítószertől egy másik tiszta, száraz Erlenmeyer-lombikba. Adjunk 25 ml ligroint az éteres oldathoz, és dugaszoljuk le a lombikot parafadugóval. Hagyja állni az elegyet egy éjszakán át vagy a következő laboratóriumi időszakig. Állás után a trifenilkarbinol kristályainak ki kell alakulniuk. A fő szennyeződésnek, a bifenilnek oldhatónak kell maradnia az átkristályosító oldószerben. Szűrjük a kristályokat szívószűréssel szárazra. Jegyezze fel az izolált termék tömegét és számítsa ki a %-os hozamot. Mérjükmeg az olvadáspontot.
Amikor az el nem fogyasztott Mg-fém érintkezik a savval, erőteljes hidrogéngázfejlődés következik be, és a reakcióelegy habzani kezdhet, ha a hozzáadás túl gyors.
Atermék izolálása.
Ha az éterrétegében szilárd fehér kristályok vannak, ezek a termékkristályok azért keletkeztek, mert egy bizonyos éterréteg elpárolgott. Ezeket a kristályokat úgy lehet izolálni, hogy az elegyet egy elválasztó tölcsérbe öntjük egy üvegtölcséren keresztül, amelynek szárában egy kis üveggyapot dugó van. Öblítse ki a kristályokat kis mennyiségű éteres oldószerrel. A maradék termék izolálásához öblítse ki az Erlenmeyer-lombikot, amelyből az eredeti oldatot kiöntötte, néhány ml közönséges éterrel, és adja ezt az elválasztótölcsérbe. Rázzuk meg a tölcsért, óvatosan ügyelve arra, hogy a tölcsérben felgyülemlett gázt kiszellőztessük. Húzzuk le a vizes réteget. A magnéziumsók további eltávolítása érdekében rázzuk fel az éterréteget 10%-os kénsavval, és távolítsuk el a kénsavas réteget. Mossuk az éterréteget telített nátrium-klorid-oldattal, hogy eltávolítsuk az éterben oldott vizet. Távolítsuk el a nátrium-klorid-oldatot. Az e mosási műveletek során felhasznált folyadékmennyiségek nem kritikusak. Általában az éter térfogatának egyharmadával megegyező mennyiségű mosófolyadék elegendő. Az éteroldat végleges szárításához öntsük az éterréteget az elválasztó tölcsér nyakából egy Erlenmeyer-lombikba, adjunk hozzá kb. 5 g granulált vízmentes nátrium-szulfátot, időnként forgassuk meg a lombikot, és 5 perc elteltével dekantáljuk az étert a szilárd szárítószertől egy másik tiszta, száraz Erlenmeyer-lombikba. Adjunk 25 ml ligroint az éteres oldathoz, és dugaszoljuk le a lombikot parafadugóval. Hagyja állni az elegyet egy éjszakán át vagy a következő laboratóriumi időszakig. Állás után a trifenilkarbinol kristályainak ki kell alakulniuk. A fő szennyeződésnek, a bifenilnek oldhatónak kell maradnia az átkristályosító oldószerben. Szűrjük a kristályokat szívószűréssel szárazra. Jegyezze fel az izolált termék tömegét és számítsa ki a %-os hozamot. Mérjükmeg az olvadáspontot.
Pszichoaktív anyagok szintézisei Grignard-reagenssel.
A Grignard-reagens számos felületaktív anyag szintézisében használatos. Például a szintetikus kannabinoidok szintézisében egy alkilcsoportnak az indol nitrogénatomhoz való csatolásához (lásd a JWH-018 szintézis példáját). A reakció enyhe körülmények között viszonylag gyorsan lezajlik, és nem igényel hevítést.
AGrignard-reagens nukleofil addíciója lehetővé tesz néhány nem specifikus és sztereospecifikus reakciót az amfetamin és prekurzorai, például fenil-2-propanon (P2P) előállításához .
A Grignard-reagens egy másik alkalmazási mód szere amefedron (4-MMC) szintéziséhez vezetőútvonal , kiindulási anyagként 4-metilbenzaldehidet használva.
Az indolil-magnézium-jodid reakciója szubsztituált alkil-halogenidekkel, pl. a Cl(CH2)nCN és a klóracetil-dietilamid nitrilekkel, a megfelelő 3-szubsztituált indolok előállítására jól ismert, bár a nagyon reaktív halogenidek, mint a metil-jodid és a benzil-klorid, néha 1,3-diszubsztituált indolokat adnak. Ez a DMT útvonal a Grignard-reagens segítségével lehetséges.
Akorábbi számos alkalmazás mellett ezt a népszerű megközelítést a (o-klórfenil)-ciklopentil-keton gyártásának ketaminszintézis lépése során használják.
Következtetés.
Mint látható, Grignard reagens széles körben használják a szerves szintézisek és a gyógyszergyártás részben. Az alkilmagnézium-halogenidek (más néven Grignard-reagensek) nukleofilként viselkednek, egy elektrofil szénatomot megtámadva szén-szén kötést hoznak létre. A Grignard-reakció fontos módszer a szén-szén kötések, valamint a szén-heteroatom kötések létrehozására. Atitkos kémikusok körében legnépszerűbb reakciók e listája mutatja a Grignard-reagensek alkalmazásában rejlő hatalmas lehetőségeket, és nagy kutatási területet jelent.
Last edited:
