Bevezetés
A kannabisz és származékai az endokannabinoid rendszer (ECS) gyulladáscsökkentő, antinociceptív és antiszekréciós hatásával számos gyomor-bélrendszeri folyamatot befolyásolnak. Úgy vélik, hogy egyes gasztrointesztinális rendellenességek kannabinoidokkal kezelhetők: a kemoterápia okozta krónikus fájdalom, hányinger és hányás enyhítése, valamint a nem alkoholos zsírmájbetegség és a gyulladásos bélbetegség lefolyásának javítása. A vizsgálatok az ECS-nek az anyagcserében betöltött fontos szerepét is kimutatták. A kannabisz potenciális előnyei ellenére a nemkívánatos hatások eddig korlátozták orvosi felhasználását.
A kannabisz számos kémiailag aktív vegyületet tartalmaz, köztük kannabinoidokat, terpenoidokat, flavonoidokat és alkaloidokat. Ezek közül a legfontosabbak a Δ9-tetrahidrokannabinol (THC) és a kannabidiol (CBD). Ezeken kívül több mint 100 egyéb aktív kannabinoid ismert, amelyek mindegyike képes modulálni az ECS-t. Ez utóbbi a kannabinoid-receptorok, ligandjaik és a szabályozó szintetizáló és lebontó enzimek hálózatát jelenti, amelyek igény szerint működnek. A ligandumok közé tartozik az anandamid és a 2-arachidonoilglicerin, az arachidonsav-metabolizmus során keletkező lipidek. A legfontosabbak a kannabinoid receptorok 1 és 2 (CB1 és CB2), valamint a tranziens kationcsatorna-potenciál receptor (V alcsalád, 1. tag), a peroxiszóma proliferátor aktivált receptor alfa és a GPR55 és GPR119 receptorokhoz kapcsolódó árva G-protein. Az endokannabinoidokat szintetizáló enzimek közé tartozik az anandamidot szintetizáló diacilglicerollipáz és a 2-arachidonoilglicerint szintetizáló N-acil-foszfatidil-etanolamin-specifikus foszfolipáz D. A foszfolipázok között van az anandamidot szintetizáló diacilglicerollipáz is. Az olyan enzimek, mint a zsírsavamid-hidroláz és a monoacilglicerollipáz lebontják az endokannabinoidokat. Az ECS-t exogén kannabisz, más fitokannabinoidok és szintetikus vegyületek aktiválhatják.
A kannabisz és származékai az endokannabinoid rendszer (ECS) gyulladáscsökkentő, antinociceptív és antiszekréciós hatásával számos gyomor-bélrendszeri folyamatot befolyásolnak. Úgy vélik, hogy egyes gasztrointesztinális rendellenességek kannabinoidokkal kezelhetők: a kemoterápia okozta krónikus fájdalom, hányinger és hányás enyhítése, valamint a nem alkoholos zsírmájbetegség és a gyulladásos bélbetegség lefolyásának javítása. A vizsgálatok az ECS-nek az anyagcserében betöltött fontos szerepét is kimutatták. A kannabisz potenciális előnyei ellenére a nemkívánatos hatások eddig korlátozták orvosi felhasználását.
A kannabisz számos kémiailag aktív vegyületet tartalmaz, köztük kannabinoidokat, terpenoidokat, flavonoidokat és alkaloidokat. Ezek közül a legfontosabbak a Δ9-tetrahidrokannabinol (THC) és a kannabidiol (CBD). Ezeken kívül több mint 100 egyéb aktív kannabinoid ismert, amelyek mindegyike képes modulálni az ECS-t. Ez utóbbi a kannabinoid-receptorok, ligandjaik és a szabályozó szintetizáló és lebontó enzimek hálózatát jelenti, amelyek igény szerint működnek. A ligandumok közé tartozik az anandamid és a 2-arachidonoilglicerin, az arachidonsav-metabolizmus során keletkező lipidek. A legfontosabbak a kannabinoid receptorok 1 és 2 (CB1 és CB2), valamint a tranziens kationcsatorna-potenciál receptor (V alcsalád, 1. tag), a peroxiszóma proliferátor aktivált receptor alfa és a GPR55 és GPR119 receptorokhoz kapcsolódó árva G-protein. Az endokannabinoidokat szintetizáló enzimek közé tartozik az anandamidot szintetizáló diacilglicerollipáz és a 2-arachidonoilglicerint szintetizáló N-acil-foszfatidil-etanolamin-specifikus foszfolipáz D. A foszfolipázok között van az anandamidot szintetizáló diacilglicerollipáz is. Az olyan enzimek, mint a zsírsavamid-hidroláz és a monoacilglicerollipáz lebontják az endokannabinoidokat. Az ECS-t exogén kannabisz, más fitokannabinoidok és szintetikus vegyületek aktiválhatják.
A kannabisz az ECS-re gyakorolt hatásán keresztül számos gasztrointesztinális folyamatot befolyásol. A kannabinoid receptorok és ligandjaik az egész emberi GI traktusban eloszlanak, expressziójuk regionális eltérésekkel. Így a CB1-receptorok a bélrendszerben a hámsejteken, a myenterikus és a submucosalis idegplexusban expresszálódnak, és megtalálhatók a motoneuronok, interneuronok és primer afferens neuronok közelében is. A CB2-receptorok gyakran expresszálódnak immunsejteken és a perifériás idegrendszerben. Az ECS az immuntolerancia, a gasztrointesztinális motilitás, a zsigeri fájdalom és a gyulladás modulálásával tartja fenn a bél homeosztázisát. A receptorok aktivációja fokozott táplálékfelvételhez és az energiaegyensúlyt befolyásoló metabolikus folyamatok, köztük a lipolízis és a glükózanyagcsere fokozódásához vezet.
A kannabisz hatása a gasztrointesztinális motilitásra
Állatkísérletekben a CB1-agonisták csökkentették a motilitást, míg a CB1-antagonisták prokinetikus hatással rendelkeztek. A CB1-receptorok a myentericus plexus és a submucosalis neuronok preszinaptikus neuronjain találhatók. A CB1-agonisták gátolják az excitatorikus kolinerg neuronokat, ami a kontraktilis aktivitás csökkenéséhez és ezt követően a perisztaltika gátlásához vezet. Ezenkívül a CB1 modulálja az interneuronok által közvetített neurotranszmissziót és a perisztaltikus reflexeket a substance P szekréció és a vazointestinalis peptidek felszabadulásának gátlásával. Ezek a hatások dózisfüggőek és függetlenek a ritmust irányító sejtektől (például a Cajal interstitialis sejtektől). A CB2 fiziológiás folyamatokban betöltött szerepe kevésbé ismert, de a gyulladásos állapotokban betöltött szerepük jól ismert.
THC és a nyelőcső működése
Számos tanulmány értékelte a kannabisz nyelőcsőmotilitásra és a gastrooesophagealis refluxbetegség patogenezisére gyakorolt hatását. Két vizsgálatban a nyelőcső alsó záróizomzatának kannabinoidokkal összefüggő relaxációját találták; a THC rövid távú használata csökkentette a nyelőcső záróizomzat nyomását és ellazította azt, míg a CB1-antagonista rimonabant étkezés után növelte az NPS nyomását. Ezzel szemben egy korlátozott retrospektív vizsgálat a krónikus kannabiszhasználóknál a nyelőcső záróizom-hipertenzió nagyobb gyakoriságát mutatta ki, és további kutatásokra van szükség ezen a területen. A THC beadása átmenetileg csökkentette a nyelőcső záróizomzatának átmeneti relaxációjának és a savas reflux epizódok gyakoriságát.
A kannabinoidoknak a funkcionális mellkasi fájdalom patogenezisében betöltött szerepéről egyelőre korlátozottak az adatok. Egy prospektív vizsgálatban azt találták, hogy a CB1 agonista dronabinol 4 héten át történő alkalmazása a fájdalomküszöb növekedését, a fájdalom intenzitásának csökkenését és odynophagia kialakulását eredményezte placebóhoz képest, jelentős mellékhatások nélkül. Így a kannabisz javíthatja a nyelőcső működését és csökkentheti a gastrooesophagealis refluxbetegség és a nem szívtáji mellkasi fájdalom tüneteit, bár további vizsgálatokra van szükség e hatások megerősítéséhez.
Gyomorürítés és gasztroparézis
A gyomorürítés lassul a kannabinoidok használata után, amint azt állatkísérletek és emberekkel végzett korlátozott vizsgálatok kimutatták, elsősorban a CB1 agonisták perifériás és központi idegrendszeri pályákra gyakorolt hatásai révén. Két placebo-kontrollált vizsgálatban a THC és a dronabinol lassította a gyomorürülést. Figyelemre méltó, hogy a dronabinolra adott válasz a nemtől függött: a nőknél hosszabb volt a gyomorürülési idő, a férfiaknál pedig nagyobb volt az éhgyomortérfogat, valószínűleg a hormonális különbségek miatt.
Egy gasztroparézises betegek körében végzett felmérés azt mutatta, hogy a kannabiszhasználat a tünetek javulásával járt együtt, ami az orális dronabinol esetében kevésbé volt kifejezett, mint a kannabisz inhalálásakor, valószínűleg az esetleges alacsonyabb biológiai hozzáférhetőség miatt. Ez arra utal, hogy a kannabisz adagja és beadási módja hozzájárulhat a gasztroparézishez azáltal, hogy a gyomorürítésen kívüli patogenetikai mechanizmusokat befolyásolja. További kutatásokra van szükség annak meghatározására, hogy a kannabisz klinikai alkalmazása milyen előnyökkel jár a gasztroparézisben szenvedő betegek bizonyos alcsoportjaiban (idiopátiás, diabéteszes, posztoperatív).
Állatkísérletekben a CB1-agonisták csökkentették a motilitást, míg a CB1-antagonisták prokinetikus hatással rendelkeztek. A CB1-receptorok a myentericus plexus és a submucosalis neuronok preszinaptikus neuronjain találhatók. A CB1-agonisták gátolják az excitatorikus kolinerg neuronokat, ami a kontraktilis aktivitás csökkenéséhez és ezt követően a perisztaltika gátlásához vezet. Ezenkívül a CB1 modulálja az interneuronok által közvetített neurotranszmissziót és a perisztaltikus reflexeket a substance P szekréció és a vazointestinalis peptidek felszabadulásának gátlásával. Ezek a hatások dózisfüggőek és függetlenek a ritmust irányító sejtektől (például a Cajal interstitialis sejtektől). A CB2 fiziológiás folyamatokban betöltött szerepe kevésbé ismert, de a gyulladásos állapotokban betöltött szerepük jól ismert.
THC és a nyelőcső működése
Számos tanulmány értékelte a kannabisz nyelőcsőmotilitásra és a gastrooesophagealis refluxbetegség patogenezisére gyakorolt hatását. Két vizsgálatban a nyelőcső alsó záróizomzatának kannabinoidokkal összefüggő relaxációját találták; a THC rövid távú használata csökkentette a nyelőcső záróizomzat nyomását és ellazította azt, míg a CB1-antagonista rimonabant étkezés után növelte az NPS nyomását. Ezzel szemben egy korlátozott retrospektív vizsgálat a krónikus kannabiszhasználóknál a nyelőcső záróizom-hipertenzió nagyobb gyakoriságát mutatta ki, és további kutatásokra van szükség ezen a területen. A THC beadása átmenetileg csökkentette a nyelőcső záróizomzatának átmeneti relaxációjának és a savas reflux epizódok gyakoriságát.
A kannabinoidoknak a funkcionális mellkasi fájdalom patogenezisében betöltött szerepéről egyelőre korlátozottak az adatok. Egy prospektív vizsgálatban azt találták, hogy a CB1 agonista dronabinol 4 héten át történő alkalmazása a fájdalomküszöb növekedését, a fájdalom intenzitásának csökkenését és odynophagia kialakulását eredményezte placebóhoz képest, jelentős mellékhatások nélkül. Így a kannabisz javíthatja a nyelőcső működését és csökkentheti a gastrooesophagealis refluxbetegség és a nem szívtáji mellkasi fájdalom tüneteit, bár további vizsgálatokra van szükség e hatások megerősítéséhez.
Gyomorürítés és gasztroparézis
A gyomorürítés lassul a kannabinoidok használata után, amint azt állatkísérletek és emberekkel végzett korlátozott vizsgálatok kimutatták, elsősorban a CB1 agonisták perifériás és központi idegrendszeri pályákra gyakorolt hatásai révén. Két placebo-kontrollált vizsgálatban a THC és a dronabinol lassította a gyomorürülést. Figyelemre méltó, hogy a dronabinolra adott válasz a nemtől függött: a nőknél hosszabb volt a gyomorürülési idő, a férfiaknál pedig nagyobb volt az éhgyomortérfogat, valószínűleg a hormonális különbségek miatt.
Egy gasztroparézises betegek körében végzett felmérés azt mutatta, hogy a kannabiszhasználat a tünetek javulásával járt együtt, ami az orális dronabinol esetében kevésbé volt kifejezett, mint a kannabisz inhalálásakor, valószínűleg az esetleges alacsonyabb biológiai hozzáférhetőség miatt. Ez arra utal, hogy a kannabisz adagja és beadási módja hozzájárulhat a gasztroparézishez azáltal, hogy a gyomorürítésen kívüli patogenetikai mechanizmusokat befolyásolja. További kutatásokra van szükség annak meghatározására, hogy a kannabisz klinikai alkalmazása milyen előnyökkel jár a gasztroparézisben szenvedő betegek bizonyos alcsoportjaiban (idiopátiás, diabéteszes, posztoperatív).
Bélátjárás
A kannabinoidok használata késlelteti a vastagbéltranzitot. Állatkísérletekben és humán vizsgálatokban azt találták, hogy a fokozott ECS-tónus elnyomja a kolinerg kontraktilitást, ami hozzájárul a vastagbélben történő tranzit késleltetéséhez. Egy randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban a dronabinol csökkentette a betegek vastagbélének kontraktilis aktivitását étkezés közben és a postprandiális időszakban. Ezenkívül egy retrospektív esetsorozat értékelése során 6 refrakter hasmenéses betegnél, akiket a CB1-agonista nabilonnal kezeltek, csökkent székletürítési gyakoriságot és megnövekedett székletürítési súlyt mutattak ki. Ugyanakkor csak 1 betegnél jelentkeztek jelentős mellékhatások, amelyek a gyógyszer abbahagyása után maguktól megszűntek. Ezenkívül a CB1-antagonisták növelik a vastagbél motilitását, amit egy metaanalízis is kimutatott: a hasmenés előfordulása nőtt a rimonabant vagy a taranabant hatására.
Az endokannabinoidokat szintetizáló és lebontó enzimek (zsírsavamid-hidroláz (FAAH), monoacilglicerollipáz és diacilglicerollipáz) diszregulációja hozzájárulhat a károsodott vastagbélmotilitáshoz. Ezen enzimek gátlása növeli az endokannabinoid-potenciált, ezáltal csökkentve a vastagbélben való tranzitot. Egy vizsgálatsorozatban a zsírsavamid-hidroláz aktivitását értékelték székrekedésben szenvedő betegeknél a késleltetett béltranzit hátterében. A kontrollmintákkal összehasonlítva a késleltetett bélátjárásban szenvedő betegek szérumában magasabb anandamid-, 2-arachidonoilglicerin- és palmitoil-etanolamid-szintet (fordítottan arányos a FAAH-val) találtak, ami megerősíti - az alacsony FAAH-szint hozzájárul a késleltetett bélátjáráshoz. Ezenkívül a késleltetett bélátjárásban szenvedő betegeknél a myenterikus idegrostokban megnövekedett a CB1 expressziója, ami az endokannabinoidok hatására való fokozott érzékenységre utal.
Ezen eredmények ellenére a rendelkezésre álló adatbázis országos áttekintése azt mutatta, hogy a kannabiszhasználat összefüggésbe hozható a székrekedés csökkenésével. Ez az eltérés a kannabisz beviteli módjának (belélegzett vagy lenyelt) vagy a dózisnak az értékelésében mutatkozó különbségeknek tudható be. Ezenkívül a CBD gátolhatja a CB1-et, aminek következtében a különböző, megváltozott CBD/THC arányú készítmények gyengíthetik a CB1 által közvetített aktivitást. Összességében az adatok arra utalnak, hogy az ECS befolyásolja a vastagbél motilitását, és hatékony célpont lehet a vastagbél motilitási zavarainak kezelésében.
Cannabis és irritábilis bél szindróma
Az irritábilis bél szindróma (IBS) patogenezise magában foglalja az agy-bél tengely zavarát, a GI motilitás változásait, a visceralis túlérzékenységet, az alacsony intenzitású gyulladást, az immunrendszer diszregulációját és a bélrendszeri diszbiózist. Figyelembe véve az ECS kölcsönhatásait számos ilyen folyamattal, arra következtethetünk, hogy az ECS tónusának változásai befolyásolhatják az IBS patogenezisét. Az egereken végzett vizsgálatok például segítettek kimutatni a CB1 és valószínűleg a CB2 receptorok közvetlen vagy közvetett aktiválódását, ami gátolhatja a zsigeri érzékenységet és a fájdalmat. Ennek megfelelően a CB1 expressziója stressz körülmények között csökken, és CB1 antagonista alkalmazása után zsigeri hiperalgesia figyelhető meg (WIN 55,212-2). A CB1 aktiválása más, az ECS-en kívüli fájdalomútvonalakat is érint. Az alacsony CB1-expresszió a dorsalis radicularis ganglionban a tranziens kationcsatorna-potenciál receptor (V. alcsalád, 1. tag) fokozott expressziójához vezet. Ezek az adatok azt jelzik, hogy kapcsolat van az ECS és az érzésért és fájdalomért felelős vanilloid rendszer között, ami viszont a CB1 szerepére utal a fájdalomérzékelésben.
A kannabinoidok használata késlelteti a vastagbéltranzitot. Állatkísérletekben és humán vizsgálatokban azt találták, hogy a fokozott ECS-tónus elnyomja a kolinerg kontraktilitást, ami hozzájárul a vastagbélben történő tranzit késleltetéséhez. Egy randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban a dronabinol csökkentette a betegek vastagbélének kontraktilis aktivitását étkezés közben és a postprandiális időszakban. Ezenkívül egy retrospektív esetsorozat értékelése során 6 refrakter hasmenéses betegnél, akiket a CB1-agonista nabilonnal kezeltek, csökkent székletürítési gyakoriságot és megnövekedett székletürítési súlyt mutattak ki. Ugyanakkor csak 1 betegnél jelentkeztek jelentős mellékhatások, amelyek a gyógyszer abbahagyása után maguktól megszűntek. Ezenkívül a CB1-antagonisták növelik a vastagbél motilitását, amit egy metaanalízis is kimutatott: a hasmenés előfordulása nőtt a rimonabant vagy a taranabant hatására.
Az endokannabinoidokat szintetizáló és lebontó enzimek (zsírsavamid-hidroláz (FAAH), monoacilglicerollipáz és diacilglicerollipáz) diszregulációja hozzájárulhat a károsodott vastagbélmotilitáshoz. Ezen enzimek gátlása növeli az endokannabinoid-potenciált, ezáltal csökkentve a vastagbélben való tranzitot. Egy vizsgálatsorozatban a zsírsavamid-hidroláz aktivitását értékelték székrekedésben szenvedő betegeknél a késleltetett béltranzit hátterében. A kontrollmintákkal összehasonlítva a késleltetett bélátjárásban szenvedő betegek szérumában magasabb anandamid-, 2-arachidonoilglicerin- és palmitoil-etanolamid-szintet (fordítottan arányos a FAAH-val) találtak, ami megerősíti - az alacsony FAAH-szint hozzájárul a késleltetett bélátjáráshoz. Ezenkívül a késleltetett bélátjárásban szenvedő betegeknél a myenterikus idegrostokban megnövekedett a CB1 expressziója, ami az endokannabinoidok hatására való fokozott érzékenységre utal.
Ezen eredmények ellenére a rendelkezésre álló adatbázis országos áttekintése azt mutatta, hogy a kannabiszhasználat összefüggésbe hozható a székrekedés csökkenésével. Ez az eltérés a kannabisz beviteli módjának (belélegzett vagy lenyelt) vagy a dózisnak az értékelésében mutatkozó különbségeknek tudható be. Ezenkívül a CBD gátolhatja a CB1-et, aminek következtében a különböző, megváltozott CBD/THC arányú készítmények gyengíthetik a CB1 által közvetített aktivitást. Összességében az adatok arra utalnak, hogy az ECS befolyásolja a vastagbél motilitását, és hatékony célpont lehet a vastagbél motilitási zavarainak kezelésében.
Cannabis és irritábilis bél szindróma
Az irritábilis bél szindróma (IBS) patogenezise magában foglalja az agy-bél tengely zavarát, a GI motilitás változásait, a visceralis túlérzékenységet, az alacsony intenzitású gyulladást, az immunrendszer diszregulációját és a bélrendszeri diszbiózist. Figyelembe véve az ECS kölcsönhatásait számos ilyen folyamattal, arra következtethetünk, hogy az ECS tónusának változásai befolyásolhatják az IBS patogenezisét. Az egereken végzett vizsgálatok például segítettek kimutatni a CB1 és valószínűleg a CB2 receptorok közvetlen vagy közvetett aktiválódását, ami gátolhatja a zsigeri érzékenységet és a fájdalmat. Ennek megfelelően a CB1 expressziója stressz körülmények között csökken, és CB1 antagonista alkalmazása után zsigeri hiperalgesia figyelhető meg (WIN 55,212-2). A CB1 aktiválása más, az ECS-en kívüli fájdalomútvonalakat is érint. Az alacsony CB1-expresszió a dorsalis radicularis ganglionban a tranziens kationcsatorna-potenciál receptor (V. alcsalád, 1. tag) fokozott expressziójához vezet. Ezek az adatok azt jelzik, hogy kapcsolat van az ECS és az érzésért és fájdalomért felelős vanilloid rendszer között, ami viszont a CB1 szerepére utal a fájdalomérzékelésben.
Felvetődött, hogy az ECS gyulladásos vagy hiperalgetikus állapotban a CB2 expressziójának modulálása révén szenzibilizálódik. Ez nagyon fontos, mivel az IBS-ben szenvedő betegeknél általában egyidejűleg alacsony fokú bélgyulladás is fennáll. A vastagbélgyulladásban szenvedő patkányokon végzett vizsgálatok alátámasztják ezt a megfigyelést. A CB2-agonista (PF-03550096) adása például növelte a fájdalomküszöböt a bélpuffadásra adott válaszként, ami dózis- és útvonalfüggő volt. A CB2 aktiválása más gyulladásos mediátorokat is gátolhat, beleértve a bradikinint, amely a gyulladás által kiváltott fájdalomért felelős. A kannabinoid receptorokra gyakorolt közvetlen hatáson kívül a lebontó enzimek módosítása is befolyásolhatja az IBS tüneteit. (Ecetsavval kiváltott) zsigeri gyulladásban és puffadás okozta fájdalomban szenvedő egerekben a FAAH-gátlók és a monoacilglicerollipáz analgetikus hatást fejtettek ki, csökkentve a gyulladás okozta fájdalmat és növelve a bélpuffadás okozta fájdalomérzet küszöbét. Az ECS tehát fiziológiás körülmények között és gyulladásos körülmények között is szabályozza a fájdalomérzetet.
Csak néhány tanulmány vizsgálta az ECS szerepét IBS-es betegeknél. Például a CNR1 gén 2 variánsával rendelkező IBS-es betegek és IBS nélküli betegek esetében vizsgálták a vékony- és vastagbél tranzitot szcintigráfiával a vastagbél izobarikus tágulására adott válaszként. A kutatók szignifikáns összefüggést találtak a CNR1 gén polimorfizmusa (rs806378 allél) és a hasmenéses IBS-ben (IBS-d) szenvedő betegek gyorsabb vastagbéltranzitja között. Ugyancsak összefüggés volt e génváltozat és a flatulencia, de nem a fájdalom között, ami megerősíti a kannabinoid receptorok szerepét a motilitás és az érzékenység szabályozásában. Az ECS dronabinol általi modulációját 75, az IBS különböző altípusaiban és ECS-génpolimorfizmusokban szenvedő betegnél is értékelték. Az IBS altípusától függetlenül a dronabinol csökkentette a proximális vastagbél motilitási indexét éhgyomorra a placebóhoz képest, bár a legnagyobb hatást az IBS-D-s betegeknél tapasztalták. Egy másik randomizált vizsgálatban a CNR1 rs806378 és FAAH rs324420 gének egynukleotid-polimorfizmusait vizsgálták IBS-D-ben szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban azonban a dronabinol nem mutatott statisztikailag szignifikáns hatást a tranzitra. Az IBS nélküli alanyoknál a dronabinol gátolta a vastagbél motilitását étkezés után, amit korábban IBS-es betegeknél is megfigyeltek, de ezeknél az alanyoknál a béltágulás fájdalomküszöbe megemelkedett. Az eredmények arra utalnak, hogy a kannabinoidokra adott válasz eltérőnek tűnik az IBS-betegek és az egészséges alanyok esetében.
A CB2 modulálhatja a gyulladást és a fájdalmat az IBS-betegeknél is. IBS-es betegeknél a polydatinnal és palmitoylethanolamiddal (szerkezetileg az anandamiddal rokon) 12 héten át történő étrend-kiegészítés a hasi fájdalom súlyosságának csökkenésével járt együtt a placebóhoz képest. Ezeknek a betegeknek a bélnyálkahártyájában a hízósejtek száma is magasabb volt, és a CB2 expressziójának szintje is magasabb volt.
Dothel és munkatársai nemrégiben végzett vizsgálata a tünetmentes személyekhez képest megnövekedett μ-opioid receptor, CB2 messenger RNS és fehérje, valamint β-endorfin szintet mutatott ki IBS-ben szenvedő betegek vastagbélnyálkahártya-biopsziáiban, a CB2 messenger RNS magasabb szintjét a nők nyálkahártya-biopsziáiban, mint a férfiakéban. Ezzel szemben a tünetmentes kontrollcsoportban a férfiaknál magasabb volt az expresszió, mint a nőknél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kannabinoidok a CB2-n keresztül képesek befolyásolni az immunmediált zsigeri fájdalmat. Bár a kannabinoidok nélkülözhetetlenek lehetnek a dysmotoros zavarok kezelésében, a gyakorlatban még nem alkalmazzák őket, mert további kutatásokra van szükség.
A kannabisz hatása a bél mikrobiomra
A kannabiszról úgy gondolják, hogy képes módosítani a bél mikrobiomot (IM), és mint ilyen, a bél diszbiózissal összefüggő különböző állapotok kezelésében alkalmazzák. Egy országos fekvőbeteg-adatbázis-elemzésben például a kannabiszhasználat (beleértve a függő és független használatot is) a Clostridioides difficile fertőzés kockázatának jelentős, 28%-os csökkenésével járt együtt a kórházi betegeknél azokhoz képest, akik nem használtak kannabiszt. A kannabisz IM-re gyakorolt általános hatásáról azonban kevés adat áll rendelkezésre, különösen azért, mert a kannabinoid receptor agonistákkal és antagonistákkal végzett preklinikai vizsgálatok ellentmondásos eredményeket hoztak. Ezenkívül a korlátozott orvosi felügyelet és a szabványosítás hiánya miatt a jelentések szerint a gyógyászati kannabisz bakteriális és gombás kórokozókkal való szennyeződéséről is beszámoltak, ami jogos aggodalomra ad okot az IM összetételére gyakorolt negatív hatásokkal kapcsolatban.
Csak néhány tanulmány vizsgálta az ECS szerepét IBS-es betegeknél. Például a CNR1 gén 2 variánsával rendelkező IBS-es betegek és IBS nélküli betegek esetében vizsgálták a vékony- és vastagbél tranzitot szcintigráfiával a vastagbél izobarikus tágulására adott válaszként. A kutatók szignifikáns összefüggést találtak a CNR1 gén polimorfizmusa (rs806378 allél) és a hasmenéses IBS-ben (IBS-d) szenvedő betegek gyorsabb vastagbéltranzitja között. Ugyancsak összefüggés volt e génváltozat és a flatulencia, de nem a fájdalom között, ami megerősíti a kannabinoid receptorok szerepét a motilitás és az érzékenység szabályozásában. Az ECS dronabinol általi modulációját 75, az IBS különböző altípusaiban és ECS-génpolimorfizmusokban szenvedő betegnél is értékelték. Az IBS altípusától függetlenül a dronabinol csökkentette a proximális vastagbél motilitási indexét éhgyomorra a placebóhoz képest, bár a legnagyobb hatást az IBS-D-s betegeknél tapasztalták. Egy másik randomizált vizsgálatban a CNR1 rs806378 és FAAH rs324420 gének egynukleotid-polimorfizmusait vizsgálták IBS-D-ben szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban azonban a dronabinol nem mutatott statisztikailag szignifikáns hatást a tranzitra. Az IBS nélküli alanyoknál a dronabinol gátolta a vastagbél motilitását étkezés után, amit korábban IBS-es betegeknél is megfigyeltek, de ezeknél az alanyoknál a béltágulás fájdalomküszöbe megemelkedett. Az eredmények arra utalnak, hogy a kannabinoidokra adott válasz eltérőnek tűnik az IBS-betegek és az egészséges alanyok esetében.
A CB2 modulálhatja a gyulladást és a fájdalmat az IBS-betegeknél is. IBS-es betegeknél a polydatinnal és palmitoylethanolamiddal (szerkezetileg az anandamiddal rokon) 12 héten át történő étrend-kiegészítés a hasi fájdalom súlyosságának csökkenésével járt együtt a placebóhoz képest. Ezeknek a betegeknek a bélnyálkahártyájában a hízósejtek száma is magasabb volt, és a CB2 expressziójának szintje is magasabb volt.
Dothel és munkatársai nemrégiben végzett vizsgálata a tünetmentes személyekhez képest megnövekedett μ-opioid receptor, CB2 messenger RNS és fehérje, valamint β-endorfin szintet mutatott ki IBS-ben szenvedő betegek vastagbélnyálkahártya-biopsziáiban, a CB2 messenger RNS magasabb szintjét a nők nyálkahártya-biopsziáiban, mint a férfiakéban. Ezzel szemben a tünetmentes kontrollcsoportban a férfiaknál magasabb volt az expresszió, mint a nőknél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kannabinoidok a CB2-n keresztül képesek befolyásolni az immunmediált zsigeri fájdalmat. Bár a kannabinoidok nélkülözhetetlenek lehetnek a dysmotoros zavarok kezelésében, a gyakorlatban még nem alkalmazzák őket, mert további kutatásokra van szükség.
A kannabisz hatása a bél mikrobiomra
A kannabiszról úgy gondolják, hogy képes módosítani a bél mikrobiomot (IM), és mint ilyen, a bél diszbiózissal összefüggő különböző állapotok kezelésében alkalmazzák. Egy országos fekvőbeteg-adatbázis-elemzésben például a kannabiszhasználat (beleértve a függő és független használatot is) a Clostridioides difficile fertőzés kockázatának jelentős, 28%-os csökkenésével járt együtt a kórházi betegeknél azokhoz képest, akik nem használtak kannabiszt. A kannabisz IM-re gyakorolt általános hatásáról azonban kevés adat áll rendelkezésre, különösen azért, mert a kannabinoid receptor agonistákkal és antagonistákkal végzett preklinikai vizsgálatok ellentmondásos eredményeket hoztak. Ezenkívül a korlátozott orvosi felügyelet és a szabványosítás hiánya miatt a jelentések szerint a gyógyászati kannabisz bakteriális és gombás kórokozókkal való szennyeződéséről is beszámoltak, ami jogos aggodalomra ad okot az IM összetételére gyakorolt negatív hatásokkal kapcsolatban.
A meglévő akadályok és korlátok ellenére mégis számos tanulmányt végeztek az IM-ről és annak a kannabiszfogyasztással való kapcsolatáról. Megállapították, hogy az ECS fontos szerepet játszhat a zsigeri fájdalomérzet modulálásában a bélrendszeri diszbiózisban szenvedő betegeknél, ami a funkcionális gasztrointesztinális zavarok fontos patogenetikai tényezője. Így a Lactobacillus acidophilus törzsek adása a CB2 és μ-opioid receptorok fokozott expresszióját eredményezte a bélhámsejtekben patkányoknál, amelyeknél indukált bélrendszeri túlérzékenységet tapasztaltak. Így az IM fokozhatja vagy módosíthatja a zsigeri fájdalom érzékelését az ECS-en keresztül, és részt vehet a funkcionális gasztrointesztinális rendellenességek kezelési stratégiáiban.
Egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az IM a bél ECS tónusának befolyásolásával befolyásolja az anyagcserét. A magas zsírtartalmú étrendre adott válaszként kialakuló diszbiózis növelheti az ECS tónusát, módosíthatja a bélpermeabilitást, és a plazma lipopoliszacharid szintjének későbbi emelkedéséhez vezethet, ami hozzájárul a metabolikus zavarokhoz és a gyulladáshoz. A javasolt endokannabinoid-LPS-szabályozó hurok valószínűleg genetikai és környezeti tényezőktől, például az étrendtől függ. Így az ECS olyan tényező lehet, amely összekapcsolja a bélrendszeri diszbiózist az elhízással. Ezt az elméletet támasztja alá a THC-vel kezelt, diétával indukált elhízásban szenvedő egerekben megfigyelt megnövekedett Firmicutes és Bacteroidetes arány. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a THC befolyásolhatja az IM-et és az elhízást, de további kutatásokra van szükség ebben az irányban.
Egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az IM a bél ECS tónusának befolyásolásával befolyásolja az anyagcserét. A magas zsírtartalmú étrendre adott válaszként kialakuló diszbiózis növelheti az ECS tónusát, módosíthatja a bélpermeabilitást, és a plazma lipopoliszacharid szintjének későbbi emelkedéséhez vezethet, ami hozzájárul a metabolikus zavarokhoz és a gyulladáshoz. A javasolt endokannabinoid-LPS-szabályozó hurok valószínűleg genetikai és környezeti tényezőktől, például az étrendtől függ. Így az ECS olyan tényező lehet, amely összekapcsolja a bélrendszeri diszbiózist az elhízással. Ezt az elméletet támasztja alá a THC-vel kezelt, diétával indukált elhízásban szenvedő egerekben megfigyelt megnövekedett Firmicutes és Bacteroidetes arány. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a THC befolyásolhatja az IM-et és az elhízást, de további kutatásokra van szükség ebben az irányban.