A JWH-018 (naftalin-1-il(1-pentil-1H-indol-3-il)metanon)- a naftalenoid osztályba tartozó szintetikus kannabinoid, amely a CB1 teljes agonistája és a CB2-receptorok részleges agonistája. Hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik, mint a THC, bizonyos szempontból különbözik, amelyekről az alábbiakban lesz szó. Ez a vegyület hatása utánozza az endokannabinoidok hatásait, amelyek a szervezetben természetes módon termelődnek. Például utánozza a biológiailag aktív 2-AG-t és АЕА-t, amelyek megváltoztatják az idegi jelek továbbítását. Ez áll érzéstelenítő hatásának hátterében. A vegyület a következő keverékekben található meg: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" és "Wasted". Néha a vegyületet AM-678-nak hívják. Ez az egyik első aminoalkaloid, amelyet a K2 termékekben találtak, és amelyet az USA-ban lefoglaltak. Az 1-Pentil-3-(1-naftoil)indol a DEA I. listáján szereplő ellenőrzött anyag. Ezt a vegyületet 1995-ben szintetizálta John W. Huffman (a JWH név az ő kezdőbetűiből származik). A Clemson Egyetem szerves kémia professzora volt, aki kollégáival együtt a THC 470 analógjának és metabolitjának szintézisén dolgozott, hogy tanulmányozhassák a THC és az agy kannabinoid receptorai közötti kölcsönhatásokat. Huffman jól ismeri a JWH-018-at. "1995-ben készítettük a cuccot" - mondja. "Volt egy egyetemi hallgatóm, aki egy nagyon tehetséges posztdoktor felügyelete alatt dolgozott, és ez csak egy volt a dolgok közül, amit készítettünk". Kutatásukat 1998-ban publikálták a Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics című folyóiratban (1998, 285, 995). 2008 decemberében Huffman kapott egy e-mailt, amelyből kiderül, hogyan lehet visszaélni egy tisztán tudományos kutatással. Egy német blogger e-mailje arra figyelmeztette Huffmant, hogy a JWN-018 a marihuána legális alternatívájaként az interneten keresztül árult gyógynövénykeverékek egyik összetevője. Huffman a JWH-018 népszerűségének okát a sorozat többi vegyülete között abban látja, hogy "egyszerűen előállítható és erős hatású." Szerinte más vegyületek, amelyek jelen vannak az összes ilyen gyógynövénykészítményben, hatékonyabbak, mint a JWH-018. Az egyik ilyen például a HU-210. Ez egy 1-dimetilgeptil-11-hidroxi-∆-8-tetrahidrokannabinol nevű vegyület, amelyet először a Jeruzsálemi Héber Egyetem kutatói szintetizáltak. A JWH-018 molekuláris képlete C24H23NO, molekulatömege 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Szagtalan, fehér színű, porszerű állagú. Vízben oldódik 4,31X10-3 mg/l 25 °C-on, 4,08X10-10 mm Hg 25 °C-on. Olvadáspontja 54-60 °C. Az anyagot viszonylag inertnek tekintik, mivel a C-3 pozícióban nafténmotívummal van helyettesítve, és mivel az aromás indolrendszer nem járul hozzá jelentős aktivitáshoz. Analitikai laboratóriumi azonosítási módszereket dolgoztak ki a JWH-018, JWH-073 és JWH-250 mennyiségi meghatározásának érzékeny és specifikus módszerének, valamint a JWH-019 minőségi azonosításának tanulmányozására teljes vérben. A lineáris tartomány 0,1-20 mikrogramm/l valamennyi mennyiségi analit esetében.
Farmakokinetika és farmakodinamika.
A JWH-018 a CYP450 enzimek által metabolizálódik. Mikroszomális humán májenzimek és rekombináns humán fehérje felhasználásával az anyag oxidációjának fő enzimjei a CYP2C9 és a CYP1A2 enzimek voltak. Ugyanakkor a CYP2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 viszonylag kis mértékben járulnak hozzá a metabolizmushoz. A fő metabolitok a JWH-018 N-(3-OH-pentil), JWH-018 N-(4-OH-pentil), JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentánsav, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 butánsav és JWH-073 (6-OH-indol). A HLM-en történő inkubáció során a következő metabolitokat azonosítottuk: JWH-018 N-(4-OH-pentil) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentil) (18%), JWH-018 (6-OH-indol) (36%) és JWH-018 (5-OH-indol) (19%) A JWH-018 N-(4- OH-pentil) és JWH-018 N-(5-OH-pentil) esetében a reakciók a Michaelis-Menten-kinetikát követik. Ezenkívül a (3-(3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propánsav biomarkerként használható. Szinte az összes metabolit az UDP-glükuronozil-transzferáz (főként a hepatikus UGT1A1, UGT1A9 és UGT2B7) által glükuronidok formájában ürül ki a vizelettel. A JWH-018 oxidatív metabolizmusának eredményeként néhány metabolit képződik, amelyek megőrzik a biológiai aktivitást a CBR-ek tekintetében, beleértve a JWH-018 (u)-COOH-t, JWH-018 (u)-OH-t, JWH-018 (u-1)-OH(S) és JWH-018 (u-1)-OH(R). Ezen enzimek genetikai polimorfizmusai a toxicitás bizonyos fokával és a mellékhatások kockázatával járnak együtt. Két variáns tekinthető a leggyakoribb fenotípusnak, ezek a CYP2C9*2 (a 144. maradéknál egy cisztein helyettesíti az arginint) és a CYP2C9*3 (a 359. maradéknál egy leucin helyettesíti az izoleucint). Mindkettő csökkenti az enzimaktivitást. Lehetséges, hogy az e citokróm haplotípusok ilyen változatait hordozó személyek fogékonyabbak a JWH-018 toxicitására, mint a más genotípusú személyek. Ezért a CYP2C9 által katabolizált oxidatív metabolizmus genetikai variabilitása lehet az oka a JWH-018 felhasználóknál regisztrált toxikus hatásoknak.
A monohidroxilált metabolitok 23 nM (nagy affinitás az М1-hez) és 115 nM (közepes affinitás az М2-hez) közötti Ki értékkel kötődnek a CB2r-hez. E vegyületek СВ2r-hez való affinitásának rangsora a következőképpen alakul: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. A JWH-018 monohidroxilált metabolitjai a CB2R-ek részleges és teljes agonistáiként hatnak a G-proteinek aktiválásán keresztül CHO-hCB2 membránokban. A JWH-018 metabolitok által okozott AC-aktivitásgátlás maximális hatékonysága változó. Így a CB1r/CB2r teljes agonistájához, a CP-55,940-hez (67,3 ± 3,5%) képest az anyag összes metabolitja, az М1, М2 és М5 kivételével, azonos mértékű AC-aktivitásgátlást okoz. A JWH-018 (u)-OH metabolit Vmax értéke a CYP2C9*2 variáns esetében kétszer nagyobb, mint a WT enzimé (101,9 ± 3,24 és 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), míg a CYP2C9*3 variáns esetében a Vmax érték jelentősen alacsonyabb - 6,02±0,31. Ugyanez a tendencia figyelhető meg a JWH-018 (u-1)-OH(S) és (R) metabolitok esetében is, így az S-formára vonatkozó Vmax értékek a CYP2C9*1 esetében 14,61 pmol/min/nmol, a CYP2C9*2 esetében 26,62 és a CYP2C9*3 esetében 2,75 pmol/min/nmol. A JWH-018 (u)-OH metabolit Km értékei a CYP2C9*1 variáns esetében 2-szer magasabbak, mint a második variáns esetében (0,90 vs. 0,21 nM). Érdekes megjegyezni, hogy a glükoronsav omegahidroxil-metabolitja megőrzi a CB1-receptorokhoz való affinitását, de semleges agonistaként viselkedik. Ez a konjugátum elsősorban a vizeletben mutatható ki. A THC-t krónikusan használó embereknél tolerancia és kereszttolerancia figyelhető meg. Ezt a СВ1-receptorok deszenzibilizációja és downregulációja okozhatja. Ami az emberi nyálban lévő metabolitok vizsgálatát illeti, a koncentráció-idő görbéket a 2-2036 ng/ml közötti maximális koncentrációtartomány jellemzi, amelyet a belégzést követő első mintában észlelnek, majd egy nagyon meredek csökkenés következik, amely a belégzést követő két óráig exponenciális eliminációs fázisba fordul. Az 1,69 órás medián felezési idővel zajló elimináció során a görbe hat óra alatt 0,025 ng/ml LLOQ értékekre csökken.
A JWH-018 viszonylag nagy kötődési affinitással rendelkezik a kannabinoid receptorokhoz, az IC50 értékek 9,0 nM - az első típusú, 2,94 - a második típusú kannabinoid receptorokhoz képest a THC-hez képest, 40,7 és 36,4 nM (az 1. és 2. receptortípusra vonatkozóan). Ami a biológiai hatásokat illeti, a [35S] guanozin-5'-O-(3-thio)-trifoszfát kötődésének in vitro elemzése során a vegyület agonista tulajdonságokat mutatott. A JWH-018 a CB1-receptorokat expresszáló, forskolin által stimulált sejtvonalakban a cAMP felhalmozódásának gátlását okozza ЕС50 14,7-nél, és a maximális gátlás 79%-os. A sejtekben mért értéke EC50 5,31±0,4 nM. Ezen adatok és klinikai megfigyelések alapján feltételezhető, hogy a JWH-018 a CB-1 agonistákra jellemző hatásokat mutat, beleértve a szedációt, kognitív diszfunkciót, tachycardia, poszturális hipotenzió, szájszárazság, ataxia, immunszuppresszió és pszichotróp hatások. A THC-től való markáns különbség az aktív metabolitok képződése, amelyek hosszú ideig megőrzik a CB1 receptorhoz való affinitást, ahogyan a rangsorban is szerepel: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 pentánsav. Ezenkívül a következő metabolitok teljes agonista kötődéssel rendelkeznek a CB1-hez: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), valamint a JWH-018 N-(5-OH-pentil)-re vonatkozó [35S]GTPγS kötődési próbák, és részleges agonista aktivitás a JWH-073 (6-OH-indol) és a JWH-073 N-(4-OH-butil) esetében. A glükuronidált metabolit JWH-018 - (5-OH-pentil) megőrzi a СВ1-receptorhoz való affinitását (Ki: 922 nM), azonban a mai napig nincsenek objektív kísérleti adatok arra vonatkozóan, hogy ez a metabolit képes-e in vivo antagonizálni a farmakológiai hatásokat. A CB1-receptorhoz való affinitás megőrzéséhez hasonlóan a JWH-018 metabolitok a СВ2-receptorhoz is kötődnek, a kötési affinitás relatív sorrendje -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil) > JWH-073 (6- OH-indol) >> JWH-018 pentánsav és JWH-073 butánsav.
A [35S]GTPγS kötődési elemzésével és az adenilát-cikláz belső aktivitást mérő elemzésével a JWH-018 teljes agonista aktivitást mutat a СВ2 receptorokon. Így az egyenértékű adenilaktivitás eléréséhez kisebb számú receptornak kell részt vennie. Mivel a CB2 receptorok elsősorban az immunsejtek különböző típusaiban fejeződnek ki, az anyag bevitele módosíthatja az immunfunkciót, ami az immunitás elnyomását okozza. A JWH-018 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetát (TPA) által kiváltott gyulladásra és karcinogenezisre gyakorolt hatásával kapcsolatos vizsgálatok az indometacinhoz képest a JWH-018 gyulladáscsökkentő hatását igazolták. Továbbá a JWH-018 elnyomja a TРА hatására indukált tumorok kialakulását egér bőrkarcinogenezis modellben. Atwood vizsgálatai során a JWH-018 glutamaterg neurotranszmisszióra gyakorolt hatásáról tenyésztett autaptikus hippokampusz neuronokban és az ERK1/2 mitogén aktivált protein kináz (MAPK) aktiválásáról, valamint a CB1-receptor internalizációjáról kiderült, hogy a JWH-018 gátolja az izgalmi posztszinaptikus potenciálokat a koncentrációtól és a CB1-receptortól függően (IC50=14,9 nM-nál). A MARK foszforilációját is növelte, és a receptorok gyors internalizációját okozta, ami azt jelzi, hogy a JWH-018 tipikus hatásai a CB1-receptor aktiválásához kapcsolódnak.
A Rominger jelentéseiben a dopamin D2/3 receptorok rövid távú változásait (a JWH-018 okozta akut toxicitás során) írják le. Ez arra utal, hogy a JWH-018 alkalmazása kifejezett változásokat okoz a dopaminerg rendszerben, és a toxicitás esetén további farmakológiai beavatkozást igényel a kezelés korrekciója. Egereken végzett vizsgálatok során a 3,6% JWH-018-t tartalmazó 200 mg gyógynövénykeverék füstjének belégzése után a következő tüneteket regisztrálták: hipotermia (ez jelentősen kifejezettebb volt, mint azonos THC dózis esetén) az állatok hipomotoros aktivitást, antinocicepsziát, katalepsziát, ptózist, hiperreflexiós reakciókat és Straub-farkat is mutattak. Joshua S. Elmore kísérleteinek adatai szerint a JWH-018 a СВ1 receptor sűrűségének csökkenését és deszenzitizációt okoz, ami nagy toleranciapotenciálra utal. Az 5-HT1A receptorok érzékenységének növekedése is megfigyelhető volt, az 5-HT2A receptorok érzékenységében pedig nem történt jelentős változás. A JWH-018 mérgezésre gyakorolt hatásáról szóló, nemrégiben végzett vizsgálatban a szer közepes dózisának (kb. 5,39 mg) hatására a következő mellékhatásokat tárták fel: hasi fájdalom, hányinger, fejfájás, fáradtság, paranoia, valamint deperszonalizáció, derealizáció, enyhe amnézia, fokozott disszociáció. A kísérletben résztvevők mindegyike mérsékelt vagy enyhe hatásokat érzett, hasonlóan a THC-hez, de kifejezettebb tudatmódosulásokkal és nemkívánatos hatásokkal. A csúcskoncentráció 8,00 ng/ml volt (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45), és a beadás után 5 perccel érte el. Bár statisztikai értékelésekre van szükség ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a JWH-018 és a THC közötti közvetlen összehasonlításról, ezek az adatok arra utalnak, hogy a JWH-018-at követő disszociatív hatások nyilvánvalóbbak. A szintetikus kannabinoidok erősebb és gyakoribb pszichotikus hatásokat váltanak ki, mivel erős és teljes CB1-agonisták. A THC ezzel szemben részleges agonista. A jelenleg vizsgált SC, a JWH-018 affinitása a CB1 receptorhoz ötször nagyobb, mint a természetes kannabiszban található THC-é. Ezért nem meglepő, hogy pszichotomimetikus hatásai erősebbek, mint a természetes kannabiszé. A pszichotomimetikus tünetek különösen a pszichózis kialakulásának kockázatának kitett emberek számára aggasztóak. Az Uchiyama által végzett vizsgálat eredményeként a JWH-018 csaknem négyszeresére növelte az EEG teljesítményét, de csökkentette paramétereinek aktivitását. A patkányok 10 mg/kg dózisban elpusztultak. Koller vizsgálataiban akut genotoxicitást és ösztrogén aktivitást kis dózisokban nem észleltek. A JWH-018 ösztrogénellenes tulajdonságai azonban körülbelül 10-szer erősebbek voltak, mint a THC-é. A JWH-018 a legmagasabb koncentrációban (100 μM) citotoxicitást mutat az MCF-7 és TR146 sejteken. Tomiyama és Funada vizsgálataikban a JWH-018 citotoxicitását az előagy primer idegsejtjein regisztrálták, amely a koncentrációtól függött. Az anyagcsere első fázisának N-3-hidroxipentil metabolitja toxikus volt a humán embrionális vese (HEK283T) és humán neuroblastóma (SH-SY5Y) sejtvonalakra, ellentétben a JWH-018-zal, amely nem mutatott ilyen citotoxicitást. A közzétett adatok szerint a JWH-018 koncentrációja a post mortem vérben 5-150 ng/ml volt. Yigit Sezer vizsgálatai során bebizonyosodott, hogy a JWH-018 bizonyítottan genotoxicitást és neurotoxicitást okoz, elsősorban oxidatív stressz hatására. Ren-shi Li vizsgálatai szerint az 1 mg/kg JWH-018-at beadott egerek hippokampuszában az АЕА és 2-АG szintek szignifikáns növekedését tapasztalták a kontrollcsoportokhoz képest. Ezt a növekedést az АМ-261, a СВ1-receptor antagonista adása gátolta. Az endokannabinoidszintek növekedése a hidrolázok (FAAH és MAGL) depressziójának eredménye volt. Ezenkívül a kognitív funkciók romlását a szinaptikus transzmisszió és más, a memóriát szabályozó mechanizmusok gátlása bizonyította. A JWH-018 megzavarta a BDNF expresszióját, amely a gerjesztő és gátló szinaptikus átvitel fontos modulátora, amely szükséges a közvetített sejtes eseményekhez, beleértve a neuronok differenciálódását és növekedését.
Klinikai hatások, adagok és alkalmazási módszerek.
A kívánatos pozitív hatások közé tartoznak: alacsony dózisokban - stimuláló hatás, közepes és magas dózisokban - kifejezett nyugtatás és izomgyengeség; hangulatjavulás, fogalmi gondolkodás - alacsony dózisokban; érzéstelenítő hatás jelentkezik közepes és magasabb dózisokban, kellemes tapintási érzésekre van lehetőség, de az adag növelésével antinociceptív hatás jelentkezik, ami a felületi tapintási érzékenység csökkenésében nyilvánul meg; az étvágynövekedés kevésbé kifejezett a THC-hez képest; az "Érzett gravitáció megváltozása" hatásai; különböző természetű illúziók megjelenése, amelyeket a színek változása, "színjáték", "statikus tárgyak geometriájának megváltozása", dinamikus tárgyak gyorsulása vagy lassulása, csökkent látásélesség és fényerő, hallási hallucinációk megjelenése, képek torzulása jellemez. A JWH-018 nemkívánatos negatív hatásai közé tartoznak: a motoros képességek, a koordináció és az időben és térben való tájékozódás károsodása a dózistól függően; a görcsküszöb emelkedése a görcsös szindróma kialakulásával, és a hatás dózisfüggő; emelkedett pulzusszám, emelkedett vérnyomás alacsony vagy közepes dózisoknál, paradox vérnyomáscsökkenés magas és rendkívül magas dózisoknál egészen az összeomlásig és ortosztatikus hipotenzióig, eszméletvesztéssel és szívritmuszavarokkal; kifejezett hallucinációk rendkívül magas dózisoknál a tudat károsodásával egészen a mély kábításig; szorongás és paranoia hajlamos kialakulni még alacsony dózisok esetén is, a személy pszichotípusától, a megfelelő receptorok sűrűségétől, a tolerancia jelenlététől és más, elsősorban molekuláris tényezőktől függően; pánikroham még alacsony dózisok esetén is, azonban magas dózisok esetén a pánikroham nem jelentkezik a tudat károsodása és a kognitív mintáknak a központi idegrendszer más helyeire történő átkapcsolása miatt; átmeneti deperszonalizációs/derealizációs szindróma előfordulása; kifejezett hallucinációk nagy dózisokban.
Használata mentális zavarokkal küzdő személyek számára erősen nem ajánlott. Ami a függőségi potenciált illeti, mentális függőség ettől az anyagtól csak hosszú távú többszöri használat esetén fordul elő. Vannak adatok az elvonási szindróma előfordulásának kockázatáról, amelyet elsősorban a hangulati háttér zavara, a végtagok remegése, szorongás, szubdepresszív állapot, spontán szívritmus-emelkedés és pánikrohamok jellemeznek. A fenti tünetek a farmakológiai terápia nélküli absztinencia 2-3 hónapjában kiegyenlítődnek. Rendszerint ezt az anyagot dohányzókeverékekkel adagolják. Tekintettel arra a tényre, hogy az anyag dózisát számos növényi anyagban lehetetlen azonosítani speciális laboratóriumi vizsgálat nélkül, ajánlott minimális dózisokkal kezdeni. A kezdő dózis, amely a hatások megjelenésével jár, 20-40 μg/kg, a közepes dózis 40-80 μg/kg, a magas és rendkívül magas dózis 80-120 μg/kg, figyelembe véve a mellékhatások (beleértve a halálos kimenetelűeket is) magas kockázatát, a szervezet fizikai és mentális állapota feletti kontroll elvesztését, kategorikusan nem ajánlott a nagy dózisok alkalmazása. Inhalációval történő beadás esetén a hatások megnyilvánulása 5-10 perc után következik be, és időtartamuk 1-3 óra. A dózistól függően az utóhatások akár 10 órán keresztül is fennmaradhatnak. Szájon át (pl. zselatin kapszula útján) történő beadáskor a hatások megjelenésének ideje 10-30 perc között változik, a hatások sok tényezőtől és az anyagcserétől függően hosszú ideig (kb. 5 órán át) tarthatnak. A legveszélyesebb gyógyszerkombinációk, amelyek súlyos mellékhatásokat vagy visszafordíthatatlan fizikai/szellemi károsodást okozhatnak: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetaminok, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meszkalin, gombák, 25-x-NBOMe. A legújabb kutatások szerint a JWH-018 egyszeri használatakor nem alakul ki tolerancia. Hosszú távú használat esetén (több mint 3 hónapos, legalább heti 2 alkalommal történő használat esetén) enyhe tolerancia alakul ki, így a dózis legfeljebb a kezdeti adag 5-10%-ával történő emelése szükséges az egyenértékű klinikai hatások eléréséhez.
Farmakokinetika és farmakodinamika.
A JWH-018 a CYP450 enzimek által metabolizálódik. Mikroszomális humán májenzimek és rekombináns humán fehérje felhasználásával az anyag oxidációjának fő enzimjei a CYP2C9 és a CYP1A2 enzimek voltak. Ugyanakkor a CYP2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 viszonylag kis mértékben járulnak hozzá a metabolizmushoz. A fő metabolitok a JWH-018 N-(3-OH-pentil), JWH-018 N-(4-OH-pentil), JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentánsav, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 butánsav és JWH-073 (6-OH-indol). A HLM-en történő inkubáció során a következő metabolitokat azonosítottuk: JWH-018 N-(4-OH-pentil) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentil) (18%), JWH-018 (6-OH-indol) (36%) és JWH-018 (5-OH-indol) (19%) A JWH-018 N-(4- OH-pentil) és JWH-018 N-(5-OH-pentil) esetében a reakciók a Michaelis-Menten-kinetikát követik. Ezenkívül a (3-(3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propánsav biomarkerként használható. Szinte az összes metabolit az UDP-glükuronozil-transzferáz (főként a hepatikus UGT1A1, UGT1A9 és UGT2B7) által glükuronidok formájában ürül ki a vizelettel. A JWH-018 oxidatív metabolizmusának eredményeként néhány metabolit képződik, amelyek megőrzik a biológiai aktivitást a CBR-ek tekintetében, beleértve a JWH-018 (u)-COOH-t, JWH-018 (u)-OH-t, JWH-018 (u-1)-OH(S) és JWH-018 (u-1)-OH(R). Ezen enzimek genetikai polimorfizmusai a toxicitás bizonyos fokával és a mellékhatások kockázatával járnak együtt. Két variáns tekinthető a leggyakoribb fenotípusnak, ezek a CYP2C9*2 (a 144. maradéknál egy cisztein helyettesíti az arginint) és a CYP2C9*3 (a 359. maradéknál egy leucin helyettesíti az izoleucint). Mindkettő csökkenti az enzimaktivitást. Lehetséges, hogy az e citokróm haplotípusok ilyen változatait hordozó személyek fogékonyabbak a JWH-018 toxicitására, mint a más genotípusú személyek. Ezért a CYP2C9 által katabolizált oxidatív metabolizmus genetikai variabilitása lehet az oka a JWH-018 felhasználóknál regisztrált toxikus hatásoknak.
A monohidroxilált metabolitok 23 nM (nagy affinitás az М1-hez) és 115 nM (közepes affinitás az М2-hez) közötti Ki értékkel kötődnek a CB2r-hez. E vegyületek СВ2r-hez való affinitásának rangsora a következőképpen alakul: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. A JWH-018 monohidroxilált metabolitjai a CB2R-ek részleges és teljes agonistáiként hatnak a G-proteinek aktiválásán keresztül CHO-hCB2 membránokban. A JWH-018 metabolitok által okozott AC-aktivitásgátlás maximális hatékonysága változó. Így a CB1r/CB2r teljes agonistájához, a CP-55,940-hez (67,3 ± 3,5%) képest az anyag összes metabolitja, az М1, М2 és М5 kivételével, azonos mértékű AC-aktivitásgátlást okoz. A JWH-018 (u)-OH metabolit Vmax értéke a CYP2C9*2 variáns esetében kétszer nagyobb, mint a WT enzimé (101,9 ± 3,24 és 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), míg a CYP2C9*3 variáns esetében a Vmax érték jelentősen alacsonyabb - 6,02±0,31. Ugyanez a tendencia figyelhető meg a JWH-018 (u-1)-OH(S) és (R) metabolitok esetében is, így az S-formára vonatkozó Vmax értékek a CYP2C9*1 esetében 14,61 pmol/min/nmol, a CYP2C9*2 esetében 26,62 és a CYP2C9*3 esetében 2,75 pmol/min/nmol. A JWH-018 (u)-OH metabolit Km értékei a CYP2C9*1 variáns esetében 2-szer magasabbak, mint a második variáns esetében (0,90 vs. 0,21 nM). Érdekes megjegyezni, hogy a glükoronsav omegahidroxil-metabolitja megőrzi a CB1-receptorokhoz való affinitását, de semleges agonistaként viselkedik. Ez a konjugátum elsősorban a vizeletben mutatható ki. A THC-t krónikusan használó embereknél tolerancia és kereszttolerancia figyelhető meg. Ezt a СВ1-receptorok deszenzibilizációja és downregulációja okozhatja. Ami az emberi nyálban lévő metabolitok vizsgálatát illeti, a koncentráció-idő görbéket a 2-2036 ng/ml közötti maximális koncentrációtartomány jellemzi, amelyet a belégzést követő első mintában észlelnek, majd egy nagyon meredek csökkenés következik, amely a belégzést követő két óráig exponenciális eliminációs fázisba fordul. Az 1,69 órás medián felezési idővel zajló elimináció során a görbe hat óra alatt 0,025 ng/ml LLOQ értékekre csökken.
A JWH-018 viszonylag nagy kötődési affinitással rendelkezik a kannabinoid receptorokhoz, az IC50 értékek 9,0 nM - az első típusú, 2,94 - a második típusú kannabinoid receptorokhoz képest a THC-hez képest, 40,7 és 36,4 nM (az 1. és 2. receptortípusra vonatkozóan). Ami a biológiai hatásokat illeti, a [35S] guanozin-5'-O-(3-thio)-trifoszfát kötődésének in vitro elemzése során a vegyület agonista tulajdonságokat mutatott. A JWH-018 a CB1-receptorokat expresszáló, forskolin által stimulált sejtvonalakban a cAMP felhalmozódásának gátlását okozza ЕС50 14,7-nél, és a maximális gátlás 79%-os. A sejtekben mért értéke EC50 5,31±0,4 nM. Ezen adatok és klinikai megfigyelések alapján feltételezhető, hogy a JWH-018 a CB-1 agonistákra jellemző hatásokat mutat, beleértve a szedációt, kognitív diszfunkciót, tachycardia, poszturális hipotenzió, szájszárazság, ataxia, immunszuppresszió és pszichotróp hatások. A THC-től való markáns különbség az aktív metabolitok képződése, amelyek hosszú ideig megőrzik a CB1 receptorhoz való affinitást, ahogyan a rangsorban is szerepel: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 pentánsav. Ezenkívül a következő metabolitok teljes agonista kötődéssel rendelkeznek a CB1-hez: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), valamint a JWH-018 N-(5-OH-pentil)-re vonatkozó [35S]GTPγS kötődési próbák, és részleges agonista aktivitás a JWH-073 (6-OH-indol) és a JWH-073 N-(4-OH-butil) esetében. A glükuronidált metabolit JWH-018 - (5-OH-pentil) megőrzi a СВ1-receptorhoz való affinitását (Ki: 922 nM), azonban a mai napig nincsenek objektív kísérleti adatok arra vonatkozóan, hogy ez a metabolit képes-e in vivo antagonizálni a farmakológiai hatásokat. A CB1-receptorhoz való affinitás megőrzéséhez hasonlóan a JWH-018 metabolitok a СВ2-receptorhoz is kötődnek, a kötési affinitás relatív sorrendje -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil) > JWH-073 (6- OH-indol) >> JWH-018 pentánsav és JWH-073 butánsav.
A [35S]GTPγS kötődési elemzésével és az adenilát-cikláz belső aktivitást mérő elemzésével a JWH-018 teljes agonista aktivitást mutat a СВ2 receptorokon. Így az egyenértékű adenilaktivitás eléréséhez kisebb számú receptornak kell részt vennie. Mivel a CB2 receptorok elsősorban az immunsejtek különböző típusaiban fejeződnek ki, az anyag bevitele módosíthatja az immunfunkciót, ami az immunitás elnyomását okozza. A JWH-018 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetát (TPA) által kiváltott gyulladásra és karcinogenezisre gyakorolt hatásával kapcsolatos vizsgálatok az indometacinhoz képest a JWH-018 gyulladáscsökkentő hatását igazolták. Továbbá a JWH-018 elnyomja a TРА hatására indukált tumorok kialakulását egér bőrkarcinogenezis modellben. Atwood vizsgálatai során a JWH-018 glutamaterg neurotranszmisszióra gyakorolt hatásáról tenyésztett autaptikus hippokampusz neuronokban és az ERK1/2 mitogén aktivált protein kináz (MAPK) aktiválásáról, valamint a CB1-receptor internalizációjáról kiderült, hogy a JWH-018 gátolja az izgalmi posztszinaptikus potenciálokat a koncentrációtól és a CB1-receptortól függően (IC50=14,9 nM-nál). A MARK foszforilációját is növelte, és a receptorok gyors internalizációját okozta, ami azt jelzi, hogy a JWH-018 tipikus hatásai a CB1-receptor aktiválásához kapcsolódnak.
A Rominger jelentéseiben a dopamin D2/3 receptorok rövid távú változásait (a JWH-018 okozta akut toxicitás során) írják le. Ez arra utal, hogy a JWH-018 alkalmazása kifejezett változásokat okoz a dopaminerg rendszerben, és a toxicitás esetén további farmakológiai beavatkozást igényel a kezelés korrekciója. Egereken végzett vizsgálatok során a 3,6% JWH-018-t tartalmazó 200 mg gyógynövénykeverék füstjének belégzése után a következő tüneteket regisztrálták: hipotermia (ez jelentősen kifejezettebb volt, mint azonos THC dózis esetén) az állatok hipomotoros aktivitást, antinocicepsziát, katalepsziát, ptózist, hiperreflexiós reakciókat és Straub-farkat is mutattak. Joshua S. Elmore kísérleteinek adatai szerint a JWH-018 a СВ1 receptor sűrűségének csökkenését és deszenzitizációt okoz, ami nagy toleranciapotenciálra utal. Az 5-HT1A receptorok érzékenységének növekedése is megfigyelhető volt, az 5-HT2A receptorok érzékenységében pedig nem történt jelentős változás. A JWH-018 mérgezésre gyakorolt hatásáról szóló, nemrégiben végzett vizsgálatban a szer közepes dózisának (kb. 5,39 mg) hatására a következő mellékhatásokat tárták fel: hasi fájdalom, hányinger, fejfájás, fáradtság, paranoia, valamint deperszonalizáció, derealizáció, enyhe amnézia, fokozott disszociáció. A kísérletben résztvevők mindegyike mérsékelt vagy enyhe hatásokat érzett, hasonlóan a THC-hez, de kifejezettebb tudatmódosulásokkal és nemkívánatos hatásokkal. A csúcskoncentráció 8,00 ng/ml volt (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45), és a beadás után 5 perccel érte el. Bár statisztikai értékelésekre van szükség ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a JWH-018 és a THC közötti közvetlen összehasonlításról, ezek az adatok arra utalnak, hogy a JWH-018-at követő disszociatív hatások nyilvánvalóbbak. A szintetikus kannabinoidok erősebb és gyakoribb pszichotikus hatásokat váltanak ki, mivel erős és teljes CB1-agonisták. A THC ezzel szemben részleges agonista. A jelenleg vizsgált SC, a JWH-018 affinitása a CB1 receptorhoz ötször nagyobb, mint a természetes kannabiszban található THC-é. Ezért nem meglepő, hogy pszichotomimetikus hatásai erősebbek, mint a természetes kannabiszé. A pszichotomimetikus tünetek különösen a pszichózis kialakulásának kockázatának kitett emberek számára aggasztóak. Az Uchiyama által végzett vizsgálat eredményeként a JWH-018 csaknem négyszeresére növelte az EEG teljesítményét, de csökkentette paramétereinek aktivitását. A patkányok 10 mg/kg dózisban elpusztultak. Koller vizsgálataiban akut genotoxicitást és ösztrogén aktivitást kis dózisokban nem észleltek. A JWH-018 ösztrogénellenes tulajdonságai azonban körülbelül 10-szer erősebbek voltak, mint a THC-é. A JWH-018 a legmagasabb koncentrációban (100 μM) citotoxicitást mutat az MCF-7 és TR146 sejteken. Tomiyama és Funada vizsgálataikban a JWH-018 citotoxicitását az előagy primer idegsejtjein regisztrálták, amely a koncentrációtól függött. Az anyagcsere első fázisának N-3-hidroxipentil metabolitja toxikus volt a humán embrionális vese (HEK283T) és humán neuroblastóma (SH-SY5Y) sejtvonalakra, ellentétben a JWH-018-zal, amely nem mutatott ilyen citotoxicitást. A közzétett adatok szerint a JWH-018 koncentrációja a post mortem vérben 5-150 ng/ml volt. Yigit Sezer vizsgálatai során bebizonyosodott, hogy a JWH-018 bizonyítottan genotoxicitást és neurotoxicitást okoz, elsősorban oxidatív stressz hatására. Ren-shi Li vizsgálatai szerint az 1 mg/kg JWH-018-at beadott egerek hippokampuszában az АЕА és 2-АG szintek szignifikáns növekedését tapasztalták a kontrollcsoportokhoz képest. Ezt a növekedést az АМ-261, a СВ1-receptor antagonista adása gátolta. Az endokannabinoidszintek növekedése a hidrolázok (FAAH és MAGL) depressziójának eredménye volt. Ezenkívül a kognitív funkciók romlását a szinaptikus transzmisszió és más, a memóriát szabályozó mechanizmusok gátlása bizonyította. A JWH-018 megzavarta a BDNF expresszióját, amely a gerjesztő és gátló szinaptikus átvitel fontos modulátora, amely szükséges a közvetített sejtes eseményekhez, beleértve a neuronok differenciálódását és növekedését.
Klinikai hatások, adagok és alkalmazási módszerek.
A kívánatos pozitív hatások közé tartoznak: alacsony dózisokban - stimuláló hatás, közepes és magas dózisokban - kifejezett nyugtatás és izomgyengeség; hangulatjavulás, fogalmi gondolkodás - alacsony dózisokban; érzéstelenítő hatás jelentkezik közepes és magasabb dózisokban, kellemes tapintási érzésekre van lehetőség, de az adag növelésével antinociceptív hatás jelentkezik, ami a felületi tapintási érzékenység csökkenésében nyilvánul meg; az étvágynövekedés kevésbé kifejezett a THC-hez képest; az "Érzett gravitáció megváltozása" hatásai; különböző természetű illúziók megjelenése, amelyeket a színek változása, "színjáték", "statikus tárgyak geometriájának megváltozása", dinamikus tárgyak gyorsulása vagy lassulása, csökkent látásélesség és fényerő, hallási hallucinációk megjelenése, képek torzulása jellemez. A JWH-018 nemkívánatos negatív hatásai közé tartoznak: a motoros képességek, a koordináció és az időben és térben való tájékozódás károsodása a dózistól függően; a görcsküszöb emelkedése a görcsös szindróma kialakulásával, és a hatás dózisfüggő; emelkedett pulzusszám, emelkedett vérnyomás alacsony vagy közepes dózisoknál, paradox vérnyomáscsökkenés magas és rendkívül magas dózisoknál egészen az összeomlásig és ortosztatikus hipotenzióig, eszméletvesztéssel és szívritmuszavarokkal; kifejezett hallucinációk rendkívül magas dózisoknál a tudat károsodásával egészen a mély kábításig; szorongás és paranoia hajlamos kialakulni még alacsony dózisok esetén is, a személy pszichotípusától, a megfelelő receptorok sűrűségétől, a tolerancia jelenlététől és más, elsősorban molekuláris tényezőktől függően; pánikroham még alacsony dózisok esetén is, azonban magas dózisok esetén a pánikroham nem jelentkezik a tudat károsodása és a kognitív mintáknak a központi idegrendszer más helyeire történő átkapcsolása miatt; átmeneti deperszonalizációs/derealizációs szindróma előfordulása; kifejezett hallucinációk nagy dózisokban.
Használata mentális zavarokkal küzdő személyek számára erősen nem ajánlott. Ami a függőségi potenciált illeti, mentális függőség ettől az anyagtól csak hosszú távú többszöri használat esetén fordul elő. Vannak adatok az elvonási szindróma előfordulásának kockázatáról, amelyet elsősorban a hangulati háttér zavara, a végtagok remegése, szorongás, szubdepresszív állapot, spontán szívritmus-emelkedés és pánikrohamok jellemeznek. A fenti tünetek a farmakológiai terápia nélküli absztinencia 2-3 hónapjában kiegyenlítődnek. Rendszerint ezt az anyagot dohányzókeverékekkel adagolják. Tekintettel arra a tényre, hogy az anyag dózisát számos növényi anyagban lehetetlen azonosítani speciális laboratóriumi vizsgálat nélkül, ajánlott minimális dózisokkal kezdeni. A kezdő dózis, amely a hatások megjelenésével jár, 20-40 μg/kg, a közepes dózis 40-80 μg/kg, a magas és rendkívül magas dózis 80-120 μg/kg, figyelembe véve a mellékhatások (beleértve a halálos kimenetelűeket is) magas kockázatát, a szervezet fizikai és mentális állapota feletti kontroll elvesztését, kategorikusan nem ajánlott a nagy dózisok alkalmazása. Inhalációval történő beadás esetén a hatások megnyilvánulása 5-10 perc után következik be, és időtartamuk 1-3 óra. A dózistól függően az utóhatások akár 10 órán keresztül is fennmaradhatnak. Szájon át (pl. zselatin kapszula útján) történő beadáskor a hatások megjelenésének ideje 10-30 perc között változik, a hatások sok tényezőtől és az anyagcserétől függően hosszú ideig (kb. 5 órán át) tarthatnak. A legveszélyesebb gyógyszerkombinációk, amelyek súlyos mellékhatásokat vagy visszafordíthatatlan fizikai/szellemi károsodást okozhatnak: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetaminok, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meszkalin, gombák, 25-x-NBOMe. A legújabb kutatások szerint a JWH-018 egyszeri használatakor nem alakul ki tolerancia. Hosszú távú használat esetén (több mint 3 hónapos, legalább heti 2 alkalommal történő használat esetén) enyhe tolerancia alakul ki, így a dózis legfeljebb a kezdeti adag 5-10%-ával történő emelése szükséges az egyenértékű klinikai hatások eléréséhez.
Last edited by a moderator: