A ketamin 2-(2-klórfenil)-2-(metilamino)ciklohexán-1-on, más néven special K, lady k, super k, K-vitamin, macskanyugtató, ket, ketaset, ketalar, kitkat, kitkat, az arilciklohexilamin osztályba tartozó disszociatív gyógyszer. A gyógyászatban altatószerként használják, disszociatív érzéstelenítést, szedációt és amnéziát okoz. A ketamin megkülönböztető jellemzője a légzőreflexek megőrzése és a szívműködés stimulálása. A ketamin S- és R-enantiomerekből álló racém keverék, amelyet 1970 óta használnak a klinikai gyakorlatban. Vízben oldódó arilciklohexilamin, amelynek molekulatömege 238 g/mol és pKa értéke 7,5. Az enyhén savas vizes oldatban hidrokloridként alkalmazott ketamin néha benzetónium-kloridot vagy klórbutanolt tartalmaz tartósítószerként. A ciklohexángyök második szénatomja aszimmetrikus. Az aktív enantiomer az S-ketamin. Ez 3-4-szer aktívabb, mint a jobboldali izomerje.
Leggyakrabban parenterális alkalmazású oldatként 500 mg/10 ml, 500 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 10 mg/1 ml, 1000 mg/10 ml, 2 mg/1 ml koncentrációban, vagy kis fehér vagy enyhén sárgás színű kristályok formájában kapható. A feketepiacon por, ketaminporral töltött kapszula vagy egy adott koncentrációjú ketaminoldattal átitatott blotterek formájában árulják. Megjelenése fehér vagy majdnem fehér kristályos por, gyenge jellegzetes szaggal, vízben oldódik. Olvadáspontja 262-263 Celsius-fok. Vízben 20 g/100 ml koncentrációban oldódik, metanolban, alkoholban könnyen oldódik, kloroformban mérsékelten oldódik. Színét sárgára változtathatja, és hosszabb fényhatás után csapadékot képezhet. Melegítéskor mérgező klorid- és nitrogén-oxid-gőzöket bocsát ki. A ketamint nem szabad benzodiazepinekkel és barbiturátokkal egy fecskendőben keverni. Fénytől védett helyen, legfeljebb 25 fokos léghőmérsékleten kell tárolni. A ketamin oldat általában 3 év után lejártnak tekinthető.
Farmakokinetika és farmakodinamika.
A ketamin kiterjedt metabolizmuson megy keresztül, és kezdetben demetilálódik norketaminná, amely reakciót a citokróm p450 CYPB6 és CYP3A4 májenzimek katalizálják. A demetiláció sztereoszelektív módon történik, mivel a 3A4 gyorsabban demetilálja az S-enantiomert, mint a jobboldali formát, míg a 2B6 mindkét enantiomert azonos hatékonysággal és sebességgel demetilálja. Ezután a norketamin hidroxinorketaminná, dehidronorketaminná (NHK, illetve DHNK) metabolizálódik. A CYP3A4 és a CYP3A5 felelős a 2S; 4S; 2R; 4R képződéséért. Az alfa fázis körülbelül 45 percig tart, felezési ideje 10-15 perc, és megfelel a gyógyszer érzéstelenítő hatásának. Intramuszkuláris beadás esetén a biológiai hasznosulás eléri a 93%-ot, és a csúcs plazmakoncentráció a beadást követő 5-30 percen belül elérhető.
A ketamin orális biohasznosulása csak 16-29%, és a csúcskoncentrációk 20-120 percen belül érhetők el, ami az anyag első áthaladása során bekövetkező intenzív májmetabolizmushoz kapcsolódik. Az intranazális és intrarektális biológiai hasznosulás 25% és 45% között mozog. A ketamin gyorsan eloszlik a nagy perfúziós kapacitással rendelkező szövetekben, beleértve az agyat is, és 10% és 50% között kötődik a plazmafehérjékhez, ami megmagyarázza a 3-5 l/kg-os nagy eloszlási térfogatot. A ketamin egyszeri intravénás bólus injekciója 2 mg/ttkg dózisban 1 perc múlva a plazmában az enantiomerek azonos koncentrációját eredményezi 1800 ng/ml maximális koncentrációval.
Az eliminációs felezési idő 186 perc intravénás beadás esetén (19,1 ml/perc teljes clearance mellett) és 155 perc intramuszkuláris beadás esetén, 23,2 ml/perc teljes clearance mellett. A ketamin metabolitok körülbelül 85-95%-a kiválasztódik a vizelettel, a ketamin alacsony koncentrációban az epével és a széklettel ürül. Intravénás beadást követően a beadott dózis 91%-a a kiosztás után a vizelettel és 3%-a a széklettel ürül. A központi idegrendszerben és az agy-gerincvelői folyadékban a maximális koncentráció gyorsabban alakul ki, mint a vérplazmában. Ott a ketamin elsősorban az agytörzsben, míg a norketamin és a dehidronorketamin elsősorban a kisagyban és a vesében oszlik el. A medián letális dózis intravénás adagolással egerekben 224 mg/ttkg, intraperitoneális adagolással 400 mg/ttkg.
A ketamin az NMDAR-csatornán belül elhelyezkedő alloszterikus fenziklidin helyhez kötődik, és így nem kompetitíven blokkolja a receptort. A ketamin viszonylag nagy kötődési kapacitással rendelkezik ehhez a receptorhoz (kb. 86%), és az affinitás 0,18 és 3,1 közötti tartományban van magnéziumionok jelenlétében. Éppen ez a blokkolás áll az anyag disszociatív anesztetikus és amnesztikus hatásainak, valamint antidepresszív, fájdalomcsillapító és pszichoszomatikus hatásainak hátterében. Bebizonyosodott, hogy a kognitív deficitek is összefüggnek az ilyen típusú receptor gátlásával. Az S-ketamin nagyobb kötődési kapacitással rendelkezik az NMDA-receptorhoz, mint a jobboldali izomer (2,5-3-szor nagyobb). Az agysejtek homogenátumainak membránfrakcióiban az IC50 = 1,6-1,9. A különböző NMDAR alegységekkel transzfixált teljes humán embrionális vese (HEK) 293T sejtek elektrofiziológiai felvételeit használó vizsgálatok során kimutatták, hogy intracelluláris magnézium hiányában a ketamin gátolja a GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND és GluN2C receptorokból álló receptorokat. Ezért az egyes receptor altípusok gátlása az intracelluláris magnézium koncentrációjától függ. Emellett a ketamin gátolja a HCN1 és HCN2 csatornákat ЕС50 = 8,2 értékkel, ami összefügg a ketamin altató és antidepresszív hatásaival. Nagy koncentrációban a ketamin erősíti a GABA-aktivált receptorokat, és az is bizonyított, hogy a ketamin gátló hatással van az ilyen típusú receptorok felszívódására IC50=45 értékkel. Az ilyen típusú receptorokra ható ketamin funkcionális jelentősége nem világos; van azonban elméleti magyarázata az e hatásmechanizmus által biztosított pozitív hatásnak, amely abban áll, hogy a ketamin alkalmazásakor a hallucinogén potenciát kiegyenlíti. Tehát, ha valamilyen genetikai okból a csatornák mutációja áll fenn, és a ketamin erősebben hat az ilyen típusú receptorokra, akkor nem lehetnek hallucinációk az altatás során. A ketamin a muskarin és a nikotinos acetilkolin receptorokhoz (mAChR és nAChR) is kötődik.
Bizonyított, hogy a ketamin hatással van a DA-hordozókra, és a D2-receptorokhoz való affinitása körülbelül 0,06-1, és maga az anyag ezen receptorok agonistájaként hat EC50 = 0,9 M értékkel, ami megmagyarázza a ketamin pszichomimetikus hatásait. A ketamin 5-HT2 receptorokhoz való kötődése (a hozzájuk való affinitás kb. 15) összefüggésben állhat az anyag fájdalomcsillapító hatásaival, és vizsgálatok során egerekben a prefrontális kéregben és a dorzális raphe magban az extracelluláris szerotonin szintje jelentősen megemelkedett. Végül a ketamin a noradrenalin visszavétel gátlójaként hat, ennek a ténynek azonban nincs klinikailag jelentős hatása. A mai napig csak egy tanulmányt publikáltak a ketamin-metabolitok monoaminerg receptorokra és hordozókra gyakorolt hatásáról, amelyben a norketamin DA-affinitással rendelkezett. A ketamin másik hatáshelye a szigma-receptor. Két altípusa van, bár egykor feltételezték, hogy létezik egy harmadik altípus is. A ketamin mindkettőhöz kötődik, és IC50=15-ös affinitással rendelkezik. Tekintettel arra, hogy e receptor aktiválása ígéretes a depresszió kezelésének célzott terápiájával összefüggésben, feltételezhető, hogy e mechanizmusok vizsgálata pozitív eredményeket fog hozni a ketamin és hatásainak új felhasználási módszereinek keresésében.
Emellett a ketamin hatása az ilyen típusú receptorokra pozitív hatással lehet a neuroplaszticitásra. Vannak tanulmányok, amelyek leírják a ketamin hatását (30 és 300 µl közötti koncentrációban) a nátriumcsatorna áramlásának tónusos szuppressziós indukciójára tengerimalacok izolált kamrai szívizomsejtjeiben. Ez lehet az egyik alkalmazási pontja a helyi érzéstelenítőként való alkalmazásának, azonban az ehhez szükséges koncentrációk sokkal magasabbak, mint a normál terápiás koncentrációk. A ketamin a feszültségkapcsolt L-típusú kalciumcsatornák (VDCC) gátlója, így az АМРА-receptorok aktiválásával, majd az agyi neurotrofikus faktor fokozott felszabadulásával és a rapamycin-komplex aktiválásával valósítja meg antidepresszáns hatását.
A ketamin klinikai hatásai.
Ami a ketamin rekreációs használatának kívánatos pozitív hatásait illeti, mérsékelt vagy kifejezett szedatív hatása van. A "spontán testi érzésekkel" kapcsolatos rendkívül kifejezett hatások a dózis növelésével kiegyenlítődnek. A ketamin használatából származó eufóriát enyhe vagy mérsékeltnek írják le. Nagy dózisoknál az általános motoros aktivitás és a motoros készségek zavart szenvednek, az adag növelésével arányosan megjelennek az "optikai csúszás" hatásai, szédülés, a szorongás szintje csökken, akár annak teljes hiányáig (azonban az adag növelésével a szorongás szintje is növekedhet. Egyes felhasználóknál a szorongás szintje alacsony dózisok használata esetén is felszaporodhat. Ez a használat abbahagyását jelzi).
Alacsony és közepes dózisok esetén a "Fogalmi gondolkodás", "Elmélyülés fokozása", "Fokozott zenei értékítélet" és "Introspekció" hatásai jelentkeznek. A különböző hang- és optikai illúziók megjelenését szintén pozitívnak tartják a felhasználók. Az "egzisztenciális önmegvalósítás" és a "spiritualitás fokozása" a ketamin szubjektív személyes hatásai. A ketamin használata esetén a vérnyomás átlagosan 25%-kal, a szívfrekvencia 20%-kal emelkedik, valamint a szívteljesítmény és a szívizomzat oxigénfogyasztása is. A pozitív inotróp hatás a cAMP által modulált belső kalciumáramlás növekedésével függ össze. A ketamin jelentősen növelheti a tüdőartéria nyomását, a pulmonális érellenállást és az intrapulmonális söntöt. A ketamin hemodinamikai hatásai nem dózisfüggőek, és az anyag ismételt adagolása kisebb vagy akár ellentétes hatást vált ki. Valószínű, hogy a fenti változások mechanizmusa annak köszönhető, hogy a ketamin a nucleus tractus solitarii NMDA-receptoraira gyakorolt hatáson keresztül, valamint a noradrenalin szimpatikus-neuronális felszabadulása miatt elnyomja a baroreceptorok működését.
A ketamin szabadidős használatának negatív nemkívánatos hatásai közé tartoznak: kifejezett szedáció egészen a mély süketségig és a kómáig, a motoros képességek és a tudat feletti kontroll teljes elvesztése, hipersaliváció, hányinger és hányás, csökkent libidó, fizikai önállóság, vizelési zavarok egészen a hólyagürítés teljes lehetetlenségéig (egyes esetekben cystitis, hydronephrosis, dysuria, vér megjelenése a vizeletben és más hasonló, a húgyúti rendszerrel kapcsolatos patológiák, amelyek a ketamin-toxicitás egyik fő formája, különösen hosszan tartó használat esetén); továbbá deperszonalizáció és derealizáció, gyakori déjà vu (egyes felhasználók ezt a tünetet a pozitív hatásoknak tulajdonítják), a logikus és absztrakt gondolkodás lehetetlensége, zavartság, képtelenség egy adott feladatra koncentrálni, rövid távú memóriazavar (nagy dózisok esetén - teljes retrográd amnézia), a személyes előítéletek elnyomása, pszichózis, szinesztézia, térbeli és időbeli dezorientáció, az időérzékelés torzulása, kifejezett auditív és vizuális hallucinációk (igaz és hamis).
A hallucinációk a leggyakoribbak, és közepes és magas dózisok esetén fényes, gyorsan mozgó színes és összetett geometriai mintázatokként vagy alaki állandóként, fraktálokként és színekként írják le, szervezett vagy rendezetlen, struktúrálatlan vagy strukturális, a felhasználó gondolatainak érzékelésén messze túl elhelyezkedő, vizuális zajok, fényes villanások, valós emberek, tárgyak képei kísérhetik. A ketamin használata során függőség alakulhat ki, azonban annak lehetősége meglehetősen alacsony, és pszichoszomatikus szinten marad, fizikai megnyilvánulások nélkül. A ketamin használatának mellékhatásai közé tartoznak továbbá: anafilaxiás reakciók (ritkán) és túlérzékenységi reakciók, anorexia (hosszan tartó használat esetén), delírium, "flashbulb" tünet, diszfória, álmatlanság, diplopia, nystagmus, fokozott vázizomtónus és tónusos-klonikus görcsök, megnövekedett szemnyomás, bradycardia, aritmia, laryngospasmus, a légzőmozgások gyakoriságának növekedése (indukciós dózisok esetén).
Alkalmazási módok és adagok.
- Szájon át történő alkalmazás esetén a ketamin adagjai 1,5 mg/kg és 4 mg/kg között változnak. Az ilyen beadási mód segít elkerülni az orrnyálkahártya irritációját, a fájdalmat. Célszerű kapszulákat használni (ha a ketamin por formájában van). A hatás időtartama szájon át történő alkalmazás esetén átlagosan 1-2 óra, a hatás kezdete fokozatosan, 10-40 perc után kezdődik.
- Intranazális alkalmazás esetén a hatás 5-15 perc után jelentkezik, és teljes időtartama legfeljebb két óra (átlagosan 1-1,5 óra). Ezzel a beadási móddal könnyen nyomon követhető és ellenőrizhető az egyén állapota és a használat gyakorisága. A ketamin kezdő (alacsony) adagja 0,2-0,8 mg/kg, a közepes adag 0,8-1,5 mg/kg. Az 1,85 mg/kg-nál nagyobb dózisok magasnak számítanak, és növelik a mellékhatások, hallucinációk, retrográd amnézia és a légzésdepresszióval járó eszméletvesztés kockázatát.
- Parenterálisan (intravénásan és intramuszkulárisan) beadva az adagok 0,05 mg/kg-tól kezdődnek, és különleges szubjektív érzéseket biztosítanak a ketamin trip alatt. Az adag növelése esetén azonban fennáll a veszélye annak, hogy a tű hegyénél általános anesztézia lép fel, amelyet retrográd amnézia és a ketamin trip érzésének felidézésére való képtelenség jellemez, ezért alapos titrálás vagy alacsony kezdő adag ajánlott.
Különleges utasítások, veszélyes kölcsönhatások más anyagokkal.
A ketamin nem ajánlott rekreációs célú használatra pajzsmirigybetegségben, vesebetegségben, mentális zavarokban, fertőző betegségekben, agydaganatban vagy agyzúzódásban, a szív- és érrendszer, a tüdő, a máj és a vesék krónikus súlyos (vagy közepesen súlyos) betegségeiben szenvedőknek. Ha a ketamint etanollal, fenotiazinokkal, antihisztaminokkal, bármilyen altatóval együtt alkalmazzák, az súlyosbíthatja a központi idegrendszer depresszióját, ami növeli a központi légzési elégtelenség kialakulásának kockázatát.
Alacsony kockázat, ha ketaminnal együtt alkalmazzák (vagy a ketamin hatását erősítik): gombák, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, kannabisz, MXE, PCP, N20, MDMA, meszkalin, DXM, SSRIS, koffein.
Nagy kockázat, ha ketaminnal együtt alkalmazzák: Amfetaminok, kokain, benzodiazepinek, MAOI-k.
Rendkívül nagy kockázat ketaminnal együtt alkalmazva: Alkohol, GHB/GBL, opioidok, tramadol.
Hormonterápiát szedő személyeknél a ketamin szabadidős használata semmilyen dózisban nem ajánlott a vérnyomás emelkedésének nagy kockázata miatt. Bizonyos esetekben nagy ketaminadag bevitele után depressziós állapot, rövid és hosszú távú memóriazavarok (beleértve a verbális és vizuális memóriát is) jelentkezhetnek. Ez a kognitív deficit farmakológiai kezelés nélkül egy ideig helyreáll. A ketamin alkalmazásának abszolút ellenjavallatai: súlyos szív- és érrendszeri betegségek (például nem kontrollált magas vérnyomás vagy instabil angina pectoris), nem kontrollált pszichózis vagy skizofrénia, terhesség bármelyik időszakban, súlyos májbetegségek (cirrózis, bármilyen etiológiájú aktív hepatitis, hepatocelluláris karcinóma stb.).
Last edited by a moderator: