Lefetamin (Santenol) szintézis

[G.Patton]

Bevezetés

Ebben a témában a Lefetamin (Santenol) szintézisét képviselem, amely meglehetősen egyszerűnek tűnik. Továbbá ez a kézikönyv leírja a 2-fenilacetofenon (2) és a dimetilamin prekurzorok szintézisét. Ügyeljen a biztonsági intézkedésekre a dimetilaminnal kapcsolatban, használjon jó szellőzésű kihúzható szondát és légzőkészüléket.

Berendezések és üvegeszközök.

• 250 ml-es három necces kerek pamutlombik (RBF);
• 250 ml x 2 laposfenekű lombik (FBF);
• Reflux kondenzátor;
• Mágneskeverő fűtőfelülettel;
• Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
• Laboratóriumi mérleg (0,05 - 200 g alkalmas);
• 500 ml-es elválasztó tölcsér;
• Vákuumforrás;
• 100 ml x2; 50 ml x2 főzőpohár;
• Laboratóriumi hőmérő (0 °C-tól 200 °C-ig) lombikadapterrel;
• Üvegrúd;
• 500 ml-es Buchner-lombik és tölcsér;
• Gumidugó;
• x2 üvegcső;
• Műanyag cső;
• Vízfürdő;
• Desztillációs berendezés;
• Rotációs elpárologtató - opcionális;
• pH-indikátor papír;
• Vákuumos exszikkátor -opcionális.

Reagensek.

• 10,4 g benzoin (98 %);
• 25 ml ecetsav (AcOH; 80 %);
• 3,2 g cinkpor (Zn);
• ~50 ml 3%-os sósav (HCl) aq oldat és ~50 ml 30%-os sósav (HCl) aq oldat;
• ~1 L desztillált víz;
• 10 g dimetil-formamid (DMF);
• ~50 g nátrium-hidroxid (NaOH);
• 90 mL metanol (MeOH);
• 3 g (0,11 mol) alumínium (Al) fólia;
• ~200 mg hidrogénklorid (HgCl2);
• ~50 g nátrium-klorid (NaCl);
• ~10 ml izopropanol (IPA);
• ~200 mL toluol.

N, N-dimetil-α-fenilbenzol-etánamin-hidroklorid:
Forráspont: N/A;
Olvadáspont: 218-219 °C;
Molekulatömeg: 261,8 g/mol;
Sűrűség: N/A;
CAS-szám: 14148-99-3.

Eljárások

2-fenilacetofenon

Egy 250 ml-es, visszafolyó hűtővel ellátott, kerekfenekű lombikban 10,4 g benzoint (98%, Acros Organics) (1) 25 ml 80%-os ecetsavban (műszaki minőségű a barkácsáruházból) szuszpendáltunk, és az elegyet erős keverés mellett melegítettük. Amikor az elegy hőmérséklete elérte a 115 °C-ot, tiszta oldatot kaptunk. 3,2 g cinkport 3 %-os HCl-oldatba merítve 15 percre aktiváltunk. A hígított savat lecsepegtettük és egy aliquot desztillált vízzel mostuk, majd a cinkport adagolva hozzáadtuk a benzoin (1) forró, erősen kevert oldatához, ügyelve arra, hogy a keletkező habzást ellenőrzés alatt tartsuk. Ezt követően a hőmérsékletet emeltük, így az elegy forrásban volt. Egy óra elteltével az összes cink elfogyott, és a keverés átmeneti leállításakor olajos csapadékot észleltünk.

A Zn por aktiválása e redukció előtt nagy különbséget jelent. Nálam a reakció kevesebb mint egy óra alatt befejeződött, az összes cinkpor elfogyott.

A lombik tartalmát 100 ml forró vízbe öntöttük egy főzőpohárban, és megfigyeltük, hogy az alján olajréteg képződik. Egy éjszakán át tartó hűtés után az olaj a 2-fenilacetofenon (2) fehér kristályává szilárdult, amelynek csak gyenge szaga volt, amely határozottan különbözött a benzoin mandulaszagától. A kristályokat leszűrtük és kis mennyiségű hideg vízzel mostuk. Metanolból (4 ml/1 g) történő átkristályosítás után 7,35 g desoxibenzoint (2-fenilacetofenon) (2) kaptunk, ami 76%-os összhozamnak felel meg.

Dimetil-amin

Egy laposfenekű lombikba (FBF) 10 g dimetil-formamidot (DMF) helyeztünk, majd 40 g 30%-os NaOH-oldatot adtunk hozzá, amire az oldat sárga színűvé vált. Az FBF-et egy üvegcsővel ellátott gumidugóval zártuk le, a ráerősített műanyag cső ebből a csőből egy másik üvegcsőbe vezetett, amely 90 ml metanolba volt merítve egy másik FBF-ben. A DMF/NaOH keveréket tartalmazó FBF-et egy melegítőlapra helyeztük, és a hőmérsékletet fokozatosan növeltük, amíg a gázképződés be nem indult (csak kíméletes melegítésre volt szükség, 50 °C körül). Minden dimetilamin könnyen feloldódott a metanolban, és ebből nem keletkezett szag kellemetlen érzés. Amikor a gázfejlődés megszűnt, az eredeti keverék sárga színe hirtelen elhalványult és átlátszóvá vált. Ezen a ponton a DMF lúgos hidrolízise befejeződött, ezért vigyázzunk a visszaszívással, amely óvatlanság esetén bekövetkezik! A metanolos dimetil-amin oldat mérlegelése után azt tapasztaltuk, hogy a tömeg 4,75 g-mal nőtt (~77%-os hozam vagy kb. 0,1 mol, figyelmen kívül hagyva, hogy a gáz nem száradt meg).

N,N-dimetil-α-fenilbenzol-etanamin (Lefetamin) hidroklorid
Az utóbbi oldatot egy 250 ml-es, visszafolyás-kondenzátorral felszerelt RBF-be helyeztük, és hozzáadtuk 5,9 g (0,03 mol) dezoxibenzoin (2-fenilacetofenon) 50 ml metanolban oldatát. Az így kapott oldatot 2 órán át kevertettük (az enamin teljes képződésének biztosítása érdekében), majd 3 g (0,11 mol) aprított 18 µ konyhai Al-fólia "rögöket" adtunk hozzá, majd egy csipetnyi (tényleg késhegynyi) HgCl2-t adtunk hozzá. A lombikot a refluxkondenzátorral szereltük fel, és az egész reakció alatt erős keverést végeztünk. Az első fél órában a reakció lassan haladt, bár az összeolvadás minden egyértelmű jele jelen volt. Kíméletes melegítést alkalmaztunk vízfürdővel 5 percig, ami egy mérsékelten exoterm reakció beindulását okozta, amely addig folytatódott, amíg az Al nagy része el nem fogyott (további 30 perc). Egy éjszakán át kevergetve hagytuk.

Másnap reggel a lombikot desztillációra állítottuk, a metanol egy részét lepároltuk, majd lehűtés után az oldatot tömény NaOH aq oldattal bazifikáltuk. Ezt kétszer extraháltuk toluolnal, az egyesített kivonatokat 3 x nagy mennyiségű vízzel és 2x sós lével mostuk. Az oldószer bepárlása után 2,35 g éles szagú, bázikus tulajdonságú, sárgásbarna olaj maradt vissza. Az olaj 4 ml izopropanollal történő hígításakor, majd 30%-os HCl cseppenkénti hozzáadásával 7 pH-ra történő semlegesítésével Lefetamin csapadék képződött. A Lefetamin-csapadékot leszűrtük és kis mennyiségű hideg IPA-val mostuk, majd vákuum-exszikkátorban szárítottuk.