Bevezetés
Mindkettő nagy hatású opioid (narkotikum-)fájdalomcsillapító, kémiailag a morfinnal rokon, de szintetikusan előállított szer. A morfiumsorozatba tartozó, morfinánok néven ismert opioidok egy kis csoportjába tartoznak, és az eredeti ópiumalkaloid bizonyos kémiai csoportjait nélkülözik, bár továbbra is tartalmazzák a molekula alapvető, biológiailag aktív részét, az N-metil-morfinán nevű anyagot, amely a narkotikus ópiumalkaloidokkal hasonló módon rokon, mint ahogyan a tropán a kokainnal és az atropa belladonna alkaloidjaival, például az atropinnal. Amorfinan analgetikus agonisták analgetikusan jellemzően jobbak a morfinnál.
A racemorfán a levorfanol és a dextrorfan racemátja. Vagyis két optikai izomer egyenlő arányú keveréke, amelyek közül az egyik a nagy hatású opioid levorfanol, a másik pedig a dextrorfan vegyület, amely nagyobb dózisban disszociatív, és hatásában a ketaminra hasonlít. A dextrorfan olyan, mint a szintén disszociatív szerként használt, vény nélkül kapható köhögéscsillapító, a dextrometorfán, de a fenolos hidroxilnál lévő metil (éter) csoport nélkül. Más szóval a dextrometorfán a dextrofán-metil-éter, a dextrofán pedig a levorfanol nem opioid optikai izomerje. A levorometorfán, vagy levorfanol-metil-éter egyébként egy erős opioid fájdalomcsillapító, amelyet én (képzett "becsléssel") az opioid skálán nagyjából a hidrokodon (Vicodin) hatásfokával azonos szintre, vagy a morfiummal fele olyan erősre tennék.
A racemorfán ugyanilyen kémiai szerkezetűnek mutatkozik, ha megtalálod a könyvekben, bár a molekulák fele lényegében tükörképe a többinek. Nyilvánvalóan ugyanolyan molekulatömeggel rendelkezik, és a kémiai jelölése is ugyanaz, azon kívül, hogy a d, l-(dextro-, levo-) előtagot használják az l-(levo-) előtag helyett. A 17-metil-morfinan-3-ol képlet az USP nómenklatúrája kifejezetten a levorfanolra vonatkozik, és csak a levorotát izomerjét írja le - a racemátot nem.
A racemorfán ugyanilyen kémiai szerkezetűnek mutatkozik, ha megtalálod a könyvekben, bár a molekulák fele lényegében tükörképe a többinek. Nyilvánvalóan ugyanolyan molekulatömeggel rendelkezik, és a kémiai jelölése is ugyanaz, azon kívül, hogy a d, l-(dextro-, levo-) előtagot használják az l-(levo-) előtag helyett. A 17-metil-morfinan-3-ol képlet az USP nómenklatúrája kifejezetten a levorfanolra vonatkozik, és csak a levorotát izomerjét írja le - a racemátot nem.
Felszerelés és üvegeszközök.
- 1 literes és 200 ml-es kerekfenekű lombikok;
- Refluxkondenzátor;
- Mágneskeverő fűtőfelülettel;
- Rotovap gép;
- Vákuumforrás;
- 1 L-es Buchner-lombik és tölcsér;
- 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 főzőpohár;
- Hidrogéngáz (H2) forrás;
- Üvegrúd;
- Hagyományos tölcsér;
- Szűrőpapír;
- pH-indikátor papír;
- Flash kromatográfiás készlet alumínium-oxiddal;
- Jég- és olajfürdő;
- 1 literes elválasztó tölcsér.
Reagensek.
- 2-(1-ciklohexadienil)etilamin 6,2 g;
- p-metoxi-fenilacetil-klorid 9,4 g;
- Foszforil-klorid 3 g;
- Bromsavoldat (HBr);
- Sósav híg oldata (HCl);
- Nátronlúg (NaOH) ~100 g;
- l-borkősav - opcionális (ha levorfanolt készítünk)
- Alternatívák (ha nem katalitikusan redukáló utolsó lépésként; ha szükséges):
- CH2O: metilén-oxid (alternatív végső eljárás);
- Hangyasav (alternatív eljárás, szintén);
- Foszforsav (szintén alternatív eljárás);
- Benzol 130 ml;
- Petroléter;
- Metanol 100 ml;
- Desztillált víz;
- Anizol;
- Vodka, Everclear vagy denaturált etanol (ez utóbbi mérgező): (ha szükséges) híg oldat készítéséhez a végtermék (különösen a racemorfán) kristályosításához;
- Nátrium-hidrogénkarbonát (NaHCO3) 5%-os oldata, 200 milliliter;
- Raney-nikkel 1,5 g;
- Színtelenítő szén;
- Formaldehid;
- Dietil-éter (Et2O);
(-)-3-Hidroxi-N-metilmorfinan:
Forráspont: 401 °C 760 mm Hg-nál;
Olvadáspont: 198-199 °C;
Molekulatömeg: 257,377 g/mol;
Sűrűség: 0,9711 g/ml;
CAS-szám: 77-07-6.
Eljárás
1. 6,2 g 2-(1-ciklohexadienil)etil-amint (1), amelyet 1 L-es kerekfenekű lombikba 80 ml benzolba teszünk, majd nátrium-hidrogénkarbonát (5%-os oldat, 200 ml) jelenlétében 9,4 g p-metoxi-fenilacetil-kloriddal (2) benzolban kezeljük. Miközben ezt megtesszük, a főzetet kevergetjük és külsőleg hűtjük (jégfürdő).
2. Az így kapott vegyület olajos amid, amely kristályosodik, ha üvegpálcával megkarcoljuk. Ezt most kristályosítsuk át n-hexán, és benzol keverékéből. A vegyületet, N-2-(1-ciklohexadienil)etil-p-metoxi-fenilacetamidot (3), amely színtelen pikkelyek formájában van, és 86-86,5°С hőmérsékleten olvad, 12,5 g mennyiségben kapjuk.
3). Ebből az anyagból 3 g-ot 3 g foszforil-kloriddal (POCl3) és 50 ml benzollal elegyítve 200 ml-es kerekfenekű lombikban és refluxkondenzátorral 30 percig refluxáljuk. Azeredmény egy vörösessárga színű oldat képződése, valamint hidrogén-klorid fejlődése.
3). Ebből az anyagból 3 g-ot 3 g foszforil-kloriddal (POCl3) és 50 ml benzollal elegyítve 200 ml-es kerekfenekű lombikban és refluxkondenzátorral 30 percig refluxáljuk. Azeredmény egy vörösessárga színű oldat képződése, valamint hidrogén-klorid fejlődése.
4. Az Rm-t le kell hűteni r.t.-re, majd hozzá kell adni a petróleumétert - annyit, hogy vöröses színű csapadék keletkezzen. Ezt az időt állni hagyva győződjünk meg arról, hogy nem fog több csapadék kicsapódni (hogy a kicsapási folyamat befejeződött), majd szűréssel válasszuk le a csapadékot.
5. A csapadékot szűrjük le. Ezt oldjuk fel híg sósav aq. oldatban. Rázzuk fel benzollal, és szűrjük át benzollal nedvesített szűrőpapíron.
6. Most külső hűtés és keverés mellett, erős nátronlúg (NaOH aq. oldat) óvatos hozzáadásával lúgossá tesszük ezt az oldatot elválasztótölcsérben. Ehhez az eljáráshoz pH-papírra van szükség. Ezután válasszuk le a benzolréteget, és a benzolt elpárologtatva, vákuumban szárítsuk meg.
7. A vörös színű maradékot (4 ) ezután 50 ml metanolban feloldjuk. Redukáljuk 1,5 g Raney-nikkel katalizátoron hidrogéngázzal (H2).
5. A csapadékot szűrjük le. Ezt oldjuk fel híg sósav aq. oldatban. Rázzuk fel benzollal, és szűrjük át benzollal nedvesített szűrőpapíron.
6. Most külső hűtés és keverés mellett, erős nátronlúg (NaOH aq. oldat) óvatos hozzáadásával lúgossá tesszük ezt az oldatot elválasztótölcsérben. Ehhez az eljáráshoz pH-papírra van szükség. Ezután válasszuk le a benzolréteget, és a benzolt elpárologtatva, vákuumban szárítsuk meg.
7. A vörös színű maradékot (4 ) ezután 50 ml metanolban feloldjuk. Redukáljuk 1,5 g Raney-nikkel katalizátoron hidrogéngázzal (H2).
8. Szűréssel távolítsuk el a Raney-nikkelt, a metanolt pedig vákuumban történő bepárlással távolítsuk el.
9. A Raney-nikkel katalizátort szűréssel távolítsuk el. A maradékot oldjuk fel benzolban. Tisztítható alumínium-oxiddal töltött kromatográfiás oszlopon való átfuttatással. A benzolos oldószer vákuumban történő elpárologtatása után a sárga színű és olajos bázist oldjuk fel újabb 50 ml metanolban.
10. Oldjuk fel a benzolos oldószert. Ezt hidrobrómsavval semlegesítjük (nem túlságosan, különben megtámadja a fenol-észter metoxicsoportját, amely egyelőre megmarad) pH 7-re, és vákuumban bepároljuk. Az ebből származó maradék kristályosodik, ha üvegpálcával megkarcoljuk.
11 . Ezt oldjuk fel, kis vízmennyiség (de elegendő) felhasználásával. Ha forráspontig hevítettük, adjuk hozzá a színtelenített szenet. Ezután szűrjük le a forró oldatot. Így 1,5 g 1-(p-metoxi-benzil)-1,2,3,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolin-hidrobromid (só) (5) vegyületet kapunk, amely színtelen prizmák formájában van, és olvadáspontja 197-198°С.
Ez az izokinolin termék ezután többféle módon racemorfánná (levorfanol+dextrorfan) alakul. Lehet, hogy más, jól működő módszereket is felfedeznek, de valószínűleg ez a legjobb módszer, mivel a redukcióval egyidejűleg metilálja a vegyületet.
9. A Raney-nikkel katalizátort szűréssel távolítsuk el. A maradékot oldjuk fel benzolban. Tisztítható alumínium-oxiddal töltött kromatográfiás oszlopon való átfuttatással. A benzolos oldószer vákuumban történő elpárologtatása után a sárga színű és olajos bázist oldjuk fel újabb 50 ml metanolban.
10. Oldjuk fel a benzolos oldószert. Ezt hidrobrómsavval semlegesítjük (nem túlságosan, különben megtámadja a fenol-észter metoxicsoportját, amely egyelőre megmarad) pH 7-re, és vákuumban bepároljuk. Az ebből származó maradék kristályosodik, ha üvegpálcával megkarcoljuk.
11 . Ezt oldjuk fel, kis vízmennyiség (de elegendő) felhasználásával. Ha forráspontig hevítettük, adjuk hozzá a színtelenített szenet. Ezután szűrjük le a forró oldatot. Így 1,5 g 1-(p-metoxi-benzil)-1,2,3,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolin-hidrobromid (só) (5) vegyületet kapunk, amely színtelen prizmák formájában van, és olvadáspontja 197-198°С.
Ez az izokinolin termék ezután többféle módon racemorfánná (levorfanol+dextrorfan) alakul. Lehet, hogy más, jól működő módszereket is felfedeznek, de valószínűleg ez a legjobb módszer, mivel a redukcióval egyidejűleg metilálja a vegyületet.
Redukáljuk a kinolint katalitikusan, formaldehid jelenlétében, számos elfogadható módszer valamelyikével (általános katalitikus redukció - sokan működnek egy ilyen félkomplex, ciklikus aril-amin esetében). Csak ne feledkezzünk meg a formaldehid használatáról! Ellenkező esetben használjon más módszert.
A folyamat befejezésének egy másik, eltérő módja a következő.
A folyamat befejezésének egy másik, eltérő módja a következő.
A Raney-nikkel redukció után válasszuk el a terméket a katalizátortól, a korábban vázolt módon tisztítva. Most reagáltassa a terméket (5) formaldehiddel (CH2O) és hidrogéngázzal (H2) vagy hangyasavval, ami az izokinolin 2-metil-szubsztitúcióját eredményezi. Ezt melegítsük súlyának tízszeresével (x10) foszforsavval (fajsúlya 1,75, 88%) 140-150 °C-on kb. 70 órán át, vagy egy kicsit tovább. Az így kapott barna oldatot jéggel hűtjük (vízzel, és külsőleg is), és óvatosan lúgossá tesszük a pH-indikátor fenolftalein segítségével, ammóniával. Lásd lentebb a kristályosításnál, mivel ez nagyon konkrétan itt érvényes.
Feltételezve, hogy a terméket a Racemorphan stádiumban tartja, és kristályosítja, ezt anizollal és híg etil-alkohollal teheti meg.
Racemorfán átkristályosítása.
(Konkrétan ott kezdjük, ahol az utolsó előtti bekezdés abbahagyta)
Extrakcióban rázzuk ki a szabad bázist dietil-éterrel, majd pároljuk el az étert vákuumban. A racemorfánt ezután olajfürdőben 180-199°С hőmérsékleten, 0,3 mm Hg vákuum alatt szublimáljuk. Ezt egyszer átkristályosíthatjuk, anizolból (és esetleg hígított etanolból?). Az éter elpárologtatása után kétszer is átkristályosíthatjuk anizolból, vagy abból és hígított etil-alkoholból a második átkristályosításkor(?). A racemorfán legjobban oldódó sója nyilvánvalóan a hidrobrómid, de lehet használni a hidrokloridot is, vagy nyilvánvalóan még a szulfátot is (vajon az átkristályosítás előtt létre lehetne hozni ezt a sót? Az biztos hasznos lenne). Azért a szulfát életképességét ellenőrizhetnéd a biztonság kedvéért.
Extrakcióban rázzuk ki a szabad bázist dietil-éterrel, majd pároljuk el az étert vákuumban. A racemorfánt ezután olajfürdőben 180-199°С hőmérsékleten, 0,3 mm Hg vákuum alatt szublimáljuk. Ezt egyszer átkristályosíthatjuk, anizolból (és esetleg hígított etanolból?). Az éter elpárologtatása után kétszer is átkristályosíthatjuk anizolból, vagy abból és hígított etil-alkoholból a második átkristályosításkor(?). A racemorfán legjobban oldódó sója nyilvánvalóan a hidrobrómid, de lehet használni a hidrokloridot is, vagy nyilvánvalóan még a szulfátot is (vajon az átkristályosítás előtt létre lehetne hozni ezt a sót? Az biztos hasznos lenne). Azért a szulfát életképességét ellenőrizhetnéd a biztonság kedvéért.
Levorphanol
Ha azonban valaki a kétszer olyan erős és kevésbé mérgező (mintha az első közel sem lenne olyan mérgező, mint akár egy martini) levorphanol vegyületre vágyik (a tiszta opioid, egy opioid és egy NMDA-receptorokra ható szer, a dextrorfan racém keverékéből), az optikai felbontásnak l-borkősavval levorphanol-tartarátot kell eredményeznie, amely elválasztható a maradék dextrorfan bázistól. A dextrorfánt is meg lehet menteni, és hidrobromid sót lehet készíteni belőle, amelyet ketaminszerű disszociatív és pszichotomimetikumként lehet használni, sokkal magasabb dózisokban, mint amilyenekben a racemorfán opioid analgetikumként aktív. Én valójában nem javasolnám ezt a végső lépést (felbontás), még akkor sem, ha szerintem a levorphanol minden idők egyik legnagyszerűbb opioidja, mivel csökkentheti a hozamot az optikai felbontás elvégzéséhez, és valóban nem éri meg a többlet erőfeszítést, mivel egyszerűen csak kétszeresét kell a racemorfán dózisának elkészíteni, mint ami a levorphanolé lenne (nézze meg fentebb az utasításaimat). Ez nem lényegesen mérgezőbb, vagy bármi más, így én tényleg arra biztatnám, hogy a racemorfánt tartsa úgy, ahogy van. Erősebb, mint a heroin: de ne várd, hogy ez vagy a levorphanol gyors rohanást vagy villanásszerű eufóriát produkál, mint a heroin, a fentanil vagy a morfium, bár szippantva vagy injekciózva valóban rohanást okoznak, és (függetlenül attól, hogy hogyan veszed be), mind a racemorphan, mind a levorphanol valójában egy stabilabb állapotot, és még erősebb eufória érzetet produkál, mint akár a morfium vagy a Demerol. Erősen eufórikus hatásúak, de egy kis időbe telik: kb. 30-45 perc vagy több, mire a fő hatások beindulnak, ha szájon át vesszük be; vagy kb. öt perc, amíg ez injekciózás után (kb. tizenöt perc szippantás után), tehát ne vegyünk be többet, ha azt hisszük, hogy nem hat(!), mert fog! A csúcsot körülbelül másfél (akár két) óra múlva éri el (és utána a csúcs még órákig tart). A csúcs az injekció beadása után körülbelül egy órával; vagy egy óra és tizenöt perccel a befúvás után.
Akár racemorfánt, akár levorfanolt használunk, nagyon fontos, hogy legyen olyan mérlegünk, amellyel 1-2 milligrammig pontosan mérhetünk. Szájon át szedve 3-4 mg levorfanol nagyon erős dózis. Higgye el valaki, akinek sok személyes tapasztalata van (gyógyszerészeti úton előállított levorfanollal) ezzel a csodálatos, de komolyan erős vegyülettel. A racemorfán alapvetően fele olyan erős. Injekció formájában mindkét anyag körülbelül kétszer olyan hatékony, mint szájon át. Figyelmeztetés! Ezek rendkívül erős narkotikus-analgetikus szerek!
Akár racemorfánt, akár levorfanolt használunk, nagyon fontos, hogy legyen olyan mérlegünk, amellyel 1-2 milligrammig pontosan mérhetünk. Szájon át szedve 3-4 mg levorfanol nagyon erős dózis. Higgye el valaki, akinek sok személyes tapasztalata van (gyógyszerészeti úton előállított levorfanollal) ezzel a csodálatos, de komolyan erős vegyülettel. A racemorfán alapvetően fele olyan erős. Injekció formájában mindkét anyag körülbelül kétszer olyan hatékony, mint szájon át. Figyelmeztetés! Ezek rendkívül erős narkotikus-analgetikus szerek!
Last edited by a moderator:
