Összefoglaló.
A pszichoaktív anyagokkal visszaélő embereknél fokozottan fennáll az anyagcserezavarok és a cukorbetegség kialakulásának kockázata. Ez az anyag metabolitjai által okozott fokozott közvetett sejtkárosodásnak köszönhető, a b-sejtek szekréciós apparátusának diszfunkcionális változásai miatt, és részben az endotheldiszfunkció megjelenése miatt, amely a mefedron használatakor a jelenlegi artériás hipertóniában szenvedő betegeknél jelentkezik, ami az érfal strukturális és funkcionális változásaihoz vezet. Egy nemrégiben Spanyolországban végzett vizsgálatban megállapították, hogy a 253 ketoacidotikus diabéteszes kóma epizód 21%-a pszichoaktív anyagok (MDMA, amfetamin, kokain) használatához kapcsolódott. Hasonló eredményekre jutottak egy ausztráliai prospektív vizsgálat során is, ahol a cukorbeteg fiatalok több mint 50%-a használt pszichoaktív anyagokat, és a leggyakrabban használt anyag a kannabisz volt, majd az MDMA stb.
A mefedron szintézise haloketonból etil-acetátban
Mefedron szintézise NMP-ben
Mefedron szintézise (brómozás diklórmetánban)
Vannak halálos kimenetelű diabéteszes ketoacidózis esetei az 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő személyeknél; természetesen az I-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél szinte bármilyen pszichostimuláns használata súlyos következményekhez vagy akár halálhoz is vezethet, amikor a II-es típusú, kompenzált állapotban lévő betegeknél a súlyos kóros állapotok kockázata ugyanolyan dózis mellett lényegesen kisebb, ami az oka annak, hogy nagy jelentőséget tulajdonítunk ennek a problémának, és tanulmányokat végzünk, amelyek célja a II-es típusú cukorbetegség lefolyásának tanulmányozása a mefedron használatával és a progresszióval járó szövődmények korrekciójával.
A vizsgálat céljai.
Vizsgálni a vérszérum biokémiai összetételének változásait hím Wistar patkányoknál a 2-es típusú diabetes mellitus modelljénél egyidejű orális mefedronhasználattal, vizsgálni a hipoglikémiás terápia hatását a laboratóriumi paraméterekre.
Anyagok és módszerek.
A kísérletet 60 darab 180 g tömegű Wistar patkányon végeztük, amelyeket öt 12 fős csoportra osztottunk. A csoport - intragasztrikusan beadott mefedronnal kezelt patkányok, B csoport - modellezett anyagcserezavarral kezelt patkányok, C csoport - intragasztrikusan beadott mefedronnal és modellezett anyagcserezavarral kezelt patkányok, D csoport - modellezett anyagcserezavarral kezelt patkányok, amelyeknél a mefedront intragasztrikusan dimetilbiguaniddal együtt adták be, és a hiperglikémiás profil inzulinkorrekciója történt, E csoport - intakt patkányok (kontrollcsoport). A II. típusú diabetes mellitus modellezésének módszere a patkányok speciális, magas zsírtartalmú diétán tartása volt, kis dózisú, 50 mg/kg dózisú sztreptozotocin beadásával.
A dimetil-biguanid dózisa 300 mg/kg volt. Az anatómiai és fiziológiai paraméterek meghatározására a következő mutatókat használták: testhossz és testsúly, mellkasi és hasi kerület. A glikémiás profilt orális glükóztolerancia-teszttel követték nyomon, 3 g/kg dózisú glükóz beadásával és a farokvénából történő vérvétellel a glükózkoncentráció meghatározására. Az állatok vérszérumának biokémiai összetételét szabványos készletekkel, félautomata analizátoron határozták meg, a következő paramétereket regisztrálták: összes fehérje, összes bilirubin, karbamid, glükóz, AST, ALT.
Eredmények és megbeszélés.
A cukorbetegség, mellitus modell laboratóriumi azonosítását követően a B csoportban a testsúly, valamint az anatómiai és fiziológiai paraméterek növekedését vizuálisan állapították meg, ami a testsúly, a mellkasi kerület és a has jelentős növekedésében mutatkozott meg. A B csoportban e paraméterek növekedése viszonylag kisebb volt.
Figyelembe véve D. Filipps és más tudósok kutatásait, a metaanalízis eredményeiben nem voltak meggyőző adatok, amelyek az étkezés előtti és utáni glükózkoncentrációban, valamint a glikletizált hemoglobin mérésében mutatkozó különbséget írtak volna le a pszichoaktív anyagokat szedő cukorbetegeknél. A vizsgálatban azonban csak MDMA-t és amfetaminokat használtak, és a használat gyakorisága nem volt a leírás szerkezeti szempontból fontos része. A jelen vizsgálatban megállapították, hogy a patkányok a modellezett anyagcserezavarral és intragasztrikusan beadott mefedronnal kezelt csoportban statisztikailag nem különbözött a többi csoporttól, kivéve a B csoportot, ami feltehetően annak a zsírégető hatásnak az eredménye, amelyet a felszabaduló megfelelő hormonok nagy mennyiségben indukálnak a pszichoaktív anyagok hosszan tartó, folyamatos használatával (legalább 7 egymást követő napon). Szintén a dimetil-biguanid liponiváló hatásának eredménye, amely a zsírok oxidációját és lipolízisét serkentő 5-amp-aktivált protein-kináz aktiválásából adódik, ami szintén a mefedron használatának következménye.
A glikémiás profil statisztikailag szignifikáns változása és a kialakult inzulinrezisztencia a B csoportban a hosszú távú mefedron-mérgezés egyik negatív hatása. Elméletileg a glükózszint emelkedésének fő mechanizmusa anyagcserezavar és mefedronhasználat jelenlétében a katecholaminok glükoneogenezisre gyakorolt hatásának fokozása a megfelelő enzimeket (glükóz-6-foszfatáz, hexofoszfát-izomeráz) kódoló gének átírási sebességének megváltoztatásával. A már meglévő perifériás inzulinrezisztencia a mefedron használatával együtt a mikrocirkulációs erek görcséhez vezet, ami a fő inzulinfüggő szövetek, főként a zsír és a májsejtek normál élettani működésének intracelluláris változásait eredményezi, csökkent inzulinre adott receptorválasz és a glükóztranszport károsodása mellett. A hasnyálmirigy-szigetszövet már meglévő károsodott kontroll-reakciója mellett a mefedron használata a B- és A-sejtek visszacsatolásának zavarása miatt a hiperglikémia fokozódását, valamint az inzulin és a glükagon vérplazmában lévő kontrolláló hatásának csökkenését okozza.
Ezért a meglévő anyagcserezavar és a mefedronhasználat jelenlétében a hiperglikémia növekedésének mechanizmusára vonatkozó elméleti modell a perifériás szövetek katabolikus folyamatainak megváltozását foglalhatja magában a glükoneogenezis szubsztrátjának növekedésével és a glükagon képződésének növekedésével, valamint az inzulinszintézis, a GLP-1 aktivitás valószínűsíthető csökkenésével és aKatp-csatornák működésének egyensúlyhiányával. Másrészt számos katekolamin hatása szabályozhatja a hiperglikémiát a hipotalamusz-hipofízis rendszer sejtjeire gyakorolt bizonyos hatáson keresztül, másodlagos rendszereken keresztül, megváltoztatva a preadipociták differenciálódását, a plazma szabad zsírsavainak növekedési funkcióját és az NPY hatását a megfelelő rendszerekre. Lehetetlen figyelmen kívül hagyni a monoamin hatásrendszer szerepét, így bizonyos 5-HT receptorok blokkolása a neurotoxikus és inzulinszerű hatások elnyomását, a protein kináz-A stimulálását, az inzulinreceptor foszforilálását, a tirozinkináz csökkentését és ennek eredményeként a vér glükózszintjének növelését eredményezi.
Az A (68,0 u/L) és a C (74,9 u/L) csoportban az ALT-szint emelkedése valószínűleg a sejtmembrán stabilitásának csökkenésével, a permeabilitás növekedésével függ össze glükóz-alanin híd jelenlétében. A 4-mmc egyes farmakokinetikai paramétereit figyelembe véve a hepatotoxikus hatás az aminotranszferázok emelkedésében is megnyilvánul, amit krónikus májbetegségek jelenlétében figyelembe kell venni. Így a fő citokróm a CYP2D6, amely az I. fázis metabolizmusáért felelős, aminek következtében a fő 4-mmc-metabolitok képződnek: nor-mefedron, dehidrom-mefedron, 4-karboxim-mefedron, szukcinil-norm-mefedron. Figyelembe véve e p450 variációjának fenotípusos allélkülönbségét, arra lehet következtetni, hogy az enzim alacsony funkcionalitásával rendelkező személyek fogékonyabbak mind a mefedron hepatocitákra gyakorolt negatív hatásaira, mind a súlyos akut mérgezés kialakulásának fokozott kockázatára, amely hiperglikémiás kómával jár. Összehasonlításképpen, az E csoportban az ALT-index átlagos száma 34,44 egység/l volt, a D csoportban ez a mutató 64,1 egység/l volt. Az aminotranszferázok szintjének változására vonatkozó eredmények ellenére a hepatoprotektív gyógyszerek alkalmazásának szükségessége a katinonokat szedőknél továbbra is vitatható és további kutatásokat igényel. A vérplazma biokémiai paramétereiben egyéb statisztikailag szignifikáns különbségeket nem regisztráltak.
A vizsgálat eredményei a hipoglikémiás gyógyszerek pozitív hatását mutatták ki kísérleti mintákban metabolikus zavar modell és mefedronhasználat jelenlétében. Ez alapvető szempont annak a kérdésnek a megválaszolásához, hogy szükséges-e a standard terápia folytatása a beadás gyakoriságának növelése vagy az adag megduplázása felé történő esetleges korrekciójával. A kapott adatokat figyelembe véve feltételezhetjük, hogy a mefedron használata elméletileg nem járul hozzá a metabolikus rendellenesség kialakulásához. Azonban növeli a cukorbetegség tüneteinek súlyosságát, megzavarja a glikémiás profil szabályozására szolgáló szabályozó és kompenzáló rendszerek működését, rontva a farmakológiai terápia hatékonyságát.
A mefedron szintézise haloketonból etil-acetátban
Mefedron szintézise NMP-ben
Mefedron szintézise (brómozás diklórmetánban)
Vannak halálos kimenetelű diabéteszes ketoacidózis esetei az 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő személyeknél; természetesen az I-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél szinte bármilyen pszichostimuláns használata súlyos következményekhez vagy akár halálhoz is vezethet, amikor a II-es típusú, kompenzált állapotban lévő betegeknél a súlyos kóros állapotok kockázata ugyanolyan dózis mellett lényegesen kisebb, ami az oka annak, hogy nagy jelentőséget tulajdonítunk ennek a problémának, és tanulmányokat végzünk, amelyek célja a II-es típusú cukorbetegség lefolyásának tanulmányozása a mefedron használatával és a progresszióval járó szövődmények korrekciójával.
A vizsgálat céljai.
Vizsgálni a vérszérum biokémiai összetételének változásait hím Wistar patkányoknál a 2-es típusú diabetes mellitus modelljénél egyidejű orális mefedronhasználattal, vizsgálni a hipoglikémiás terápia hatását a laboratóriumi paraméterekre.
Anyagok és módszerek.
A kísérletet 60 darab 180 g tömegű Wistar patkányon végeztük, amelyeket öt 12 fős csoportra osztottunk. A csoport - intragasztrikusan beadott mefedronnal kezelt patkányok, B csoport - modellezett anyagcserezavarral kezelt patkányok, C csoport - intragasztrikusan beadott mefedronnal és modellezett anyagcserezavarral kezelt patkányok, D csoport - modellezett anyagcserezavarral kezelt patkányok, amelyeknél a mefedront intragasztrikusan dimetilbiguaniddal együtt adták be, és a hiperglikémiás profil inzulinkorrekciója történt, E csoport - intakt patkányok (kontrollcsoport). A II. típusú diabetes mellitus modellezésének módszere a patkányok speciális, magas zsírtartalmú diétán tartása volt, kis dózisú, 50 mg/kg dózisú sztreptozotocin beadásával.
A dimetil-biguanid dózisa 300 mg/kg volt. Az anatómiai és fiziológiai paraméterek meghatározására a következő mutatókat használták: testhossz és testsúly, mellkasi és hasi kerület. A glikémiás profilt orális glükóztolerancia-teszttel követték nyomon, 3 g/kg dózisú glükóz beadásával és a farokvénából történő vérvétellel a glükózkoncentráció meghatározására. Az állatok vérszérumának biokémiai összetételét szabványos készletekkel, félautomata analizátoron határozták meg, a következő paramétereket regisztrálták: összes fehérje, összes bilirubin, karbamid, glükóz, AST, ALT.
Eredmények és megbeszélés.
A cukorbetegség, mellitus modell laboratóriumi azonosítását követően a B csoportban a testsúly, valamint az anatómiai és fiziológiai paraméterek növekedését vizuálisan állapították meg, ami a testsúly, a mellkasi kerület és a has jelentős növekedésében mutatkozott meg. A B csoportban e paraméterek növekedése viszonylag kisebb volt.
Figyelembe véve D. Filipps és más tudósok kutatásait, a metaanalízis eredményeiben nem voltak meggyőző adatok, amelyek az étkezés előtti és utáni glükózkoncentrációban, valamint a glikletizált hemoglobin mérésében mutatkozó különbséget írtak volna le a pszichoaktív anyagokat szedő cukorbetegeknél. A vizsgálatban azonban csak MDMA-t és amfetaminokat használtak, és a használat gyakorisága nem volt a leírás szerkezeti szempontból fontos része. A jelen vizsgálatban megállapították, hogy a patkányok a modellezett anyagcserezavarral és intragasztrikusan beadott mefedronnal kezelt csoportban statisztikailag nem különbözött a többi csoporttól, kivéve a B csoportot, ami feltehetően annak a zsírégető hatásnak az eredménye, amelyet a felszabaduló megfelelő hormonok nagy mennyiségben indukálnak a pszichoaktív anyagok hosszan tartó, folyamatos használatával (legalább 7 egymást követő napon). Szintén a dimetil-biguanid liponiváló hatásának eredménye, amely a zsírok oxidációját és lipolízisét serkentő 5-amp-aktivált protein-kináz aktiválásából adódik, ami szintén a mefedron használatának következménye.
A glikémiás profil statisztikailag szignifikáns változása és a kialakult inzulinrezisztencia a B csoportban a hosszú távú mefedron-mérgezés egyik negatív hatása. Elméletileg a glükózszint emelkedésének fő mechanizmusa anyagcserezavar és mefedronhasználat jelenlétében a katecholaminok glükoneogenezisre gyakorolt hatásának fokozása a megfelelő enzimeket (glükóz-6-foszfatáz, hexofoszfát-izomeráz) kódoló gének átírási sebességének megváltoztatásával. A már meglévő perifériás inzulinrezisztencia a mefedron használatával együtt a mikrocirkulációs erek görcséhez vezet, ami a fő inzulinfüggő szövetek, főként a zsír és a májsejtek normál élettani működésének intracelluláris változásait eredményezi, csökkent inzulinre adott receptorválasz és a glükóztranszport károsodása mellett. A hasnyálmirigy-szigetszövet már meglévő károsodott kontroll-reakciója mellett a mefedron használata a B- és A-sejtek visszacsatolásának zavarása miatt a hiperglikémia fokozódását, valamint az inzulin és a glükagon vérplazmában lévő kontrolláló hatásának csökkenését okozza.
Ezért a meglévő anyagcserezavar és a mefedronhasználat jelenlétében a hiperglikémia növekedésének mechanizmusára vonatkozó elméleti modell a perifériás szövetek katabolikus folyamatainak megváltozását foglalhatja magában a glükoneogenezis szubsztrátjának növekedésével és a glükagon képződésének növekedésével, valamint az inzulinszintézis, a GLP-1 aktivitás valószínűsíthető csökkenésével és aKatp-csatornák működésének egyensúlyhiányával. Másrészt számos katekolamin hatása szabályozhatja a hiperglikémiát a hipotalamusz-hipofízis rendszer sejtjeire gyakorolt bizonyos hatáson keresztül, másodlagos rendszereken keresztül, megváltoztatva a preadipociták differenciálódását, a plazma szabad zsírsavainak növekedési funkcióját és az NPY hatását a megfelelő rendszerekre. Lehetetlen figyelmen kívül hagyni a monoamin hatásrendszer szerepét, így bizonyos 5-HT receptorok blokkolása a neurotoxikus és inzulinszerű hatások elnyomását, a protein kináz-A stimulálását, az inzulinreceptor foszforilálását, a tirozinkináz csökkentését és ennek eredményeként a vér glükózszintjének növelését eredményezi.
Az A (68,0 u/L) és a C (74,9 u/L) csoportban az ALT-szint emelkedése valószínűleg a sejtmembrán stabilitásának csökkenésével, a permeabilitás növekedésével függ össze glükóz-alanin híd jelenlétében. A 4-mmc egyes farmakokinetikai paramétereit figyelembe véve a hepatotoxikus hatás az aminotranszferázok emelkedésében is megnyilvánul, amit krónikus májbetegségek jelenlétében figyelembe kell venni. Így a fő citokróm a CYP2D6, amely az I. fázis metabolizmusáért felelős, aminek következtében a fő 4-mmc-metabolitok képződnek: nor-mefedron, dehidrom-mefedron, 4-karboxim-mefedron, szukcinil-norm-mefedron. Figyelembe véve e p450 variációjának fenotípusos allélkülönbségét, arra lehet következtetni, hogy az enzim alacsony funkcionalitásával rendelkező személyek fogékonyabbak mind a mefedron hepatocitákra gyakorolt negatív hatásaira, mind a súlyos akut mérgezés kialakulásának fokozott kockázatára, amely hiperglikémiás kómával jár. Összehasonlításképpen, az E csoportban az ALT-index átlagos száma 34,44 egység/l volt, a D csoportban ez a mutató 64,1 egység/l volt. Az aminotranszferázok szintjének változására vonatkozó eredmények ellenére a hepatoprotektív gyógyszerek alkalmazásának szükségessége a katinonokat szedőknél továbbra is vitatható és további kutatásokat igényel. A vérplazma biokémiai paramétereiben egyéb statisztikailag szignifikáns különbségeket nem regisztráltak.
A vizsgálat eredményei a hipoglikémiás gyógyszerek pozitív hatását mutatták ki kísérleti mintákban metabolikus zavar modell és mefedronhasználat jelenlétében. Ez alapvető szempont annak a kérdésnek a megválaszolásához, hogy szükséges-e a standard terápia folytatása a beadás gyakoriságának növelése vagy az adag megduplázása felé történő esetleges korrekciójával. A kapott adatokat figyelembe véve feltételezhetjük, hogy a mefedron használata elméletileg nem járul hozzá a metabolikus rendellenesség kialakulásához. Azonban növeli a cukorbetegség tüneteinek súlyosságát, megzavarja a glikémiás profil szabályozására szolgáló szabályozó és kompenzáló rendszerek működését, rontva a farmakológiai terápia hatékonyságát.
Last edited by a moderator: