Ametadon a difenil-propilamin osztályba tartozó opioid. Ez egy szintetikus fájdalomcsillapító, amelyet 1965-ben Dole és Nyswander javasolt a heroin alternatívájaként a függők kezelésére. A magas orális biológiai hozzáférhetőség, a hosszú eliminációs idő és a megfelelő hatások reményt adtak arra, hogy ezeknek a betegeknek az ilyen helyettesítő kezelése hozzájárulhat az általános terápiás hatás javításához a "krónikus visszaeső rendellenesség" elleni küzdelemben. Köztudott, hogy a metadon legnegatívabb hatása a felszívódás és az anyagcsere egyénenkénti változékonysága, ami lehetetlenné teszi a klinikai hatás, valamint az opioidfüggőség kezelésére szolgáló optimális dózis és koncentráció előrejelzését. A metadon szubjektív hatásai hasonlóak más szintetikus ópiátokéhoz`, ugyanakkor az eufória kifejezettebb. A metadont nagy mennyiségben állítják elő, ezért a piacon nagy mennyiségben áll rendelkezésre. A fajlagos optikai forgás 20 Celsius-fokon -32 fok. Ha bomlásig hevítik, mérgező gőzök/nitrogén-oxid szabadul fel. pKa = 8,94 (konjugált sav). A metadon-hidroklorid injekciók pH-szintje 3 és 6,5 között van, az orális metadon-hidroklorid koncentrátum pH-értéke pedig 1-6 között van. A metadonnak több kereskedelmi neve is van: amidon, biodon, dolofin, hidroklorid, metadon, metadol, metasedin, metaddikt, metadon, metadon-hidroklorid, metadóz, methex, fenadon, phymet, physepton, pinadon, Symoron és egyéb. A metadon ellenőrzött anyag, a Drug Enforcement Administration II. listáján szerepel. A DEA II. listáján szereplő anyagok nagy visszaélési potenciállal rendelkeznek, ami súlyos pszichológiai és fizikai függőséget okozhat.
A metadon (RS-6-dimetilamino-4,4-difenil-heptán-3-on) szerkezeti képlete szerint a 2-oxo-6-dimetilamino-heptánlánc R4 szénatomjához két fenolos gyűrű kapcsolódik; a jobb és balra forgó enantiomer racepikus keverékeként létezik. Szerkezetét tekintve némileg hasonlít a tepantadolhoz és a dextropropoxifenhez. Protonált formája széles konformációjú, a szabad bázis pedig tömörebb. Tablettákban, ampullákban 10 mg/ml oldatokkal, leggyakrabban hidroklorid formájában állítják elő; illegális laboratóriumokban fehér vagy világossárga/bézs/krémszínű/krémszínű kristályok formájában kissé zavaros és áttetsző. Olvadáspontja 233-236 Celsius-fok között változik, vízben, alkoholban és kloroformban oldódik, dietil-éterben nem oldódik. Meglehetősen lipofil anyag, aminek következtében széles körben eloszlik a szervezet minden szövetében, és az R-enantiomer 30-50-szer erősebb, mint a balra forgó enantiomer.
Farmakokinetika és farmakodinamika.
A metadon szájon át történő beadáskor gyorsan felszívódik, és 15-45 perc múlva kimutatható a plazmában. Szájon át történő beadás esetén a csúcskoncentráció 2,5-4 órán át tart. A metadon felszívódása több tényezőtől függ: az anyag fizikai-kémiai tulajdonságaitól, a gyomor-bél traktus perisztaltikájától, a bélperfúziótól és a gyomornedv pH-jától.
Az átlagos orális biológiai hasznosulás 70-80%, ez az érték 36 és 100% között változhat. Ez a hatás a metadon metabolizmusáért felelős CYP3A4 citokróm P450 aktivitásának jelentős egyéni változékonyságával magyarázható. A biohasznosulása rektális beadás esetén 76%. A gyógyszer hosszú hatástartamú, amely átlagosan körülbelül 10 órán át tart. Intramuszkuláris beadás esetén a gyógyszer farmakokinetikáját befolyásolja a beadás helye. A glutealis izmokba történő injekciózás után a vérben a csúcskoncentráció 2,2-2,5-szer gyorsabban érhető el, mint a deltoid izomba történő injekciózás esetén. Az átlagos eloszlási térfogat 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), ezért a metadon széles körben eloszlik a testszövetekben. A metadon gyorsan felhalmozódik a szövetekben, és az újraelosztódás és a kiválasztás során lassan kerül vissza a plazmába, hozzájárulva ezzel a hosszú távú kiválasztáshoz. Jól áthatol a méhlepényen, és a magzatvízben lévő koncentrációja megegyezik az anyai plazma koncentrációjával. A vérplazmában a szabad (nem kötött) metadon frakciója átlagosan 13%, de ez jelentősen változhat, akár négyszeresére is nőhet.
A metadon a vérben az alfa-1-savas glikoproteinhez (oroszomucoid) kötődik, és az albuminhoz és a globulinhoz való kapcsolódását is megállapították. Meg kell jegyezni, hogy az oroszomucoid akut fázisú fehérje, és koncentrációja a rák kialakulásával, valamint az opioidfüggőség kialakulásával is növekedhet. Például a rákos betegeknél magas az alfa-1-acid glikoprotein szintje, ami a szabad frakció metadon koncentrációjának csökkenéséhez vezet, ami farmakológiailag aktív koncentráció a véráramban. Jelenleg ellentmondásos adatok állnak rendelkezésre a metadon helyettesítő kezelésként történő felírásának biztonságosságáról. Az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia például azt javasolja, hogy a 24 órán belül legfeljebb 20 mg-os adagok nem veszélyesek a szoptató anyákra. A szubsztitúciós kezelésben részesülő nőknek azt javasolják, hogy ne hagyják abba a szoptatást. Becslések szerint a napi 40 mg-os metadonadagnak mindössze 2,8%-a kerül az anyatejbe.
A metadon metabolizmusának fő útja az oxidatív biotranszformáció. A metadon N-demetilálódik N-etil-din-1,5-dimetil-3,3-difenil-pirrolidin (EDDP) képződésével, amely egy inaktív anyag, amely a vesékkel ürül ki. A metadon metabolizálódik a másik inaktív metabolit 2-etil-5-metil-3,3-difenil-1-pirrolin (EMDP) és kis mennyiségben két aktív metabolit: metadol és normethadol. Az oxidatív N-demetilációban részt vevő fő enzimek a citokróm CYP3A4 és CYP2B6, más tanulmányok a CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 és CYP2C8 részvételére is utalnak. A metadon sztereoszelektív metabolizmuson megy keresztül (N-demetiláció) a CYP2D6 részvételével, főként inaktív S-metadonná metabolizálódik, és a CYP2C19 részvételével aktív R-metadonná metabolizálódik. In vitro vizsgálatban megállapították, hogy az R-metadon metabolikus clearance-ja a CYP3A4 segítségével körülbelül 4-szer nagyobb, mint az S-metadoné. Azt is megállapították, hogy akut mérgezés esetén az S- és az R-metadon mennyisége egyformán csökken. A vizsgálat szerint a minimális halálos dózis 30 mg, a félhalálos dózis pedig 2-5 mg/kg. A metadon felhalmozódása a gyógyszer hosszú eliminációs felezési idejének köszönhető (átlagosan 55 óra egyszeri adag után és 22-25 óra krónikus használat esetén).
A metadon a μ-opioid receptorok agonistájam az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor gyenge agonistája. Sejtszinten az opioidok gátolják az adenilát-ciklázt és csökkentik a ciklikus AMP (cAMP) termelését. Krónikus alkalmazás esetén tolerancia alakul ki, ennek következtében az adenilát-cikláz aktivitásának és a cAMP koncentrációjának kompenzációs növekedése következik be az intracelluláris kalciumtartalom részleges növekedésével és az NDMA-aktivitás növekedésével. A metadon az NDMA-receptorokon kifejtett kompetitív agonista aktivitása miatt megakadályozza az opioid-toleranciát és az opioid-elvonási szindrómát. A metadon farmakokinetikáját kifejezett egyéni variabilitás jellemzi. A táblázat néhány kulcsfontosságú farmakokinetikai paramétert mutat be. A modern irodalomban sok információ található a metadon életfontosságú rendszerekre, elsősorban a központi idegrendszerre, a légzőrendszerre, a kardiovaszkuláris és a vizeletelvezető rendszerre gyakorolt hatásáról. Az akut metadonmérgezés hipoxiás agykárosodást és iszkémiás fókuszok megjelenését, valamint a kisagy közvetlen károsodását okozza. A helyettesítő kezelésben részesülő betegeknél hallási rendellenességekről van információ. Ezek a rendellenességek mind akut, mind krónikus metadontoxicitásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak. Általában a betegek a tudatállapot depresszióból való felébredés időszakában írják le a halláscsökkenést. Ezenkívül egyéb vestibulocochleáris zavarok is előfordulhatnak, mint például fülzúgás, füldugulás és szédülés. A metadon emberi hallásra gyakorolt hatásának patofiziológiai mechanizmusai azonban nem teljesen ismertek, és ezeknek a hallászavaroknak a kezelését sem dolgozták ki.
A metadonnak a légzőrendszerre gyakorolt hatását tanulmányozva mind állatokon, mind embereken, légzésdepressziót észleltek, kifejezett hipoxémia és hiperkapnia kialakulásával. A légzésdepresszió mechanizmusai a központi idegrendszerre gyakorolt hatáshoz kapcsolódnak, bár a kemorecepció perifériás mechanizmusaira is van hatás. A légzőközpont depressziója a metadon fő hatásmechanizmusa a μМОР receptorok blokkolása miatt, különösen a medulla oblongata μ2-ben. Ezt bizonyítja az is, hogy a metadon által kiváltott légzésdepresszió dózisfüggő, és naloxon injekcióval kezelhető. A külső légzési funkciók károsodását a légzési térfogat (VT), az artériás vér oxigénfeszültségének és pH-jának csökkenése jellemzi, a szén-dioxid feszültségének növekedésével.
Az akut metadontoxicitásban a légzőrendszer központi károsodási mechanizmusai mellett néha tüdőödéma is előfordul. Patogenezisét a következőképpen írják le. Először is, a központi légzésdepresszióval kialakuló hypoxaemia és légzőszervi acidózis a kapilláris permeabilitás növekedéséhez vezet. Másodszor, befolyásolja a hisztamin hatását a tüdőkapillárisokra. A metadon a hisztamin felszabadulás helyi és szisztémás mechanizmusait egyaránt serkenti. A hisztamin növeli a kapillárisok permeabilitását. Megállapítottuk, hogy a metadon hatással van a szív- és érrendszerre. Kísérletekkel bizonyított, hogy a metadon kardiotoxikus tulajdonságai különböző módon befolyásolják a szívműködést. Annak ellenére, hogy a metadon állítólag biztonságos gyógyszer, vannak leírások a metadon kardiotoxicitásának eseteiről. A QT-intervallum meghosszabbodása elsősorban a szívfrekvencia változásával jár együtt. A szubsztitúciós kezelésben részesülő betegek 16%-ánál végzett vizsgálatokban a QT-intervallum megnyúlása formájában jelentkező kardiotoxicitást igazolták. Pirouette tachycardia a QT-intervallum megnyúlásával együtt fordul elő. A vizsgálatokban az akut metadontoxicitásban szenvedő betegeknél súlyos vesekárosodásról van információ, amely néha eléri a szélsőséges formáját - az anurikus stádiumban lévő akut veseelégtelenséget. A vesekárosodást a következő okok okozhatják: prerenális - hipotónia, a vérkeringés centralizálása; vese - rabdomiolízis, hipoxia.
A metadon metabolizmusában, hasznosításában és hatásában részt vevő μ-opioid receptorokat és enzimeket kódoló gének polimorfizmusa nagyban hozzájárul az egyéni különbségekhez ezen anyag klinikai farmakológiájában. A metadon hatásának epigenetikai mechanizmusairól csak kevés tanulmány létezik, de van néhány kísérleti adat a metadon csökkent metabolizmusáról és hatásáról a μ-opioid receptort kódoló OPRM1 gén 118A4G mutációja esetén. Az AA, AP és P genotípusú alanyoknál a pupilla átmérőjének átlagos csökkenése 45%, 33% és 24% volt. Nem találtak összefüggést a metadon hatása és a P-glikoprotein GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 polimorfizmusai között. Ugyanakkor megállapították, hogy a CYP2D6 polimorfizmus esetében összefüggés van a metadon szérumkoncentrációja és a testtömeghez igazított dózis között. Ez a korreláció a nagyon gyors metabolizmussal rendelkező személyeknél a teljes vizsgálati minta 54%-a volt.
A metadonhatások klinikai megjelenése.
A "fájdalomcsillapító" hatás a metadon alapvető hatása, amely a fő hatásmechanizmusához kapcsolódik. Ez a negatív fájdalomérzetek abszolút elnyomását (nociceptív blokád), az általános elégedettség érzését jelenti. A metadon által kiváltott eufória különbözik a heroin vagy a morfium által kiváltott eufóriától, mivel a metadon által kiváltott pozitív euforigén hatások intenzitása azonos dózisokban lényegesen kisebb. Vannak azonban statisztikailag szignifikáns adatok a metadon használatából származó eufória "speciális" formájáról, amelyet egyes felhasználók pozitívabbnak tartanak, mint a heroin vagy a morfium eufóriáját; légzésdepresszió; viszketés; székrekedés; székletürítési zavar; hörgőgörcs hiánya; vizelési zavar egészen a detrusor kontraktilitás teljes károsodásáig; kifejezett szedáció; hányinger, hányás; pupillaszűkület; csökkent libidó; ejakulációra való képtelenség; étvágytalanság elnyomása.
Általánosságban a metadon farmakológiai hatásai közé tartozik a fájdalomcsillapítás, az opioid elvonási szindróma depressziója, a szedáció, a myosis (a pupillaizomzat receptoraihoz való kötődés révén), az izzadás, a hipotenzió, a bradycardia, a hányinger és hányás (a kemoreceptorok triggerzónájához való kötődés révén) és a székrekedés. Sok más gyógyszerhez hasonlóan a metadon is behatol a hízósejtekbe, és nem immunológiai mechanizmus révén hisztamin felszabadulását okozza, ami az arc vérbőségében, viszketésben és csalánkiütésben nyilvánul meg, ami általában összetéveszthető az allergiás reakcióval. Más opioidokhoz képest a metadonnak kevesebb aktív metabolitja van, ezért kisebb a neuropszichiátriai toxicitás kockázata. Ez azt jelenti, hogy az erős fájdalomcsillapító hatáshoz vagy függőséghez nagyobb adagok szükségesek, kisebb valószínűséggel okoz delíriumot, hiperalgéziát vagy görcsöket. A morfiumhoz hasonlóan mindkét metadon-izomer 5-HT-antagonista, azonban az L-metadon erősebb gátló hatással rendelkezik, mint a D-metadon.
A metadon alkalmazásának fő kockázatai a légzésdepresszió, valamint kisebb mértékben az elégtelen vérellátás, a légzésleállás, a sokk és a szívmegállás. A leggyakoribb negatív reakciók a fejben jelentkező ürességérzettel, szédüléssel, letargiával, hányingerrel, hányással, fokozott izzadással és ortosztatikus hipotenzióval járnak. E hatások némelyike - leggyakrabban ambuláns betegeknél - csökkenthető, ha a betegeket vízszintes helyzetbe helyezik. Központi idegrendszer: eufória, diszfória, gyengeség, fejfájás, álmatlanság, izgatottság, dezorientáció és látászavarok, zavartság, görcsös rohamok, szerotonin szindróma.
Emésztőrendszer: szájszárazság, szájfénygyulladás, xerostómia, anorexia, hasi fájdalom, székrekedés, epehólyag- és/vagy epeúti görcsök.
Endokrin rendszer: mellékveseelégtelenség.
Húgyúti és reproduktív rendszer: vizeletvisszatartás és vizelési nehézség, antidiuretikus hatás, csökkent diurézis, csökkent libidó és/vagy impotencia, amenorrea, csökkent mozgékonyság és a spermiumok morfológiájának rendellenességei.
Immunrendszer: viszketés, csalánkiütés, egyéb bőrreakciók, ödéma, ritkán megfigyelhető vérzéses csalánkiütés.
A késleltetett kamrai repolarizáció az EKG-n a QT-idő növekedéseként jelentkezik. Ennek az időnek a megnövekedése viszont a ritmuszavarok, és különösen a potenciálisan halálos kimenetelű torsade de pointes ritmuszavarok fokozott kockázatával jár. 2001-ben és 2002-ben jelentek meg az első ilyen ritmuszavaros esetek metadonkezelésben részesülő betegeknél. Jelenleg megdönthetetlen adatok állnak rendelkezésre a QT kezdetben stabil, 11-20 ms tartományba eső növekedésének előfordulására a metadonbevitel után. A metadont használó, krónikus aritmogén kiváltó okokkal vagy veleszületett hosszú QT-szindrómával rendelkező személyeknél közel 99%-os a potenciálisan halálos torsade de pointes aritmia kialakulásának kockázata.
A metadon hatásai naloxonnal reverzibilisek a pA2 indikátorral, hasonlóan a morfinnal való antagonizmusához. Függőség és tolerancia. Más opioidokhoz hasonlóan a metadon ismételt szedésével tolerancia és fizikai függőség alakulhat ki, és pszichés függőséget okozhat. A fizikai függőség és a tolerancia az opioidreceptorok neuroadaptációját tükrözi a krónikus opioidhatásokhoz, és különbözik a visszaéléstől vagy a függőségtől. A tolerancia, valamint a fizikai függőség többszöri opioidbevitel esetén is kialakulhat, és ezek önmagukban nem bizonyítják a függőséget vagy a kábítószerrel való visszaélést. A hosszú távú kezelésben részesülő betegeknek fokozatosan csökkenteniük kell a gyógyszer adagolását, ha az már nem szükséges a fájdalomcsillapításhoz. A kezelés hirtelen abbahagyása vagy az opioid-antagonisták bevitele után elvonási tünetek jelentkezhetnek. Az opioid analgetikum hirtelen abbahagyásával járó tünetek közé tartoznak a következők: testfájdalom, hasmenés, libabőr, étvágytalanság, hányinger, idegesség vagy szorongás, nyugtalanság, orrfolyás, tüsszögés, remegés vagy reszketés, gyomorgörcs, tachycardia, alvászavarok, szokatlanul megnövekedett izzadás, szapora szívverés, megmagyarázhatatlan láz, gyengeség és ásítás.
Alkalmazási módok és adagok.
A metadon rekreációs célú alkalmazása általában szájon át vagy intravénásan történik. Néha a metadon kristályokat porrá őrlik és intranazálisan adják be. Szájon át történő alkalmazás esetén ajánlott 5-15 mg minimális dózissal kezdeni, a használat közötti intervallum nem lehet kevesebb, mint 4-6 óra. Erre azért van szükség, mert a biológiai hozzáférhetőséget tekintve a klinikai hatások kialakulásának üteme meglehetősen lassú ezzel a beadási móddal, de a hatások hosszan tartóak. Szisztémás orális alkalmazás esetén az adag nem haladhatja meg a napi 70 mg-ot. Közepes orális adag 10-20 mg, magas és potenciálisan veszélyes a 20 mg-nál nagyobb adag egyszeri alkalmazás esetén. Intravénás adagolás esetén kizárólag a gyógyszertárakban hivatalosan forgalmazott, laboratóriumban készült oldatokat ajánlott metadonnal kezelni. Ezeknek a metadonoldatoknak a koncentrációja általában 5 mg/ml vagy 10 mg/ml. Nem ajánlott 0,5 ml-nél többet használni 5 mg/ml koncentrációban, ha ez az első alkalom.
A metadon kölcsönhatásai más anyagokkal.
A metadon és a citokróm P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 vagy 2D6 bármely inhibitorának egyidejű alkalmazása a metadon plazmakoncentrációjának növekedését okozhatja. Ez életveszélyes légzésdepresszióhoz vezethet. Továbbá a 3A4, 2B6, 2C19 vagy 2C9 citokróm P450 induktorok alkalmazásának abbahagyása szintén a metadon vérplazma koncentrációjának növekedéséhez vezethet. A betegek állapotát alaposan ellenőrizni kell a légzésdepresszió és a szedatív hatás jelei miatt. A gyógyszer adagjának csökkentésének szükségességét meg kell fontolni, ha a metadon-koncentráció emelkedésével járó változások jelentkeznek. Így a metadont egyes antidepresszánsokkal (különösen amitriptilin) együtt kapó betegeknél szedáció és légzésdepresszió léphet fel. A metadon szérumkoncentrációja megemelkedhet, ha a metadont és makrolid antibiotikumokat (pl. eritromicin) vagy azol gombaellenes szereket (pl. ketokonazol), amelyek a CYP3A4 erős gátlói, együtt alkalmazzák a kezelés során.
Ugyanezek a hatások jelentkeznek akkor is, ha a metadont fluoxetinnel, szertralinnal vagy más SSRI antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák. A metadon egyidejű alkalmazása citokróm P450 3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) a vérplazma metadonkoncentrációjának csökkenéséhez és elvonási szindrómás tünetekhez vezethet. A HIV kezelésére használt egyes gyógyszerek (nevirapin, efavirenz, valamint a proteázgátlók némelyike, különösen a ritonavir kis mértékben növekvő adagjával kombinálva) szintén fokozzák a metadon metabolizmusát, kiváltva az elvonási szindróma tüneteit.
A vizelet savasító szerek, mint például az aszkorbinsav, csökkentik a metadon szintjét a vérplazmában, a vizelet lúgosító szerek, például a nátrium-bikarbonát (szódabikarbóna) pedig növelik a metadon szintjét. Ha a metadont desipraminnal vagy más triciklikus antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák, a triciklikus antidepresszáns koncentrációja a vérplazmában megnő. A metadon egyidejű alkalmazása más CNS depresszánsokkal, beleértve más opioid analgetikumokat, általános érzéstelenítőket, fenotiazinokat, nyugtatókat, nyugtatókat és hipnotikumokat, alkoholos italokat, erős nyugtató hatáshoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Az illegális metadonhasználat miatti halálozási arányt gyakran a metadon és a benzodiazepinek egyidejű visszaélése okozza.
Ciklizinnel vagy más szedatív antihisztaminokkal együtt alkalmazva hallucinációk lehetségesek. A metadon és szerotonerg szerek (például SSRI-k, SIOSSiN, triptánok, TCA), lítium, orbáncfű, IMAO, a metadon anyagcseréjét befolyásoló gyógyszerek (például CYP2D6 és 3A4 gátlók) egyidejű alkalmazásakor potenciálisan halálos szövődmény - szerotonin szindróma - léphet fel. A metadon aritmiát kiváltó gyógyszerekkel, például különböző osztályú antiaritmiás gyógyszerekkel, egyes neuroleptikumokkal és triciklikus antidepresszánsokkal, kalciumcsatorna-blokkolókkal való együttes alkalmazásakor óvatosságra van szükség. Óvatosság javasolt akkor is, ha a metadont olyan gyógyszerekkel egyidejűleg írják fel, amelyek elektrolit-rendellenességeket (hiponatrémia, hipokalémia) okozhatnak, amelyek növelhetik a QT-intervallumot: ilyen gyógyszerek a vízhajtók, hashajtók és ritka esetekben a mineralokortikoid hormonok. A cigarettázás gyengítheti a metadon hatását.
Alacsony kockázatú vagy nem erősítik fel a hatásokat: gombák, LSD, DMT, meszkalin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, koffein. Alacsony kockázat a hatások felerősödésével, ha a metadont kannabisz mellett használják.
Alacsony kockázat vagy magas kockázat: PСP, N20, amfetaminok és más pszichostimulánsok (beleértve a kokaint is) MAOI, grapefruit.
Nagy kockázatú vagy rendkívül nagy kockázatú: ketamin, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepinek, 5-htp, SNRI, kokain.
A metadon hatásai naloxonnal reverzibilisek a pA2 indikátorral, hasonlóan a morfinnal való antagonizmusához. Függőség és tolerancia. Más opioidokhoz hasonlóan a metadon ismételt szedésével tolerancia és fizikai függőség alakulhat ki, és pszichés függőséget okozhat. A fizikai függőség és a tolerancia az opioidreceptorok neuroadaptációját tükrözi a krónikus opioidhatásokhoz, és különbözik a visszaéléstől vagy a függőségtől. A tolerancia, valamint a fizikai függőség többszöri opioidbevitel esetén is kialakulhat, és ezek önmagukban nem bizonyítják a függőséget vagy a kábítószerrel való visszaélést. A hosszú távú kezelésben részesülő betegeknek fokozatosan csökkenteniük kell a gyógyszer adagolását, ha az már nem szükséges a fájdalomcsillapításhoz. A kezelés hirtelen abbahagyása vagy az opioid-antagonisták bevitele után elvonási tünetek jelentkezhetnek. Az opioid analgetikum hirtelen abbahagyásával járó tünetek közé tartoznak a következők: testfájdalom, hasmenés, libabőr, étvágytalanság, hányinger, idegesség vagy szorongás, nyugtalanság, orrfolyás, tüsszögés, remegés vagy reszketés, gyomorgörcs, tachycardia, alvászavarok, szokatlanul megnövekedett izzadás, szapora szívverés, megmagyarázhatatlan láz, gyengeség és ásítás.
Alkalmazási módok és adagok.
A metadon rekreációs célú alkalmazása általában szájon át vagy intravénásan történik. Néha a metadon kristályokat porrá őrlik és intranazálisan adják be. Szájon át történő alkalmazás esetén ajánlott 5-15 mg minimális dózissal kezdeni, a használat közötti intervallum nem lehet kevesebb, mint 4-6 óra. Erre azért van szükség, mert a biológiai hozzáférhetőséget tekintve a klinikai hatások kialakulásának üteme meglehetősen lassú ezzel a beadási móddal, de a hatások hosszan tartóak. Szisztémás orális alkalmazás esetén az adag nem haladhatja meg a napi 70 mg-ot. Közepes orális adag 10-20 mg, magas és potenciálisan veszélyes a 20 mg-nál nagyobb adag egyszeri alkalmazás esetén. Intravénás adagolás esetén kizárólag a gyógyszertárakban hivatalosan forgalmazott, laboratóriumban készült oldatokat ajánlott metadonnal kezelni. Ezeknek a metadonoldatoknak a koncentrációja általában 5 mg/ml vagy 10 mg/ml. Nem ajánlott 0,5 ml-nél többet használni 5 mg/ml koncentrációban, ha ez az első alkalom.
A metadon kölcsönhatásai más anyagokkal.
A metadon és a citokróm P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 vagy 2D6 bármely inhibitorának egyidejű alkalmazása a metadon plazmakoncentrációjának növekedését okozhatja. Ez életveszélyes légzésdepresszióhoz vezethet. Továbbá a 3A4, 2B6, 2C19 vagy 2C9 citokróm P450 induktorok alkalmazásának abbahagyása szintén a metadon vérplazma koncentrációjának növekedéséhez vezethet. A betegek állapotát alaposan ellenőrizni kell a légzésdepresszió és a szedatív hatás jelei miatt. A gyógyszer adagjának csökkentésének szükségességét meg kell fontolni, ha a metadon-koncentráció emelkedésével járó változások jelentkeznek. Így a metadont egyes antidepresszánsokkal (különösen amitriptilin) együtt kapó betegeknél szedáció és légzésdepresszió léphet fel. A metadon szérumkoncentrációja megemelkedhet, ha a metadont és makrolid antibiotikumokat (pl. eritromicin) vagy azol gombaellenes szereket (pl. ketokonazol), amelyek a CYP3A4 erős gátlói, együtt alkalmazzák a kezelés során.
Ugyanezek a hatások jelentkeznek akkor is, ha a metadont fluoxetinnel, szertralinnal vagy más SSRI antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák. A metadon egyidejű alkalmazása citokróm P450 3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) a vérplazma metadonkoncentrációjának csökkenéséhez és elvonási szindrómás tünetekhez vezethet. A HIV kezelésére használt egyes gyógyszerek (nevirapin, efavirenz, valamint a proteázgátlók némelyike, különösen a ritonavir kis mértékben növekvő adagjával kombinálva) szintén fokozzák a metadon metabolizmusát, kiváltva az elvonási szindróma tüneteit.
A vizelet savasító szerek, mint például az aszkorbinsav, csökkentik a metadon szintjét a vérplazmában, a vizelet lúgosító szerek, például a nátrium-bikarbonát (szódabikarbóna) pedig növelik a metadon szintjét. Ha a metadont desipraminnal vagy más triciklikus antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák, a triciklikus antidepresszáns koncentrációja a vérplazmában megnő. A metadon egyidejű alkalmazása más CNS depresszánsokkal, beleértve más opioid analgetikumokat, általános érzéstelenítőket, fenotiazinokat, nyugtatókat, nyugtatókat és hipnotikumokat, alkoholos italokat, erős nyugtató hatáshoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Az illegális metadonhasználat miatti halálozási arányt gyakran a metadon és a benzodiazepinek egyidejű visszaélése okozza.
Ciklizinnel vagy más szedatív antihisztaminokkal együtt alkalmazva hallucinációk lehetségesek. A metadon és szerotonerg szerek (például SSRI-k, SIOSSiN, triptánok, TCA), lítium, orbáncfű, IMAO, a metadon anyagcseréjét befolyásoló gyógyszerek (például CYP2D6 és 3A4 gátlók) egyidejű alkalmazásakor potenciálisan halálos szövődmény - szerotonin szindróma - léphet fel. A metadon aritmiát kiváltó gyógyszerekkel, például különböző osztályú antiaritmiás gyógyszerekkel, egyes neuroleptikumokkal és triciklikus antidepresszánsokkal, kalciumcsatorna-blokkolókkal való együttes alkalmazásakor óvatosságra van szükség. Óvatosság javasolt akkor is, ha a metadont olyan gyógyszerekkel egyidejűleg írják fel, amelyek elektrolit-rendellenességeket (hiponatrémia, hipokalémia) okozhatnak, amelyek növelhetik a QT-intervallumot: ilyen gyógyszerek a vízhajtók, hashajtók és ritka esetekben a mineralokortikoid hormonok. A cigarettázás gyengítheti a metadon hatását.
Alacsony kockázatú vagy nem erősítik fel a hatásokat: gombák, LSD, DMT, meszkalin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, koffein. Alacsony kockázat a hatások felerősödésével, ha a metadont kannabisz mellett használják.
Alacsony kockázat vagy magas kockázat: PСP, N20, amfetaminok és más pszichostimulánsok (beleértve a kokaint is) MAOI, grapefruit.
Nagy kockázatú vagy rendkívül nagy kockázatú: ketamin, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepinek, 5-htp, SNRI, kokain.
Last edited by a moderator:
