haiii i wasnt sure whether this (original synth link with references im leaving out for brevity) should go in the amph section or the tryptamines section. i thought about just separating the synths but they reference each other (plus i already posted 3 mescaline synths in the tryptamines section...) so i decided to just dump it here ^^;
Introduction:
Az MMDA szintézise a Pihkalban az egyik leghosszabb és legunalmasabb a könyvben. Ha valaki a miriszticin útján halad, akkor a muskátliban jelen lévő parányi mennyiségű illóolaj izolálásának sziszifuszi munkája, majd a miriszticin frakcionált desztilláció a miriszticin frakció megtisztítására szintén hozzáadódik a szegény vegyész munkájához. Ezért egy új utat javaslok ehhez az "esszenciális amfetaminhoz".
5-Bromovanillin
152,15 g (1,0 mol) vanillin 1000 ml metanolban kevert, lehűtött (0°C) oldatához 20 perc alatt 176,0 g (1,1 mol) brómot adtunk olyan ütemben, hogy a hőmérsékletet 20°C alatt tartsuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertettük, majd 0°C-ra hűtöttük, és 30 perc alatt 500 ml hideg (5°C-os) vízzel kezeltük. A keverést 15 percig folytattuk, majd a terméket szűréssel gyűjtöttük. Vízzel (4x500 ml), majd 500 ml hideg (0°C), 70%-os metanollal mostuk, és vákuumban 50°C-on egy éjszakán át szárítottuk, így 218,5 g (95%) 5-bromovanillint kaptunk halványsárga kristályokként, mp 163-164°C-on.
5-Bromovanillin (alternatív)
A vanillinhez (15,2 g, 0,1 mol) jégecetben (75 ml) brómot (17,6 g, 0,11 mol) adunk. 1 órás keverés után a reakcióelegyet jéggel/vízzel (200 ml) hígítjuk, a kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így kapjuk az 5-bromovanillint, hozama 22,0 g (95%), mp160-162°C. Tisztaság 97%.
5-Bromovanillin (2. alternatíva)
Egy 250 ml-es RB-lombikba 5 g vanillint (32,9 mmol) töltöttünk, és 50 ml jéghideg HOAc-ban feloldottuk. Az elegyet mágneses keverőpálcával kevertettük. Amikor az összes vanillin feloldódott, 5 percenként 2 x 1 mL brómot (39,0 mmol) adtunk hozzá. Egy óra elteltével 150 mL hideg (4°C) dH2O-t adtunk hozzá. A sárgás-narancsos csapadékot leszűrtük, és az RB-lombikot újabb 50 mL hideg dH2O-val öblítettük, amellyel a csapadékot is kimostuk. A csapadékot ezután újabb 25 mL hideg dH2O-val mostuk, majd szárítottuk, így 7,5 g 5-bromovanillin (32,5 mmol) por alakban keletkezett. Teljes hozam: 98,7% Tisztaság: 96% (GC-n keresztül).
3-Metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehid (5-hidroxi-vanillin)
A 61,2 g (1,53 mol) nátrium-hidroxidot 750 ml vízben feloldottuk egy 2000 ml-es kerekfenekű lombikban. A még meleg oldathoz 50,0 g (0,217 mol) 5-bromovanillint és 0,5 g Cu port adtunk. Fehér szilárd anyag csapódott ki. A reakcióelegyet N2 alatt és mágneses keverés mellett erőteljesen refluxáltattuk. A szín fokozatosan sárgáról zöldre sötétzöldre változott, és kb. 6 óra elteltével az összes szilárd anyag feloldódott. 27 óra refluxálás után a reakciónak vége volt, és az oldatot 113 ml conc HCl-lel pH ~2-re savanyítottuk, majd éterrel (vagy más alkalmas szerves oldószerrel) extraháltuk*), és a szerves fázist felesleges telített vizes nátrium-biszulfit felrázásával a biszulfit-adduktként kicsaptuk. Az adduktot hideg vízzel kíméletesen mostuk, majd 10%-os nátrium-karbonátoldatban oldottuk fel, hogy az aldehid ismét felszabaduljon. Az oldatot DCM-mel extraháltuk és bepároltuk, hogy a címadó vegyületet kapjuk.
Az eredeti szabadalomban folyamatos, 27 órás extrakciót alkalmaztak forró toluolnal. Ez nagyon nem praktikus. A következőt javaslom: az extrakció és az extrakciós oldószer eltávolítása után oldjuk fel a nyers terméket 400-450 ml forró toluolban, tegyük ezt az oldatot egy főzőpohárba, és legalább 2 órán át hűtsük jégfürdőben. Szűrjük le a kicsapódott terméket, mossuk át kb. 100 ml jéghideg toluolnal, és 70°C-on vagy exszikkátorban szárítsuk állandó tömegűre. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehid (5-hidroxi-vanillin) (alternatíva)
Az 5-bromovanillint (200 g, 0,91 mol), a nátrium-hidroxidot (245 g, 6,1 mol) és a rézport (1 g, 0,016 mol) 3 liter vízben feliszapoltuk. A reakcióelegyet 24-27 órán keresztül refluxon melegítettük. A reflux utolsó fél órájában dinátrium-hidrogén-foszfátot (4,5 g, 0,032 mol) adtunk hozzá. Ezután a reakciót 50 °C alá hűtöttük, a rézhidrogén-foszfát csapadékának eltávolítása érdekében leszűrtük, és sósavval (460 g) savanyítottuk. A reakcióelegyet folyamatos extrahálóba helyeztük és etil-acetáttal (3 L) extraháltuk. Az etil-acetát kivonatot aktív szénnel kevertettük és szűrtük. A szűrletet telített vizes EDTA-oldattal, majd sóval mostuk. Az oldatot ezután magnézium-szulfáton szárítottuk és szűrtük. Az etil-acetát oldatot nyers szilárd anyaggá koncentráltuk. A nyers terméket forrásban lévő toluolban (2 l) feloldottuk, aktív szénnel kezeltük, szűrtük és hűtöttük, hogy kikristályosodjon. A terméket, a 3-metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehidet kb. 60%-os hozammal (86 g) izoláltuk (mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehid (5-hidroxi-vanillin) (2. alternatíva)
2,8 g 5-Iodovanillint, 1,6 g hidratált CuSO4-ot és 76 ml 4N NaOH-t 4,5 órán át refluxáltunk (105°) folyamatos keverés mellett N2 alatt. Miután 60-70°-ra hűtöttük, az elegyet leszívás alatt leszűrtük, és a maradékot 3x10mL forró vízzel mostuk. A lúgos oldatot 10°-ra hűtöttük, és tömény HCl cseppenkénti hozzáadásával pH 3-4-re savanyítottuk. A hozzáadás során az elegyet folyamatosan kevertettük, és a hőmérsékletet 25°C alatt tartottuk. Az így kapott keveréket, amely kis mennyiségű csapadékot tartalmazott, 16 órán keresztül folyamatosan éterrel extraháltuk. Vízmentes MgSO4-on történő szárítás után az étert eltávolítottuk (60-65°), és 1,5 g sötétszürke terméket hagytunk vissza. 0,10g kivételével az egészet forró benzolban oldottuk fel, amelyből 75 ml-re való koncentrálás után 1,15g 5-hidroxi-vanillin kristályosodott ki, hozam 68%, mp 128-129°. Benzolból átkristályosítással, faszénezéssel kromatográfiailag tiszta terméket kaptunk, mp 133-134°; Bradley et. al. 132-134°-ról számolt be. Az 5-hidroxi-vanillin nyomainak kivételével az anyalúgok csak vanillint tartalmaztak, amint azt a GLC jelezte.
Papírkromatográfia
Az 5-hidroxi-vanillint, a vanillint és az 5-jodovanillint leszálló kromatográfiával választottuk el Whatman No.1 papír és 2% ammóniával telített n-butanol oldószerrendszer segítségével. A spay-reagens 2,4-dinitrofenil-hidrazin telített oldata 1N HCl-ben volt. E vegyületek esetében az Rf-értékek 0,38, 0,50 és 0,48 voltak.
Myristicinaldehid
58 g KF-et (0,5 mol) rázattunk össze 16,8 g (0,1 mol) 5-hidroxi-vanillin oldatával 300 ml DMF-ben, és az oldatot kissé felmelegítettük. A lehűtött oldathoz 19,1g (0,11 mol) metilén-bromidot (vagy 9,35g metilén-kloridot) adtunk, és az elegyet 1,5 órán keresztül 110-120°C-ra melegítettük. A lehűtött reakcióelegyet ezután éteres extrakcióval elválasztottuk, majd az éteres kivonatokat a DMF eltávolítása érdekében vízzel és hideg 10%-os Na2CO3-mal mostuk. Szárítás és bepárlás, majd hexánból történő átkristályosítás után nagy hozamú mirisztinaldehidet kaptunk (mp 133-134°C).
2-Nitro-izomiriszticin
9,8 g mirisztinaldehid 35 ml jégecetsavban lévő oldatát 5,3 ml nitroetánnal és 3,2 g vízmentes ammónium-acetáttal kezeltük, majd gőzfürdőn 1,5 órán át melegítettük. Levettük, H2O-val kezeltük jó keverés mellett, éppen csak a zavarosságig, a termék nitropropénnel beoltottuk, és hagytuk, hogy lassan szobahőmérsékletre jöjjön. A képződött élénksárga szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, kis mennyiségű vizes ecetsavval mostuk, és a lehető legjobban oldószertől mentesítve leszívtuk. 60 ml forrásban lévő EtOH-ból történő átkristályosítás után, szűrés és levegőn történő szárítás után 5,1 gramm 2-nitro-izomiriszticint kaptunk világossárga szilárd anyagként, amelynek mp értéke 109-110°C.
MMDA
7,5 gramm LAH szuszpenzióját 500 ml vízmentes Et2O-ban mágnesesen kevertettük, és inert atmoszférában enyhe visszaáramlásig melegítettük. A kondenzálódó Et2O-ból 9,8 g 2-nitro-izomiriszticint egy Soxhlet gyűszűből egy söntéses refluxkondenzátorban kilúgoztunk. Ezzel tulajdonképpen a nitropropilént meleg, telített Et2O-oldatként adtuk a reakcióközeghez. Amikor az addíció befejeződött, az oldatot további 5 órán át refluxáltuk, majd az oldatot lehűtöttük, és a felesleges hidridet 400 ml 0,75M H2SO4 hozzáadásával megsemmisítettük. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázishoz annyi telített vizes Na2CO3-t adtunk, hogy a pH körülbelül 6,0-ra emelkedjen. Ezt 80 °C-ra hevítettük, és egy durva szinterezett üvegtölcséren keresztül szűrtük, hogy eltávolítsunk néhány oldhatatlan finom anyagot. A tiszta szűrletet majdnem forrásig hoztuk, és 10,2 g 90%-os pikrinsav 110 ml forró EtOH-ban lévő oldatával kezeltük. A pikrát kristályai azonnal képződtek a széleken, és ahogy a reakciólombikot jégkádban lehűtöttük, az egész reakció sárga kristálytömeggé állt össze. Ezeket szűréssel eltávolítottuk, 80%-os EtOH-val kíméletesen mostuk és levegőn szárítottuk, így kaptuk 14,0 gramm MMDA pikrát sót, amelynek mp értéke 182-184 °C. A kristályokat a levegőn szárítottuk. Ezt a sót 30 ml 5%-os NaOH-val kezeltük, és a vörös oldatot dekantáltuk néhány oldhatatlan anyagból. További H2O és NaOH hatékonyan feloldott mindent, és az így kapott bázikus vizes fázist 3x50 ml CH2Cl2-vel extraháltuk. Az egyesített kivonatokból vákuumban eltávolítottuk az oldószert, és a maradékot 200 ml HCl-gázzal telített Et2O-ban oldottuk fel. Erős fehér kristályok csapódtak ki, amelyeket szűréssel távolítottunk el, Et2O-val mostuk és levegőn szárítottuk, így 6,37 gramm MMDA HCl-t kaptunk, amelynek MP értéke 190-191°C volt.
5-Bromovanillin: (másik alternatíva)
A 2-l. 3 nyakú, mechanikus keverővel, hőmérővel és 500 ml-es cseppentő tölcsérrel felszerelt lombikba 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2-t töltöttünk. Közben a cseppentő tölcsérben 100 g (0,658 mol) vanillin 705 g (470 ml) 48%-os HBr-ban oldott 100 g (0,658 mol) vanillint készítettünk. Miközben a reakciós lombikot jégfürdőbe merítettük, a vanillin szoln. oldatát 1 órán át kevergetve a brómba csepegtettük, a hőmérsékletet kb. 5 °C-on tartva. A brómovanillin világossárga kristályokként csapódott ki. Az iszapot további egy órán át kevertettük a jégfürdőben, majd 940 ml vízzel hígítottuk, és 1 órán át tartottuk. 0-5°C-on kevergetés mellett. A kristályokat szinterezett üvegtölcséren gyűjtöttük össze, és alaposan átmostuk összesen 1000 ml vízzel. Az anyagot szobahőmérsékleten tömegállandóságig szárítottuk. Terméshozam: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, VPC tisztaság 98%.
Sziringaldehid: (3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzaldehid)
Az 5-bromovanillint (5 mmol) EtOAc-kal (3 mmol) és CuBr-rel (1 mmol) 5 M NaOMe/MeOH-ban (10 ml) 14 órán keresztül refluxáltatjuk. A klasszikus feldolgozás (víz hozzáadása és savasítás, majd a fenol extrakciója) tiszta sziringaldehidet (95%) eredményez. Ha az oldhatóbb 5-bromovanillin-dimetil-acetálból indulunk ki, a reakció 2 órán belül megvalósul (hozam 98%). Ennek az acetálnak az előállítása valószínűleg nem éri meg a többletmunkát.
A MeONa EtONa helyettesítésével úgy tűnik, hogy a 2-etoxi-3-OH-4-metoxi-benzaldehid is működik, ami hasznos a meszkalin etoxi-származékaihoz.
A fenti szintézis, bár kis léptékben végezték, könnyen ipari méretűre méretezhető (francia szabadalom: 2,669,922, CA 118; P6734u). Ez egy általános eljárás az aril-Br -OMe-vel vagy -OEt-vel való helyettesítésére, ami lehetőséget ad arra, hogy más vegyületeket állítsunk elő már ismert anyagokból, pl. az MDA brómozásával 6-Br-MDA-t kapunk. Ezt a fenti eljárással MMDA-2, #133, aktív 25-50mg, 8-12 óra alatt átalakítjuk.
Aszaronaldehid (2,4,5-trimetoxi-benzaldehid) a következő módon állítható elő: Metiláljuk a rezorcinolt. A termék 1,3-di-MeO-benzol. Végezzen Vilsmeyer-aldehidszintézist POCl3/N-metil-formaniliddal, hogy 2,4-di-MeO-benzaldehidet kapjon. Brómozzuk és kezeljük a fent leírtak szerint, hogy aszaronaldehidet kapjunk.
A sziringaldehid az ismert eljárásokkal könnyen metilálható vagy etilálható nagy hozamban, nagy kívánatos 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet vagy 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldehidet képezve (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 óra).
3,4,5-trimetoxi-benzaldehid 5-hidroxi-vanillinből 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid
Egy 1 l-es, mágneses keverővel és visszaáramlásos hűtővel felszerelt kerekfenekű lombikba helyeztük: 50 g (0,298 mol) 5-hidroxi-vanillint, 500 ml acetont, 91,0 g (0,716 mol) dimetilszulfátot, 100 g (0,806 mol) finomra őrölt Na2CO3.H2O-t, 10 ml 10%-os KOH-t metanolban. Természetesen ekvimoláris mennyiségű vízmentes Na2CO3 vagy K2CO3 is használható.
A heterogén elegyet 24 órán keresztül erőteljes reflux alatt kevertettük, majd a reflux kondenzátort egy ereszkedő kondenzátorra cseréltük. Az oldószert kb. 100°-os fürdőhőmérsékleten desztilláltuk, amíg a desztilláció meg nem szűnt. A szilárd maradékhoz 400 ml vizet adtunk, és a heterogén elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd egy órán át 0-5°-on (jéghűtés) élénken kevertettük. A világosbarna kristályokat leszívással leszűrtük, 3*150 ml jeges vízzel mostuk és levegőn szárítottuk állandó tömegűre. A termelés 55,1 g (94%), m.p. 72,5-74°. 0,5 mm/130°-on történő desztilláció után 90%-os hozamú 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet kaptunk, m.p. 73,5-75, VPC tisztaság 99,3%. (Ez a desztilláció valószínűleg szükségtelen, mert az aldehid már így is elég tiszta).
3,5-Dimetoxi-4-etoxi-benzaldehid sziringaldehidből
21,9 g sziringaldehid 45 ml H2O-ban lévő, jól felkavart szuszpenzióját 45 ml H2O-ban fűtőköpenyben refluxig hevítettük. Ezután 15 g NaOH 60 ml H2O-ban oldott 15 g NaOH oldatát adtuk hozzá. A fűtést és a keverést addig folytattuk, amíg a keletkezett szilárd anyag újra fel nem oldódott. 10 perc alatt 23 g dietilszulfátot adtunk hozzá, majd a refluxolást 1 órán át folytattuk. 2 óra alatt további négy adagot adtunk a forrásban lévő oldathoz felváltva, egyenként 5 g dietilszulfátot és 6 mL 20%-os NaOH-t. A lehűtött reakcióelegyet Et2O-val extraháltuk, a kivonatokat összevontuk és vízmentes MgSO4 felett szárítottuk, Norite-tal színtelenítettük és az oldószertől lecsupaszítottuk. A nyers 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldehid 21,8 g súlyú, 51-52 °C-on olvadt.
A dietil-szulfát helyett etil-jodidot használhatunk, lásd ugyanezt a hivatkozást a Pihkalban (a téma elején található linkre kattintva).
Introduction:
Az MMDA szintézise a Pihkalban az egyik leghosszabb és legunalmasabb a könyvben. Ha valaki a miriszticin útján halad, akkor a muskátliban jelen lévő parányi mennyiségű illóolaj izolálásának sziszifuszi munkája, majd a miriszticin frakcionált desztilláció a miriszticin frakció megtisztítására szintén hozzáadódik a szegény vegyész munkájához. Ezért egy új utat javaslok ehhez az "esszenciális amfetaminhoz".
5-Bromovanillin
152,15 g (1,0 mol) vanillin 1000 ml metanolban kevert, lehűtött (0°C) oldatához 20 perc alatt 176,0 g (1,1 mol) brómot adtunk olyan ütemben, hogy a hőmérsékletet 20°C alatt tartsuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertettük, majd 0°C-ra hűtöttük, és 30 perc alatt 500 ml hideg (5°C-os) vízzel kezeltük. A keverést 15 percig folytattuk, majd a terméket szűréssel gyűjtöttük. Vízzel (4x500 ml), majd 500 ml hideg (0°C), 70%-os metanollal mostuk, és vákuumban 50°C-on egy éjszakán át szárítottuk, így 218,5 g (95%) 5-bromovanillint kaptunk halványsárga kristályokként, mp 163-164°C-on.
5-Bromovanillin (alternatív)
A vanillinhez (15,2 g, 0,1 mol) jégecetben (75 ml) brómot (17,6 g, 0,11 mol) adunk. 1 órás keverés után a reakcióelegyet jéggel/vízzel (200 ml) hígítjuk, a kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így kapjuk az 5-bromovanillint, hozama 22,0 g (95%), mp160-162°C. Tisztaság 97%.
5-Bromovanillin (2. alternatíva)
Egy 250 ml-es RB-lombikba 5 g vanillint (32,9 mmol) töltöttünk, és 50 ml jéghideg HOAc-ban feloldottuk. Az elegyet mágneses keverőpálcával kevertettük. Amikor az összes vanillin feloldódott, 5 percenként 2 x 1 mL brómot (39,0 mmol) adtunk hozzá. Egy óra elteltével 150 mL hideg (4°C) dH2O-t adtunk hozzá. A sárgás-narancsos csapadékot leszűrtük, és az RB-lombikot újabb 50 mL hideg dH2O-val öblítettük, amellyel a csapadékot is kimostuk. A csapadékot ezután újabb 25 mL hideg dH2O-val mostuk, majd szárítottuk, így 7,5 g 5-bromovanillin (32,5 mmol) por alakban keletkezett. Teljes hozam: 98,7% Tisztaság: 96% (GC-n keresztül).
3-Metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehid (5-hidroxi-vanillin)
A 61,2 g (1,53 mol) nátrium-hidroxidot 750 ml vízben feloldottuk egy 2000 ml-es kerekfenekű lombikban. A még meleg oldathoz 50,0 g (0,217 mol) 5-bromovanillint és 0,5 g Cu port adtunk. Fehér szilárd anyag csapódott ki. A reakcióelegyet N2 alatt és mágneses keverés mellett erőteljesen refluxáltattuk. A szín fokozatosan sárgáról zöldre sötétzöldre változott, és kb. 6 óra elteltével az összes szilárd anyag feloldódott. 27 óra refluxálás után a reakciónak vége volt, és az oldatot 113 ml conc HCl-lel pH ~2-re savanyítottuk, majd éterrel (vagy más alkalmas szerves oldószerrel) extraháltuk*), és a szerves fázist felesleges telített vizes nátrium-biszulfit felrázásával a biszulfit-adduktként kicsaptuk. Az adduktot hideg vízzel kíméletesen mostuk, majd 10%-os nátrium-karbonátoldatban oldottuk fel, hogy az aldehid ismét felszabaduljon. Az oldatot DCM-mel extraháltuk és bepároltuk, hogy a címadó vegyületet kapjuk.
Az eredeti szabadalomban folyamatos, 27 órás extrakciót alkalmaztak forró toluolnal. Ez nagyon nem praktikus. A következőt javaslom: az extrakció és az extrakciós oldószer eltávolítása után oldjuk fel a nyers terméket 400-450 ml forró toluolban, tegyük ezt az oldatot egy főzőpohárba, és legalább 2 órán át hűtsük jégfürdőben. Szűrjük le a kicsapódott terméket, mossuk át kb. 100 ml jéghideg toluolnal, és 70°C-on vagy exszikkátorban szárítsuk állandó tömegűre. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehid (5-hidroxi-vanillin) (alternatíva)
Az 5-bromovanillint (200 g, 0,91 mol), a nátrium-hidroxidot (245 g, 6,1 mol) és a rézport (1 g, 0,016 mol) 3 liter vízben feliszapoltuk. A reakcióelegyet 24-27 órán keresztül refluxon melegítettük. A reflux utolsó fél órájában dinátrium-hidrogén-foszfátot (4,5 g, 0,032 mol) adtunk hozzá. Ezután a reakciót 50 °C alá hűtöttük, a rézhidrogén-foszfát csapadékának eltávolítása érdekében leszűrtük, és sósavval (460 g) savanyítottuk. A reakcióelegyet folyamatos extrahálóba helyeztük és etil-acetáttal (3 L) extraháltuk. Az etil-acetát kivonatot aktív szénnel kevertettük és szűrtük. A szűrletet telített vizes EDTA-oldattal, majd sóval mostuk. Az oldatot ezután magnézium-szulfáton szárítottuk és szűrtük. Az etil-acetát oldatot nyers szilárd anyaggá koncentráltuk. A nyers terméket forrásban lévő toluolban (2 l) feloldottuk, aktív szénnel kezeltük, szűrtük és hűtöttük, hogy kikristályosodjon. A terméket, a 3-metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehidet kb. 60%-os hozammal (86 g) izoláltuk (mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehid (5-hidroxi-vanillin) (2. alternatíva)
2,8 g 5-Iodovanillint, 1,6 g hidratált CuSO4-ot és 76 ml 4N NaOH-t 4,5 órán át refluxáltunk (105°) folyamatos keverés mellett N2 alatt. Miután 60-70°-ra hűtöttük, az elegyet leszívás alatt leszűrtük, és a maradékot 3x10mL forró vízzel mostuk. A lúgos oldatot 10°-ra hűtöttük, és tömény HCl cseppenkénti hozzáadásával pH 3-4-re savanyítottuk. A hozzáadás során az elegyet folyamatosan kevertettük, és a hőmérsékletet 25°C alatt tartottuk. Az így kapott keveréket, amely kis mennyiségű csapadékot tartalmazott, 16 órán keresztül folyamatosan éterrel extraháltuk. Vízmentes MgSO4-on történő szárítás után az étert eltávolítottuk (60-65°), és 1,5 g sötétszürke terméket hagytunk vissza. 0,10g kivételével az egészet forró benzolban oldottuk fel, amelyből 75 ml-re való koncentrálás után 1,15g 5-hidroxi-vanillin kristályosodott ki, hozam 68%, mp 128-129°. Benzolból átkristályosítással, faszénezéssel kromatográfiailag tiszta terméket kaptunk, mp 133-134°; Bradley et. al. 132-134°-ról számolt be. Az 5-hidroxi-vanillin nyomainak kivételével az anyalúgok csak vanillint tartalmaztak, amint azt a GLC jelezte.
Papírkromatográfia
Az 5-hidroxi-vanillint, a vanillint és az 5-jodovanillint leszálló kromatográfiával választottuk el Whatman No.1 papír és 2% ammóniával telített n-butanol oldószerrendszer segítségével. A spay-reagens 2,4-dinitrofenil-hidrazin telített oldata 1N HCl-ben volt. E vegyületek esetében az Rf-értékek 0,38, 0,50 és 0,48 voltak.
Myristicinaldehid
58 g KF-et (0,5 mol) rázattunk össze 16,8 g (0,1 mol) 5-hidroxi-vanillin oldatával 300 ml DMF-ben, és az oldatot kissé felmelegítettük. A lehűtött oldathoz 19,1g (0,11 mol) metilén-bromidot (vagy 9,35g metilén-kloridot) adtunk, és az elegyet 1,5 órán keresztül 110-120°C-ra melegítettük. A lehűtött reakcióelegyet ezután éteres extrakcióval elválasztottuk, majd az éteres kivonatokat a DMF eltávolítása érdekében vízzel és hideg 10%-os Na2CO3-mal mostuk. Szárítás és bepárlás, majd hexánból történő átkristályosítás után nagy hozamú mirisztinaldehidet kaptunk (mp 133-134°C).
2-Nitro-izomiriszticin
9,8 g mirisztinaldehid 35 ml jégecetsavban lévő oldatát 5,3 ml nitroetánnal és 3,2 g vízmentes ammónium-acetáttal kezeltük, majd gőzfürdőn 1,5 órán át melegítettük. Levettük, H2O-val kezeltük jó keverés mellett, éppen csak a zavarosságig, a termék nitropropénnel beoltottuk, és hagytuk, hogy lassan szobahőmérsékletre jöjjön. A képződött élénksárga szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, kis mennyiségű vizes ecetsavval mostuk, és a lehető legjobban oldószertől mentesítve leszívtuk. 60 ml forrásban lévő EtOH-ból történő átkristályosítás után, szűrés és levegőn történő szárítás után 5,1 gramm 2-nitro-izomiriszticint kaptunk világossárga szilárd anyagként, amelynek mp értéke 109-110°C.
MMDA
7,5 gramm LAH szuszpenzióját 500 ml vízmentes Et2O-ban mágnesesen kevertettük, és inert atmoszférában enyhe visszaáramlásig melegítettük. A kondenzálódó Et2O-ból 9,8 g 2-nitro-izomiriszticint egy Soxhlet gyűszűből egy söntéses refluxkondenzátorban kilúgoztunk. Ezzel tulajdonképpen a nitropropilént meleg, telített Et2O-oldatként adtuk a reakcióközeghez. Amikor az addíció befejeződött, az oldatot további 5 órán át refluxáltuk, majd az oldatot lehűtöttük, és a felesleges hidridet 400 ml 0,75M H2SO4 hozzáadásával megsemmisítettük. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázishoz annyi telített vizes Na2CO3-t adtunk, hogy a pH körülbelül 6,0-ra emelkedjen. Ezt 80 °C-ra hevítettük, és egy durva szinterezett üvegtölcséren keresztül szűrtük, hogy eltávolítsunk néhány oldhatatlan finom anyagot. A tiszta szűrletet majdnem forrásig hoztuk, és 10,2 g 90%-os pikrinsav 110 ml forró EtOH-ban lévő oldatával kezeltük. A pikrát kristályai azonnal képződtek a széleken, és ahogy a reakciólombikot jégkádban lehűtöttük, az egész reakció sárga kristálytömeggé állt össze. Ezeket szűréssel eltávolítottuk, 80%-os EtOH-val kíméletesen mostuk és levegőn szárítottuk, így kaptuk 14,0 gramm MMDA pikrát sót, amelynek mp értéke 182-184 °C. A kristályokat a levegőn szárítottuk. Ezt a sót 30 ml 5%-os NaOH-val kezeltük, és a vörös oldatot dekantáltuk néhány oldhatatlan anyagból. További H2O és NaOH hatékonyan feloldott mindent, és az így kapott bázikus vizes fázist 3x50 ml CH2Cl2-vel extraháltuk. Az egyesített kivonatokból vákuumban eltávolítottuk az oldószert, és a maradékot 200 ml HCl-gázzal telített Et2O-ban oldottuk fel. Erős fehér kristályok csapódtak ki, amelyeket szűréssel távolítottunk el, Et2O-val mostuk és levegőn szárítottuk, így 6,37 gramm MMDA HCl-t kaptunk, amelynek MP értéke 190-191°C volt.
5-Bromovanillin: (másik alternatíva)
A 2-l. 3 nyakú, mechanikus keverővel, hőmérővel és 500 ml-es cseppentő tölcsérrel felszerelt lombikba 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2-t töltöttünk. Közben a cseppentő tölcsérben 100 g (0,658 mol) vanillin 705 g (470 ml) 48%-os HBr-ban oldott 100 g (0,658 mol) vanillint készítettünk. Miközben a reakciós lombikot jégfürdőbe merítettük, a vanillin szoln. oldatát 1 órán át kevergetve a brómba csepegtettük, a hőmérsékletet kb. 5 °C-on tartva. A brómovanillin világossárga kristályokként csapódott ki. Az iszapot további egy órán át kevertettük a jégfürdőben, majd 940 ml vízzel hígítottuk, és 1 órán át tartottuk. 0-5°C-on kevergetés mellett. A kristályokat szinterezett üvegtölcséren gyűjtöttük össze, és alaposan átmostuk összesen 1000 ml vízzel. Az anyagot szobahőmérsékleten tömegállandóságig szárítottuk. Terméshozam: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, VPC tisztaság 98%.
Sziringaldehid: (3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzaldehid)
Az 5-bromovanillint (5 mmol) EtOAc-kal (3 mmol) és CuBr-rel (1 mmol) 5 M NaOMe/MeOH-ban (10 ml) 14 órán keresztül refluxáltatjuk. A klasszikus feldolgozás (víz hozzáadása és savasítás, majd a fenol extrakciója) tiszta sziringaldehidet (95%) eredményez. Ha az oldhatóbb 5-bromovanillin-dimetil-acetálból indulunk ki, a reakció 2 órán belül megvalósul (hozam 98%). Ennek az acetálnak az előállítása valószínűleg nem éri meg a többletmunkát.
A MeONa EtONa helyettesítésével úgy tűnik, hogy a 2-etoxi-3-OH-4-metoxi-benzaldehid is működik, ami hasznos a meszkalin etoxi-származékaihoz.
A fenti szintézis, bár kis léptékben végezték, könnyen ipari méretűre méretezhető (francia szabadalom: 2,669,922, CA 118; P6734u). Ez egy általános eljárás az aril-Br -OMe-vel vagy -OEt-vel való helyettesítésére, ami lehetőséget ad arra, hogy más vegyületeket állítsunk elő már ismert anyagokból, pl. az MDA brómozásával 6-Br-MDA-t kapunk. Ezt a fenti eljárással MMDA-2, #133, aktív 25-50mg, 8-12 óra alatt átalakítjuk.
Aszaronaldehid (2,4,5-trimetoxi-benzaldehid) a következő módon állítható elő: Metiláljuk a rezorcinolt. A termék 1,3-di-MeO-benzol. Végezzen Vilsmeyer-aldehidszintézist POCl3/N-metil-formaniliddal, hogy 2,4-di-MeO-benzaldehidet kapjon. Brómozzuk és kezeljük a fent leírtak szerint, hogy aszaronaldehidet kapjunk.
A sziringaldehid az ismert eljárásokkal könnyen metilálható vagy etilálható nagy hozamban, nagy kívánatos 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet vagy 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldehidet képezve (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 óra).
3,4,5-trimetoxi-benzaldehid 5-hidroxi-vanillinből 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid
Egy 1 l-es, mágneses keverővel és visszaáramlásos hűtővel felszerelt kerekfenekű lombikba helyeztük: 50 g (0,298 mol) 5-hidroxi-vanillint, 500 ml acetont, 91,0 g (0,716 mol) dimetilszulfátot, 100 g (0,806 mol) finomra őrölt Na2CO3.H2O-t, 10 ml 10%-os KOH-t metanolban. Természetesen ekvimoláris mennyiségű vízmentes Na2CO3 vagy K2CO3 is használható.
A heterogén elegyet 24 órán keresztül erőteljes reflux alatt kevertettük, majd a reflux kondenzátort egy ereszkedő kondenzátorra cseréltük. Az oldószert kb. 100°-os fürdőhőmérsékleten desztilláltuk, amíg a desztilláció meg nem szűnt. A szilárd maradékhoz 400 ml vizet adtunk, és a heterogén elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd egy órán át 0-5°-on (jéghűtés) élénken kevertettük. A világosbarna kristályokat leszívással leszűrtük, 3*150 ml jeges vízzel mostuk és levegőn szárítottuk állandó tömegűre. A termelés 55,1 g (94%), m.p. 72,5-74°. 0,5 mm/130°-on történő desztilláció után 90%-os hozamú 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet kaptunk, m.p. 73,5-75, VPC tisztaság 99,3%. (Ez a desztilláció valószínűleg szükségtelen, mert az aldehid már így is elég tiszta).
3,5-Dimetoxi-4-etoxi-benzaldehid sziringaldehidből
21,9 g sziringaldehid 45 ml H2O-ban lévő, jól felkavart szuszpenzióját 45 ml H2O-ban fűtőköpenyben refluxig hevítettük. Ezután 15 g NaOH 60 ml H2O-ban oldott 15 g NaOH oldatát adtuk hozzá. A fűtést és a keverést addig folytattuk, amíg a keletkezett szilárd anyag újra fel nem oldódott. 10 perc alatt 23 g dietilszulfátot adtunk hozzá, majd a refluxolást 1 órán át folytattuk. 2 óra alatt további négy adagot adtunk a forrásban lévő oldathoz felváltva, egyenként 5 g dietilszulfátot és 6 mL 20%-os NaOH-t. A lehűtött reakcióelegyet Et2O-val extraháltuk, a kivonatokat összevontuk és vízmentes MgSO4 felett szárítottuk, Norite-tal színtelenítettük és az oldószertől lecsupaszítottuk. A nyers 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldehid 21,8 g súlyú, 51-52 °C-on olvadt.
A dietil-szulfát helyett etil-jodidot használhatunk, lásd ugyanezt a hivatkozást a Pihkalban (a téma elején található linkre kattintva).
