Bevezetés
Ez a téma egy nagyon egyszerű, kétlépéses útvonalat ír le a Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil) prekurzor difenilmetán-etioacetamid benzhidrolból (difenilmetanol) 90%-os hozammal és 95%-os tisztasággal történő előállításához. Egy 2000 ml-es edényben 200 g-os tételt készítünk, reakcióközegként vizet, a termék átkristályosításához pedig etil-acetátot használunk. A difenilmetil-bromidot in situ benzhidrolból állítják elő, és egy egytégelyes reakcióban tiokarbamiddal reagáltatják a megfelelő izotiourónium-só képződéséhez. A nyers sót ezután klóracetamiddal reagáltatjuk (a tiolát-kation in situ előállításával), majd szűrés és mosás után a difenilmetil-tioacetamidot kiváló hozammal és jó tisztasággal izoláljuk. A tiioacetamid hidrogén-peroxiddal történő oxidációja, majd átkristályosítása után a benzhidrolból a modafinil összhozama 67%.
Forráspont: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Olvadáspont: 164-166 °C
Molekulatömeg: 273,35 g/mol
Sűrűség: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Törésmutató: 1,646
CAS-szám: 68693-11-8
Berendezések és üvegeszközök.
- Három nyakú, kerek aljú lombik 0,5, 1 és 2 literes (1 és 2 l elegendő);
- Desztillációs készülék;
- Retortatartó állvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
- Laboratóriumi hőmérő (0 °C-tól 200 °C-ig) lombikadapterrel;
- 0,5 literes csepegtető tölcsér;
- Vízfürdő;
- Hevítő;
- Mágneses keverő;
- Laboratóriumi mérleg (0,1 - 200 g alkalmas);
- Reflux kondenzátor;
- Vízsugaras aspirátor;
- Buchner-lombik és tölcsér (vagy Shott-szűrő);
- Főzőpoharak 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Vákuumos exszikkátor;
- 100 és 1000 ml-es mérőhengerek;
- Üvegrúd.
Reagensek.
- Difenilmetanol 130 g, 0,7 mol;
- Tiourea 65 g, 0,85 mol;
- HBr 48%-os hidrobrómhidrogén 130 g, 1,61 mol;
- Desztillált víz 3 L;
- Nátrium-hidroxid [NaOH 46 %-os vizes oldat] 98 ml, 1,68 mol
- Klóracetamid 80 g, 0,84 mol;
- Jeges ecetsav, 610 ml;
- Hidrogén-peroxid (H2O2) 5,8%-os oldata 500 g;
- Nátrium-metabiszulfit (Na2S2O5) 18,3 g;
- Etil-acetát ~2 L;
- Metanol ~2 L.
Izotio-iourónium só (IV) előállítása
A difenilmetanolt (130 g, 0,7 mol) és a tiokarbamidot (65 g, 0,85 mol) 0,5 l-es háromnyakú, kerekfenekű lombikban, hőmérővel és visszafolyási hűtővel ellátott, desztillált vízzel (325 ml) töltött 0,5 l-es lombikban adjuk össze. Az elegyet 95 °C-ra melegítjük. (emulziót kapunk), majd 0,5 óra alatt csepegtetőtölcséren keresztül fokozatosan 48%-os HBr-t (130 g, 1,61 mol, 2,3 ekvivalens) adunk hozzá. A savat addig kell hozzáadni, amíg a reakcióelegy teljesen átlátszóvá nem válik. Az elegyet 0,5 órán keresztül reflux alatt (106-107 °C) melegítjük, majd 80-85 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten az elegybe a termék néhány kristályát beoltjuk, és az elegyet 0,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 25 °C-ra hűtjük. A színtelen kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel (200 ml) mossuk, és kb. 240 g nedves nyers izotio-iourónium-sót kapunk.
Difenilmetil-tioacetamid előállítása
Egy 2 literes, háromnyakú, kerekfenekű lombikba, amelyhez hőmérőt és visszaáramlásos hűtőt is felszereltünk, beletöltöttük a kapott difenil-metilizotio-tiurónium-bromid nyers nedves oldatát (240 g) és vizet (700 ml). A szuszpenziót 60 °C-ra melegítettük, majd 46%-os vizes NaOH-oldatot (98 ml, 1,68 mol, 2,4 ekv.) adtunk hozzá. A reakcióelegyet 85 °C-ra melegítettük és addig kevertettük, amíg a szilárd anyag fel nem oldódott. Ezután 60 °C-ra hűtöttük, és 60-70 °C-on egy órán keresztül csepegtetőtölcséren keresztül öt adagban óránként öt adagot adtunk hozzá klóracetamidot (80 g, 0,84 mol, 1,2 ekv.). A szuszpenziót 70 °C-on 4-5 órán át kevertettük. Az elegyet melegen szűrtük, és a kalácsot forró vízzel (250 ml) mostuk. A difenil-metil-tioacetamid nyers nedves 220 g, hozam: 95% difenil-metanolból. A termék 20 g-ját kétszer átkristályosítottuk etil-acetátból, vákuumban szárítottuk, így 15 g tiszta címvegyületet kaptunk.
Modafinil előállítása
Egy 1,0 literes háromnyakú, kerekfenekű lombikba töltöttük a fent kapott difenil-metil-tioacetamid nyers nedvességet (220 g) és jégecetet (610 ml). Az elegyet 40 °C-ra melegítettük és addig kevertettük, amíg a teljes oldódás meg nem történt. Az 5,8%-os H2O2-oldatot (500 g, 1,2 ekv.) cseppenként csepegtető tölcséren keresztül adtuk hozzá 0,5 óra alatt 40-45 °C-on. A reakcióelegyet 40-45 °C-on 4 órán át kevertettük. Ezután nátrium-metabiszulfitot (18,3 g) adtunk 610 ml vízben a nem reagált H2O2 elfojtása érdekében, majd a szuszpenziót 0,5 órán át kevertettük. Ezután a reakcióelegyet 15 °C-ra hűtöttük, majd leszűrtük. A lepényt vízzel (610 ml) mostuk és levegőn szárítottuk, hogy nyers nedves Modafinilt (205 g) kapjunk. Visszafolyatásos etil-acetátban, reflux kondenzátorral történő visszaalakítással, majd metanol:víz (4:1) oldatból történő átkristályosítással tiszta Modafinilt kaptunk [125 g, HPLC vizsgálat: 99,9%, HPLC-tisztaság: 99,9%, hozam: 67% (difenil-metanolból)].
Last edited by a moderator:
