Napjainkban van néhány farmakológiai módszer, amelyet a kábítószer-függőség kezelésére használnak. Ezek a meglévő módszerek sok embernél alacsony hatékonysággal rendelkeznek. Ennek oka lehet az agyi funkciókban a kábítószer-használat és a gyógyszerek által kiváltott tartós változások, valamint a függőség egyéni fenotípusa. A függőséggel járó drogok rendszeres használata befolyásolja az agysejtek és az agyi pályák szerkezetét és működését, amelyek a függőségi viselkedés, például a drogkeresés és a visszaesésre való hajlam hátterében állnak. Ezért az agyban bekövetkező funkcionális változásokat irányító célmechanizmusok azonosítása fontos lépés a függőség etiológiájának tanulmányozásában és az új kezelési módszerek kifejlesztésében. Ehhez a függőség hátterében álló neurobiológiai folyamatok átfogó megértésére van szükség, beleértve a génexpresszió szerepét és az expresszió szabályozását, a neuronok szerkezetében és funkciójában a kábítószer-használat által kiváltott változásokat.
Úgy vélik, hogy az anyagok által kiváltott epigenetikai változások a DNS-hez kapcsolódó folyamatok befolyásolásával hozzájárulnak a sejtfunkciók károsodásához. Ez magyarázza a kábítószer-függőség patogenezisét. Ígéretes terápiás potenciál rejlik a kulcsfontosságú epigenetikai módosítások célzott kezelésében a függőség kezelésére.
A hisztonok poszttranszlációs módosításai (PTM) megváltoztatják a kromatin térbeli szerkezetét, és így szabályozzák a DNS-hez kapcsolódó folyamatokat. A hiszton alegységek módosíthatók acetilációval, metilációval, foszforilációval, ADP ribozilációval, ubikvitilációval és szumoilációval stb. A hiszton PTM-ek reverzibilisek: dinamikusan írófehérjék hajtják végre őket, amelyeket a sejtválaszt közvetítő olvasófehérjék felismernek, és a törlőfehérjék eltávolítanak. Számos író-, törlő- és olvasófehérje kifejeződése és funkciója megváltozik mind a függőségben szenvedő embereknél, mind a függőség állati modelljeiben. E fehérjék normális működésének helyreállítása a farmakoterápiának köszönhetően a kábítószer-függőség új kezelésének kifejlesztése új rését jelenti.
droghasználat hiányában a nucleus accumbens közepes tüskés neuronjai dopaminerg jeleket kapnak a ventrális tegmentális területről és glutamaterg jeleket az agy számos agykérgi és talamikus régiójából. Ezek a közepes tüskés neuronok fogadják és integrálják a jutalmazási rendszer jeleit. Az e neuronok magjaiban lévő író és törlő enzimek egyensúlya pedig biztosítja a jutalomjelek normális feldolgozását, ami a túléléshez szükséges. A nucleus accumbensben kétféle közepes tüskés neuron található: D1-típusúak és D2-típusúak, amelyeket az általuk túlnyomórészt kifejezett dopaminreceptorról neveztek el. A képen csak a D1 típusú neuronok láthatók. Alul: A krónikus kábítószer-használat megbontja az író és törlő szabályozó fehérjék egyensúlyát, ami epigenetikai alkalmazkodáshoz vezet a közepes tüskés neuronok magjának bizonyos lókuszaiban.
Az adaptációk és a transzkripciós faktorok (például a DFosB) gyógyszerindukciója számos génben, köztük a neurotranszmitter-receptorokat, citoszkeletális fehérjéket és ioncsatornákat kódoló génekben okoz transzkripciós változásokat. E transzkripciós adaptációk eredményeként megváltozik a közepes tüskés neuronok morfológiája (például a dendritikus tüskék sűrűségének növekedése látható), és a jutalmazási folyamatok fiziológiai funkciója is megváltozik. Ez az alapja a függőséget meghatározó viselkedési maladaptációknak.
Az agy jutalmazási áramkörei fajonként hasonlóak, és a visszaélés kábítószereivel aktiválódnak. A mezolimbikus jutalmazási útvonalban részt vevő főbb agyi régiók az emberi (A) és a rágcsáló (B) agyban ábrázolva: a ventrális tegmentális területen (VTA) lévő dopaminerg neuronok (zöld) a nucleus accumbens (NAC), a prefrontális kéreg (PFC), az amygdala (AMY) és a hippokampusz (HPC) felé vetülnek. A NAC glutamatergikus (piros) innervációt is kap a PFC-ből, az AMY-ból és a HPC-ből. Bár a hatásmechanizmusok minden egyes kábítószerre specifikusak, a legtöbb visszaélés kábítószere növeli a dopaminerg jelátvitelt a VTA-ból a jutalmazási áramkör más régióiba. A genetikai tényezők hozzájárulását a függőségi fenotípushoz vizsgáló tanulmányok a sérülékeny emberi alanyokban olyan markerek azonosítására összpontosítottak, amelyek feltehetően a mezolimbikus dopaminrendszer megváltozott érzékenységét és működését eredményezik. Másrészt a kábítószerrel való visszaélés epigenetikai mechanizmusait vizsgáló tanulmányok a függőség állatmodelljeiben a NAC-ra összpontosítottak, mivel ez a jutalmazó ingerek integrációjának egyik fő régiója.
A függőség összetett fenotípus, amelyet genetikai és környezeti tényezők egyaránt szabályoznak. A környezetből érkező információkat az agy vagy a szervezet felismeri, és válaszreakciót vált ki, amely gyakran a génexpresszió változásával jár, amint azt a kék nyilak jelzik. Ezeket a gén-környezet kölcsönhatásokat epigenetikai mechanizmusok közvetítik, beleértve a kromatin módosításait, a DNS-metilációt és a nem kódoló RNS-ek kifejeződését. A kábítószerrel való visszaélésre való érzékenységnek genetikai és környezeti kockázati tényezői egyaránt vannak, amelyek együttesen hatnak a fenotípus kialakulásában, de a visszaélést okozó kábítószereknek való kitettség (piros nyíllal jelezve) szükséges a viselkedési fenotípus kialakulásához. A gének és a környezet közötti kölcsönhatások részletei a függőség teljes életciklusán keresztül rendkívül iteratívak és továbbra is hiányosan ismertek. AMY, amygdala; HPC, hippokampusz; PFC, prefrontális kéreg; SNP-k, egynukleotid-polimorfizmusok; VTA, ventrális tegmentális terület.
A morfiumfüggőségre magas és alacsony hajlamú, szelektíven tenyésztett patkánytörzseken végzett vizsgálatok megerősítették a genetikai komponens szerepét a kábítószer-függőség kialakulásában. A nyomonkövetési vizsgálatok és a szelektív tenyésztés alkalmazása állatmodellekben genetikai komponenst mutatott ki a metamfetamin és az etanol preferenciájában.
A kábítószer-függőséggel összefüggő szinaptikus plaszticitás
A szinaptikus plaszticitás a szinapszis erősségének (a transzmembránpotenciál változásának nagysága) megváltoztatásának lehetősége a posztszinaptikus receptorok aktiválására válaszul. A kábítószer kezdeti dózisa potencírozza a ventrális tegmentális terület dopamin neuronjaihoz vezető gerjesztő afferens rostokat. A mediális prefrontális kéregből és a ventrális hippokampuszból a nucleus accumbens D1 receptort expresszáló közepes tüskés neuronjaihoz vezető gerjesztő glutamáterg afferensek potenciálódása a drogkereséssel függ össze. Az ilyen plaszticitás kiváltásához általában dopaminra van szükség. Az expressziós mechanizmusok eltérőek, és a metabotróp glutamátreceptorok korlátozhatják a potenciálódást. Az excitatorikus szinaptikus transzmisszió jellegzetes vonása a glutamát AMPA receptorok beillesztése, és néhány esetben a GluA2 nélküli kalcium-permeábilis AMPA receptorok beillesztése a posztszinaptikus plazmamembránba. A GABA-transzmisszió gyógyszerekkel kiváltott plaszticitása a GABA felszabadulását megváltoztató preszinaptikus mechanizmus révén fejeződik ki. A nucleus accumbens neuronjai is kifejezik a kalcium-áteresztő AMPA-receptorokat a droggal való expozíció után, különösen kokain használatakor.
A kokain és az ópiátok expozíciója szabályozza a funkcionális glutamáterg szinapszisok teljes számát a nucleus accumbens közepes tüskés neuronjain, mivel a csendes szinapszisok az NMDA receptort expresszálják, az AMPA receptort pedig nem.
Az AMPA-receptorok (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionsav-receptor, AMPAR), amelyek az első kábítószer-expozíciót követően újra lokalizálódnak, a de novo szintetizálódó GluA2-tartalmú receptorokkal helyettesítik. A nucleus accumbensben a D1R és az N-metil-D-aszpartát (NMDAR) receptorok aktiválása beindítja a MAP-kináz-ERK útvonalat, amely befolyásolja a transzkripciót. A szokás és a függőség alapjául szolgáló nucleus accumbens pályák és számos fenti terület, amelyek a nucleus accumbens-t glutamatergikus neuronokon keresztül innerválják - a prefrontális kéreg, a ventrális hippokampusz, a basolaterális amygdala és a talamusz - dopamint kapnak a ventrális tegmentális régió dopamin neuronjaiból, és úgy tűnik, hogy a dopaminpálya átalakításának fő helyszínei. A legnagyobb figyelmet kapó terület a mediális prefrontális kéreg, a mediális prefrontális kéregből a nucleus accumbenshez és számos más szubkortikális területhez vezető leszálló glutamáterg pályákkal, amelyek a maladaptív viselkedéssel és az egyéni sebezhetőséggel kapcsolatosak.
A hiszton acetiláció például a transzkripciós aktivációhoz kapcsolódik, ami viszont a nukleoszómák közötti távolság növekedésével jár, amelyet a hiszton acetiltranszferázok (HAT-ok) és a hiszton-deacetilázok (HDAC-ok) szabályoznak. A kokainnak vagy más pszichostimulánsoknak való ismételt krónikus expozíció növeli a teljes hiszton acetilációs szintet a nucleus accumbensben (NAc), az agy "jutalmat" biztosító kulcsfontosságú területén. A hiszton acetilációs szint rövid távú növekedése meghatározza a kokainhasználat aktusára adott viselkedési választ a BDNF b Cdk5 promóterek expressziójának megváltoztatásával. Ez a c-Fos expresszió deszenzitizációját okozza.
A D1 és D2 projekciós médium tüskés neuronok afferens rostjaiban szinaptikus potenciálódást figyeltek meg, amelyet a posztszinaptikus expressziós mechanizmus közvetített. E szinaptikus változások indukciós mechanizmusait nem vizsgálták kellőképpen. Krónikus gyógyszer-expozíció esetén egyre több csomópont és útvonal vehet részt. Valójában az anatómiai ismeretek és a kísérletek megerősítik ezt az elképzelést.
A dorsalisabb prelimbikus régió stimulálása elősegíti a droghasználatot, míg a ventrálisabb infralimbikus régió stimulálása gátolja a neuronok elhalása utáni visszaesést. Mindkét terület vezetheti és fékezheti a kábítószer keresését, az aktuális helyzettől és a páciens kiindulási adataitól függően. A továbbfejlesztett modell figyelembe veszi a mediális prefrontális kéreg/nucleus accumbens egyes neuronjainak projekciós útvonalait, amelyek a prelimbikus és infralimbikus régiókban összekapcsolódva elérik a nucleus accumbenst és annak héját. Rendszeres gyógyszeradagolással az infralimbikus régió aktivitása felülkerekedik a prelimbikus régió aktivitásán, és az infralimbikus régió inaktiválása helyreállítja a céltudatos viselkedést. Ez a modell feltételezi, hogy a prelimbikus régióról az infralimbikus régióra való átváltáskor a szokásos mutatókat érjük el. A prefrontális kéreg más területei is érintettek, például az orbitofrontális kéreg, amelynek diszfunkciója hozzájárulhat a kábítószerrel való visszaéléshez. Ha a mediális prefrontális kéreg és az orbitofrontális kéreg szerepet játszik az ingerek affektív értékének és a cselekvés eredményének megújításában a céltudatos viselkedés során, akkor diszfunkciójuk része lehet a kóros állapotoknak, amelyek egyik fő tünete a függőség.
A kábítószer-függőség kialakulása az első bevitellel kezdődik, és fokozatosan megszilárdul az ismételt, de kontrollált kábítószer-használat során. A bevitel növekedésével a droghasználat létfontosságúvá válik, ami a kontroll elvesztéséhez vezet. Ez a fejlődés a szokás kialakulásától függhet, amely fokozatosan egyre kifejezettebbé válik, és végül függőségnek minősül.
Úgy vélik, hogy az anyagok által kiváltott epigenetikai változások a DNS-hez kapcsolódó folyamatok befolyásolásával hozzájárulnak a sejtfunkciók károsodásához. Ez magyarázza a kábítószer-függőség patogenezisét. Ígéretes terápiás potenciál rejlik a kulcsfontosságú epigenetikai módosítások célzott kezelésében a függőség kezelésére.
A hisztonok poszttranszlációs módosításai (PTM) megváltoztatják a kromatin térbeli szerkezetét, és így szabályozzák a DNS-hez kapcsolódó folyamatokat. A hiszton alegységek módosíthatók acetilációval, metilációval, foszforilációval, ADP ribozilációval, ubikvitilációval és szumoilációval stb. A hiszton PTM-ek reverzibilisek: dinamikusan írófehérjék hajtják végre őket, amelyeket a sejtválaszt közvetítő olvasófehérjék felismernek, és a törlőfehérjék eltávolítanak. Számos író-, törlő- és olvasófehérje kifejeződése és funkciója megváltozik mind a függőségben szenvedő embereknél, mind a függőség állati modelljeiben. E fehérjék normális működésének helyreállítása a farmakoterápiának köszönhetően a kábítószer-függőség új kezelésének kifejlesztése új rését jelenti.
droghasználat hiányában a nucleus accumbens közepes tüskés neuronjai dopaminerg jeleket kapnak a ventrális tegmentális területről és glutamaterg jeleket az agy számos agykérgi és talamikus régiójából. Ezek a közepes tüskés neuronok fogadják és integrálják a jutalmazási rendszer jeleit. Az e neuronok magjaiban lévő író és törlő enzimek egyensúlya pedig biztosítja a jutalomjelek normális feldolgozását, ami a túléléshez szükséges. A nucleus accumbensben kétféle közepes tüskés neuron található: D1-típusúak és D2-típusúak, amelyeket az általuk túlnyomórészt kifejezett dopaminreceptorról neveztek el. A képen csak a D1 típusú neuronok láthatók. Alul: A krónikus kábítószer-használat megbontja az író és törlő szabályozó fehérjék egyensúlyát, ami epigenetikai alkalmazkodáshoz vezet a közepes tüskés neuronok magjának bizonyos lókuszaiban.
Az adaptációk és a transzkripciós faktorok (például a DFosB) gyógyszerindukciója számos génben, köztük a neurotranszmitter-receptorokat, citoszkeletális fehérjéket és ioncsatornákat kódoló génekben okoz transzkripciós változásokat. E transzkripciós adaptációk eredményeként megváltozik a közepes tüskés neuronok morfológiája (például a dendritikus tüskék sűrűségének növekedése látható), és a jutalmazási folyamatok fiziológiai funkciója is megváltozik. Ez az alapja a függőséget meghatározó viselkedési maladaptációknak.
Az agy jutalmazási áramkörei fajonként hasonlóak, és a visszaélés kábítószereivel aktiválódnak. A mezolimbikus jutalmazási útvonalban részt vevő főbb agyi régiók az emberi (A) és a rágcsáló (B) agyban ábrázolva: a ventrális tegmentális területen (VTA) lévő dopaminerg neuronok (zöld) a nucleus accumbens (NAC), a prefrontális kéreg (PFC), az amygdala (AMY) és a hippokampusz (HPC) felé vetülnek. A NAC glutamatergikus (piros) innervációt is kap a PFC-ből, az AMY-ból és a HPC-ből. Bár a hatásmechanizmusok minden egyes kábítószerre specifikusak, a legtöbb visszaélés kábítószere növeli a dopaminerg jelátvitelt a VTA-ból a jutalmazási áramkör más régióiba. A genetikai tényezők hozzájárulását a függőségi fenotípushoz vizsgáló tanulmányok a sérülékeny emberi alanyokban olyan markerek azonosítására összpontosítottak, amelyek feltehetően a mezolimbikus dopaminrendszer megváltozott érzékenységét és működését eredményezik. Másrészt a kábítószerrel való visszaélés epigenetikai mechanizmusait vizsgáló tanulmányok a függőség állatmodelljeiben a NAC-ra összpontosítottak, mivel ez a jutalmazó ingerek integrációjának egyik fő régiója.
A függőség összetett fenotípus, amelyet genetikai és környezeti tényezők egyaránt szabályoznak. A környezetből érkező információkat az agy vagy a szervezet felismeri, és válaszreakciót vált ki, amely gyakran a génexpresszió változásával jár, amint azt a kék nyilak jelzik. Ezeket a gén-környezet kölcsönhatásokat epigenetikai mechanizmusok közvetítik, beleértve a kromatin módosításait, a DNS-metilációt és a nem kódoló RNS-ek kifejeződését. A kábítószerrel való visszaélésre való érzékenységnek genetikai és környezeti kockázati tényezői egyaránt vannak, amelyek együttesen hatnak a fenotípus kialakulásában, de a visszaélést okozó kábítószereknek való kitettség (piros nyíllal jelezve) szükséges a viselkedési fenotípus kialakulásához. A gének és a környezet közötti kölcsönhatások részletei a függőség teljes életciklusán keresztül rendkívül iteratívak és továbbra is hiányosan ismertek. AMY, amygdala; HPC, hippokampusz; PFC, prefrontális kéreg; SNP-k, egynukleotid-polimorfizmusok; VTA, ventrális tegmentális terület.
A morfiumfüggőségre magas és alacsony hajlamú, szelektíven tenyésztett patkánytörzseken végzett vizsgálatok megerősítették a genetikai komponens szerepét a kábítószer-függőség kialakulásában. A nyomonkövetési vizsgálatok és a szelektív tenyésztés alkalmazása állatmodellekben genetikai komponenst mutatott ki a metamfetamin és az etanol preferenciájában.
A kábítószer-függőséggel összefüggő szinaptikus plaszticitás
A szinaptikus plaszticitás a szinapszis erősségének (a transzmembránpotenciál változásának nagysága) megváltoztatásának lehetősége a posztszinaptikus receptorok aktiválására válaszul. A kábítószer kezdeti dózisa potencírozza a ventrális tegmentális terület dopamin neuronjaihoz vezető gerjesztő afferens rostokat. A mediális prefrontális kéregből és a ventrális hippokampuszból a nucleus accumbens D1 receptort expresszáló közepes tüskés neuronjaihoz vezető gerjesztő glutamáterg afferensek potenciálódása a drogkereséssel függ össze. Az ilyen plaszticitás kiváltásához általában dopaminra van szükség. Az expressziós mechanizmusok eltérőek, és a metabotróp glutamátreceptorok korlátozhatják a potenciálódást. Az excitatorikus szinaptikus transzmisszió jellegzetes vonása a glutamát AMPA receptorok beillesztése, és néhány esetben a GluA2 nélküli kalcium-permeábilis AMPA receptorok beillesztése a posztszinaptikus plazmamembránba. A GABA-transzmisszió gyógyszerekkel kiváltott plaszticitása a GABA felszabadulását megváltoztató preszinaptikus mechanizmus révén fejeződik ki. A nucleus accumbens neuronjai is kifejezik a kalcium-áteresztő AMPA-receptorokat a droggal való expozíció után, különösen kokain használatakor.
A kokain és az ópiátok expozíciója szabályozza a funkcionális glutamáterg szinapszisok teljes számát a nucleus accumbens közepes tüskés neuronjain, mivel a csendes szinapszisok az NMDA receptort expresszálják, az AMPA receptort pedig nem.
Az AMPA-receptorok (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionsav-receptor, AMPAR), amelyek az első kábítószer-expozíciót követően újra lokalizálódnak, a de novo szintetizálódó GluA2-tartalmú receptorokkal helyettesítik. A nucleus accumbensben a D1R és az N-metil-D-aszpartát (NMDAR) receptorok aktiválása beindítja a MAP-kináz-ERK útvonalat, amely befolyásolja a transzkripciót. A szokás és a függőség alapjául szolgáló nucleus accumbens pályák és számos fenti terület, amelyek a nucleus accumbens-t glutamatergikus neuronokon keresztül innerválják - a prefrontális kéreg, a ventrális hippokampusz, a basolaterális amygdala és a talamusz - dopamint kapnak a ventrális tegmentális régió dopamin neuronjaiból, és úgy tűnik, hogy a dopaminpálya átalakításának fő helyszínei. A legnagyobb figyelmet kapó terület a mediális prefrontális kéreg, a mediális prefrontális kéregből a nucleus accumbenshez és számos más szubkortikális területhez vezető leszálló glutamáterg pályákkal, amelyek a maladaptív viselkedéssel és az egyéni sebezhetőséggel kapcsolatosak.
A hiszton acetiláció például a transzkripciós aktivációhoz kapcsolódik, ami viszont a nukleoszómák közötti távolság növekedésével jár, amelyet a hiszton acetiltranszferázok (HAT-ok) és a hiszton-deacetilázok (HDAC-ok) szabályoznak. A kokainnak vagy más pszichostimulánsoknak való ismételt krónikus expozíció növeli a teljes hiszton acetilációs szintet a nucleus accumbensben (NAc), az agy "jutalmat" biztosító kulcsfontosságú területén. A hiszton acetilációs szint rövid távú növekedése meghatározza a kokainhasználat aktusára adott viselkedési választ a BDNF b Cdk5 promóterek expressziójának megváltoztatásával. Ez a c-Fos expresszió deszenzitizációját okozza.
A D1 és D2 projekciós médium tüskés neuronok afferens rostjaiban szinaptikus potenciálódást figyeltek meg, amelyet a posztszinaptikus expressziós mechanizmus közvetített. E szinaptikus változások indukciós mechanizmusait nem vizsgálták kellőképpen. Krónikus gyógyszer-expozíció esetén egyre több csomópont és útvonal vehet részt. Valójában az anatómiai ismeretek és a kísérletek megerősítik ezt az elképzelést.
A dorsalisabb prelimbikus régió stimulálása elősegíti a droghasználatot, míg a ventrálisabb infralimbikus régió stimulálása gátolja a neuronok elhalása utáni visszaesést. Mindkét terület vezetheti és fékezheti a kábítószer keresését, az aktuális helyzettől és a páciens kiindulási adataitól függően. A továbbfejlesztett modell figyelembe veszi a mediális prefrontális kéreg/nucleus accumbens egyes neuronjainak projekciós útvonalait, amelyek a prelimbikus és infralimbikus régiókban összekapcsolódva elérik a nucleus accumbenst és annak héját. Rendszeres gyógyszeradagolással az infralimbikus régió aktivitása felülkerekedik a prelimbikus régió aktivitásán, és az infralimbikus régió inaktiválása helyreállítja a céltudatos viselkedést. Ez a modell feltételezi, hogy a prelimbikus régióról az infralimbikus régióra való átváltáskor a szokásos mutatókat érjük el. A prefrontális kéreg más területei is érintettek, például az orbitofrontális kéreg, amelynek diszfunkciója hozzájárulhat a kábítószerrel való visszaéléshez. Ha a mediális prefrontális kéreg és az orbitofrontális kéreg szerepet játszik az ingerek affektív értékének és a cselekvés eredményének megújításában a céltudatos viselkedés során, akkor diszfunkciójuk része lehet a kóros állapotoknak, amelyek egyik fő tünete a függőség.
A kábítószer-függőség kialakulása az első bevitellel kezdődik, és fokozatosan megszilárdul az ismételt, de kontrollált kábítószer-használat során. A bevitel növekedésével a droghasználat létfontosságúvá válik, ami a kontroll elvesztéséhez vezet. Ez a fejlődés a szokás kialakulásától függhet, amely fokozatosan egyre kifejezettebbé válik, és végül függőségnek minősül.
Last edited by a moderator: