A nikotin szerkezetileg és funkcionálisan hasonlít az idegrendszer egyik fő közvetítőanyagához, az acetilkolinhoz, ezért annak agonistája: az egyik receptortípusra - a nikotinos acetilkolinreceptorokra (nAChR) - hatva képes választ kiváltani. Fontos megjegyezni, hogy a nAChR inotróp, ami azt jelenti, hogy amikor egy agonista kötődik a receptorhoz, akkor átengedi az ionok áramlását. Az N-típusú acetilkolinreceptor elsősorban Na+ ionokat enged át, és kisebb mértékben kétértékű kationokat. Anionokat azonban egyáltalán nem enged át. Mindezek az ionáramok kizárólag azzal a céllal jönnek létre, hogy reakciók kaszkádját indítsák el, amelyek viszont megfelelő biológiai választ adnak minden olyan struktúrában, amely fogékony az ilyen típusú jelekre. Ezért a nikotin összes hatása: nem az idegrendszer egy adott rendszerére vagy anatómiai régiójára hat, hanem a szervezet egyik leggyakoribb receptorára. Hozzáféréssel rendelkezik a test különböző struktúráihoz, és ami a legfontosabb - a központi idegrendszerhez. Ebben fontos szerepet játszik az a tény, hogy a nikotin meglehetősen könnyen átjut a vér-agy gáton (BBB), mivel a benne lévő nitrogénatom harmadrendű, ellentétben az acetilkolinéval, amelyben az negyedrendű, és nem képes áthatolni a biológiai gátakon.
Mivel a nikotin közvetlenül hat a központi idegrendszerre, az emberek keresni kezdték az okát, és meg is találták. És nem is egyet. Az ubikvitális genetikusoknak is volt szerepük: az ő oldalukról megközelítve a helyzetet, jóval több olyan gént találtak, amely összefüggésbe hozható a nikotinfüggőség kialakulásával. A molekuláris biológusok sem maradtak le - a központi idegrendszerben és azon túl is megtalálták figyelmük tárgyait.
Az egyik legnépszerűbb ok a nikotin és az acetilkolin hasonlósága. A központi idegrendszerben a legtöbb nAChR preszinaptikusan helyezkedik el, és az acetilkolin, dopamin, szerotonin, glutamát, gamma-aminovajsav (GABA) és noradrenalin felszabadulását modulálja. nAChR-ek posztszinaptikusan is elhelyezkedhetnek, például a ventrális tegmentális terület (VTA) dopaminerg neuronjain. A két leggyakrabban expresszálódó nAChR az agyban az α4β2 vagy az α7 nAChR. A ventrális tegmentális terület dopaminerg neuronjain található α4β2 nAChR-ek stimulálása a neurotranszmitter-termelésüket a tónusosról a fázisos üzemmódra fordítja. Ez az esemény például a dopaminfelszabadulás növekedéséhez vezet mind a szomszédos magokban, mind a ventrális tegmentális területen, amely a mezokortikális és mezolimbikus dopaminpályák kezdetét jelenti. A ventrális tegmentális régió széles körben részt vesz a jutalmazási rendszerekben, vagy inkább számos idegpálya csomópontja.
Hippokampusz.
A hippokampusz a limbikus rendszer része. Részt vesz az érzelmek kialakításában, a figyelem megtartásában, a rövid távú memória tárolásában és hosszú távú emlékezetbe való átültetésében. Emellett kialakítja a térbeli memóriát, amelynek köszönhetően jobban tájékozódunk a terepen, és megtaláljuk a legrövidebb utat a célunkhoz. Ugyanakkor ellentétes funkciókat is ellát: felejtést, a szükséges és a felesleges információk kiszűrését. Érdemes megemlíteni, hogy az Alzheimer-kór egyik korai diagnosztikai jele a hippokampusz szövetének térfogatvesztése. Ez a gyönyörű struktúra nagy mennyiségben expresszál nAchR-t (a szinaptikus plaszticitás és a hippokampusz hosszú távú aktivitása ezek aktiválásához kapcsolódik): a nikotin hatása ezekre a receptorokra utánozza a normál mediátor hatását. A hippokampusz kolinerg afferens projekciókat kap a gyrus dentatusból, a bazális magokból, a frenulumból (habenula) és a tegmentális területről. Ezen kívül kimutatták, hogy a hippokampuszban glükokortikoid receptorok expresszálódnak, valamint egy egész csomó metabotróp glutamát receptor, amelyek hatásuk szerint AMPA és NMDA receptorokra oszlanak, valamint az excitotoxicitásra gyakorolt hatásuk szerint 3 csoportra: az első csoport - mGlu1, mGlu5; a második csoport - mGlu2, mGlu3; a harmadik csoport - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Ezeknek a receptoroknak az ingerlése izgató hatással van az idegsejtekre, ráadásul megnövekedett Ca2+ tartalommal. Az ionotróp glutamát AMPA és NMDA receptorok sűrűsége ott még nagyobb. Érdekes, hogy a metabotróp receptorok szabályozzák az ionotróp receptorok működését, intracelluláris jelátviteli kaszkádokat aktiválnak, amelyek más fehérjék, például ioncsatornák módosításához vezetnek. Ez végül megváltoztathatja a szinapszis ingerlékenységét, például a neurotranszmisszió gátlásával, vagy a posztszinaptikus reakciók modulálásával, sőt indukálásával: az első csoport növeli az NMDA-receptorok aktivitását és az excitotoxicitás kockázatát, a 2. és 3. csoport gátolja ezeket a folyamatokat. Az excitotoxicitás olyan kóros folyamat, amely az idegsejtek károsodásához és elhalásához vezet az NMDA és AMPA receptorokat hiperaktiválni képes neurotranszmitterek hatására. Ugyanakkor a sejtbe bejutó túlzott kalcium számos enzimet (foszfolipázok, endonukleázok, proteázok) aktivál, amelyek elpusztítják a citoszolikus struktúrákat. A túlzott kalciumbevitel a sejtek apoptózisának elindulásához is vezet, ami kétségtelenül szerepet játszik a különböző neurodegeneratív betegségek patogenezisében.
Ezen kívül a hippokampusz expresszálja az első típusú orexinreceptorokat (OX1) (a hipotalamusz által szekretált orexinekhez, amelyek az alvás/ébrenlét, valamint az általános anyagcsere szabályozásában az egyik kulcsszerepet játsszák), valamint a leptin receptorait, ezért ezeket a hipotalamusz kontextusában ismertetjük. Vannak olyan munkák, amelyek bizonyítják, hogy az akut és krónikus nikotinbevitel javítja a munkamemóriát, a receptorok blokkolása pedig éppen ellenkezőleg, az információk asszimilációjának és memorizálásának gyengülését okozza a kísérleti alanyoknál. E megfigyelések mellett az Alzheimer-kór egyes kognitív tünetei javulnak az acetilkolin-észteráz gátlók klinikai alkalmazásával. Az emelkedett nikotinszint azonban nem hat szelektíven a nAChR-ekre, és bizonyítékok vannak arra, hogy mindkét (nikotin- és muszkarin-) receptor részt vesz a tanulási és memóriafolyamatokban.
Az mRNS hibridizációjával megállapították, hogy az α7- és β2-alegységek nagyobb számban fejeződnek ki, mint a többi, bár általában minden típusú alegység jelen van. Ugyanakkor az interneuronokon belül nagyobb az expressziójuk, azonban a legtöbb piramisról kiderült, hogy nagymértékben mutatják ki ezeket az alegységeket. Ez azért fontos, mert a nAChR-ek összetétele határozza meg farmakológiai tulajdonságaikat, és meghatározza a membránpotenciál változásainak menetét, beleértve az intracelluláris Ca2+ változásainak relatív nagyságát. A kívülről beáramló kalcium serkenti annak felszabadulását az intracelluláris tartalékokból. Ez a nikotin szerepe a neurotranszmitter felszabadulásának szabályozójaként, és szükség esetén erősítőjeként. Bár a nAChR-ek mind a Na+, mind a K+ ioncsatornák, az intracelluláris kalcium koncentrációjának növekedése az, ami befolyásolja a transzmitterek felszabadulását: a glutamát szintje növekszik, a GABA szintje csökken, az adrenalin szintje pedig emelkedik.
Érdekes módon a nikotin által kiváltott preszinaptikus glutamátfelszabadulás és a posztszinaptikus depolarizáció (csak a nikotin révén) kombinációja az intracelluláris kalcium koncentrációjának stabil és magas növekedését eredményezi, ami a hírhedt szinaptikus plaszticitást biztosítja.
A posztszinaptikus neuronon többek között ionotróp glutamát AMPA és NMDA receptorok fejeződnek ki. Az NMDA-függő hosszú távú potenciáció (LTP) két formája a C1 régió hippokampusz szinapszisaiban a protein kináz A (PKA) inhibitorokra való érzékenységük alapján osztályozható. A PKA szintje kulcsszerepet játszik a hosszú távú memória kialakulásában, amelyért a hippokampusz felelős. A nikotin memóriaképzésre gyakorolt hatásának molekuláris mechanizmusait még nem sikerült teljesen tisztázni, de van néhány következtetés: a rövid távú memória a tréninget követő legfeljebb 2 órán belüli időintervallumban becsülhető, a hosszú távú memória meghaladja a 4 órát. Tehát nikotin expozíció esetén a PKA szintjét különböző időintervallumokban mértük, és kiderült, hogy a kezdeti szintről 2-3 óra alatt szinte nem változik. De közvetlenül 4 óra után már eléggé megemelkedett. A növekedést 8 és 24 óra elteltével is regisztrálták.
A protein-kináz A szint függése a nikotin beadása óta eltelt időtől (balra - hátsó hippokampusz, jobbra - elülső hippokampusz). A kísérletben sóoldatot és nikotint adtak be: ST, NT - sóoldat és nikotin beadása, majd edzés, SH, NH - nikotin és sóoldat beadása, majd fenntartás normál körülmények között.
Azt sugallták tehát, hogy a nikotin serkenti a hosszú távú memóriát, bár nem egészen világos, hogy pontosan hogyan: a rövid távú memóriára összpontosít, ami aztán erősíti a hosszú távú memóriát, vagy közvetlenül befolyásolja az utóbbit. Egy biztos - a nikotin potenciálja a hosszú távú memóriából származó információk felhalmozását, tárolását és reprodukálását. Ezt bizonyítja az extracellulárisan szabályozott jelátviteli kinázok (ERK½) szintjének mérése is, amelyek viszont az emlékezetképzésben játszanak az egyik fő szerepet, és gátlásuk nem teszi lehetővé, hogy a nikotin a hippokampuszt modulálja, ami ismét megerősíti a memóriaképzésben betöltött szerepüket. Eddig minden magyarázat arra vezethető vissza, hogy az α4β2 receptorok nagy mennyiségben fejeződnek ki a hippokampuszban, kalciumot továbbítva a hippokampuszon belül, ami nemcsak depolarizációt okoz, hanem bizonyos esetekben intracelluláris hírvivőként is szolgál, aktiválva a PKA és az ERK½ bevonásával működő jelátviteli utakat, ami a fent említett hatásokhoz vezet.
Tehát az izgató jel továbbítását az intracelluláris kalciumszint növekedése követi, ami a hippokampusz összes funkcióját fokozza. A nikotin kognitív folyamatok modulációjában betöltött szerepét az is meghatározza, hogy a nikotinreceptorokon keresztül gamma-frekvenciájú oszcillációkat indukál a kéregben (30-80 Hz). Hasonló hatást biztosít a kainát receptorok aktiválása: ez a tanulás, a memória és a figyelem javulásával korrelál. Ugyanakkor a D3-receptorok dopaminra történő stimulálása gátolja ezt a ritmust. És általánosságban elmondható, hogy stimulációjuk az acetilkolin "ellentétesen" hat, kognitív depressziót, a munkamemória romlását okozza, és általában az Alzheimer-kór, a skizofrénia és a Parkinson-kór egyik okaként gyanúsítják. E receptorok antagonistáit bizonyos esetekben antipszichotikumként használják.
A nAChR mellett a hippokampuszban glükokortikoid receptorok is kifejeződnek: a nikotin aktiválja a szimpatikus rendszert, hatására a mellékvesék aktiválódnak, felszabadítva a hírhedt glükokortikoidokat. A jól ismert szerepükön kívül, mint például a vérnyomás, a vércukorszint és a szívfrekvencia növelése, van egy érdekesebb hatásuk is: a glükokortikoidok növelik a szívizom érzékenységét a katekolaminokkal szemben, ugyanakkor szisztémásan hatnak a katekolamin-receptorokra, számos ligandumukkal megakadályozva azok deszenzitizációját. A kainátreceptorok nátrium- és káliumionok számára áteresztő ioncsatornákat képeznek. A csatornán másodpercenként áthaladó nátrium és kálium mennyisége (vezetőképességük) hasonló az AMPA-receptor csatornáihoz. A kainátreceptor által generált posztszinaptikus potenciálok emelkedése és süllyedése azonban lassabban történik, mint az AMPA-receptoré. A kainát receptorok különösen az extra-szinaptikus membránokon, az axonokon játszanak szerepet. Ezeknek az extra-szinaptikus receptoroknak az aktiválása akciós potenciálok facilitációjához vezet a hippokampusz mohás rostjaiban és interneuronjaiban. Aktiválásuk ugyanúgy történik, mint az NMDA - a nAChR-ek, valamint általában más ionotróp glutamátreceptorok hatására az intracelluláris kalcium háttérben történő növekedése, ami természetesen "dinamikusabbá" teszi a neuronok működését.
Bizonyított, hogy a dohányzás gátolja a MAO-t, azonban kimutatták, hogy más dohányégetési termékek is gátolják azt, bár nem egyértelmű, hogy melyek azok. Mindazonáltal, ha a nikotint dohányzással adagoljuk, a MAO gátlása mindkét esetben nyilvánvaló. Ezért beszélhetünk még a metabotróp szerotonin 5-HT4 receptorokra gyakorolt hatásról is, amelyek kis számban vannak jelen a hippokampuszban. Pontosabban nem magukról a receptorokról kell beszélnünk, hanem a szerotonin lebontásának gátlásáról, amely közvetítette a hatását. A hippokampuszban számos kannabinoid receptor is található. Hogy többet tudjunk róluk, hivatkozhatunk egy tanulmányra, amely kimutatta, hogy a kannabinoid receptorok aktiválása hozzájárul az acetilkolin fokozott termeléséhez azokban a neuronokban, ahol együttesen kifejeződnek - főként az agykéregben, a hippokampuszban, a striatumban. Így a nikotin hatására csökken a hippokampusz neuronjainak gátlása. A nikotinnak való rendszeres kitettség a receptorok számának növekedését is okozza. Ezért a nikotinbevitel abbahagyásakor a hippokampusz depresszióba kerül. Ennek következtében csökken a koncentráció, a figyelem, a memória romlása, hangulatzavar és anyagcserezavarok, valamint az alvás/ébrenlét ciklusok zavara.
Prefrontális kéreg.
A dorzális prefrontális kéreg a leginkább a figyelemért, a kognitív tevékenységért és a motoros készségekért felelős agyterületekkel van összekapcsolva, míg a ventrális prefrontális kéreg az érzelmekért felelős agyterületekkel van összekapcsolva. A mediális prefrontális kéreg részt vesz a lassú hullámú alvás harmadik és negyedik fázisának létrehozásában (ezeket a fázisokat "mélyalvásnak" nevezik), és sorvadása a mélyalvási idő és a teljes alvási idő arányának csökkenésével jár. Ez a memória konszolidációjának romlását okozza, azaz a rövid távúról a hosszú távúra való átvitelét. A prefrontális kéreg egyik alapvető funkciója a mentális és motoros tevékenység komplex irányítása a belső céloknak és terveknek megfelelően. Jelentős szerepet játszik az összetett kognitív struktúrák és cselekvési tervek létrehozásában, a döntéshozatalban, a belső és a külső tevékenységek, például a társas viselkedés és interakció irányításában és szabályozásában.
A prefrontális kéreg irányító funkciói az ellentmondásos gondolatok és motívumok megkülönböztetésében és a köztük való választásban, a tárgyak és fogalmak megkülönböztetésében és integrálásában, e tevékenység következményeinek előrejelzésében és a kívánt eredménynek megfelelő beállításában, az érzelmi szabályozásban, az akarati kontrollban, a figyelemnek a szükséges tárgyakra való összpontosításában nyilvánulnak meg. A prefrontális kéreg erősen kapcsolódik a limbikus rendszerhez, bár nem tartozik egészen oda: inkább "racionális". Tiltó jeleket küld, amelyek segítségével kontroll alatt tartja a limbikus rendszert. Más szóval, meghatározza a racionális gondolkodás lehetőségét, és nem csak az érzelmekét. Ha csökken az aktivitás vagy károsodik ez az agyterület, különösen annak bal oldali része, a prefrontális kéreg már nem képes megfelelően befolyásolni a limbikus rendszert, és ez fokozott hajlamot okozhat a depresszióra, de csak akkor, ha a limbikus rendszer hiperaktívvá válik. Ennek klasszikus illusztrációja lehet az a beteg, aki az agy bal homloklebenyében vérzést szenvedett. E betegek hatvan százalékánál a stroke-ot követő első éven belül súlyos depresszió alakul ki. Ebben a tekintetben összefüggés mutatkozik a dohányzás és a depresszió, a figyelemzavar és hasonló rendellenességek között. A prefrontális kéreg kölcsönös kapcsolatban áll a törzsaktiváló rendszerrel is, és a prefrontális régiók működése erősen függ az aktiváció/gátlás egyensúlyától. A prefrontális kéreg acetilkolinreceptorokban, D4, glutamátban és GABA-ban gazdag. Tény, hogy a prefrontális kéreg sok összetett funkciót lát el, ezeket össze kell rakni és rendezni, ezért érdemes valahol a glutamátot vagy az acetilkolinokat aktiválni, máshol pedig lassítani.
Amygdala.
A hipotalamussal való kapcsolatai miatt az amygdala befolyásolja az endokrin rendszert, valamint a reproduktív viselkedést. Az amygdala funkciói a védekező viselkedés, a vegetatív, motoros, érzelmi reakciók, a kondicionált reflexes viselkedés motivációjának biztosításával kapcsolatosak. Nyilvánvaló, hogy közvetlenül kapcsolódnak az ember hangulatához, érzéseihez, ösztöneihez, és esetleg a közelmúltbeli események emlékezetéhez. Az amigdala számos magjával reagál vizuális, auditív, interoceptív, szagló, bőrirritációkra. Mindezek az irritációk hatással vannak az amygdala magok aktivitására, azaz az amygdala magok poliszenzorosak. A mag reakciója a külső ingerekre általában legfeljebb 85 ms-ig tart, azaz lényegesen rövidebb ideig, mint az új agykéreg ilyen ingerekre adott reakciója. Az amygdala fontos szerepet játszik az érzelmek kialakulásában.
Emberekben és állatokban ez a szubkortikális agyi struktúra részt vesz mind a negatív (félelem), mind a pozitív érzelmek (öröm) kialakulásában, az emlékezet kialakulásában, különösen a közelmúltban és az asszociatív emlékezetben. Az amygdala működésének zavarai az emberekben a kóros félelem, agresszió, depresszió, poszttraumás sokk különböző formáit okozzák. Az amygdala gazdag glükokortikoid receptorokban, ezért különösen érzékeny a stresszre. Vannak továbbá delta (δ) opioid receptorok (DOP), amelyek a fájdalomcsillapításért, antidepresszáns hatásokért, fizikai függőségért felelősek, valamint kappa-opioid receptorok (KOP), amelyek afóriát, myosist, az ADH termelés gátlását okozzák. Az opioidreceptor aktiválódásakor az adenilát-cikláz gátlódik, amely fontos szerepet játszik a másodlagos cAMP hírvivő (cAMP) szintézisében, valamint az ioncsatornák szabályozásában. A potenciálfüggő kalciumcsatornák záródása a preszinaptikus neuronban a gerjesztő neurotranszmitterek (például a glutamát) felszabadulásának csökkenéséhez vezet. A posztszinaptikus neuronban a káliumcsatornák aktiválása pedig a membrán hiperpolarizációjához vezet. Ez csökkenti a neuron érzékenységét a gerjesztő neurotranszmitterekkel szemben. A nikotin szisztémás beadása endogén opioidok (endorfinok, enkefalinok és dinorfinok) felszabadulását okozza.
Ezenkívül a nikotin szisztémás beadása a gerincvelő hátsó szarvában metionin-enkefalin felszabadulását idézi elő. A nikotin tehát akut neurofiziológiai hatásokkal rendelkezik, beleértve az antinociceptív hatást, és képes aktiválni a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyt is. Az endogén opioidrendszer analgéziában való részvételét az α4β2 és α7 nAChR-ek közvetítik, míg a HGH tengely aktiválását az α4β2, nem pedig az α7 közvetíti. Ez arra engedi következtetni a kutatókat, hogy a nikotin endogén opioidrendszerre gyakorolt hatásait az α7, és nem az α4β2 közvetíti. Az opioidreceptor-antagonista naloxon (NLX) ismételt adagolás után nikotinmegvonást okoz, és az NLX által kiváltott nikotinmegvonást gátolja egy opioidreceptor-antagonista bevezetése. Az NLX által kiváltott nikotinelvonást szintén gátolja az α7 antagonista beadása, de az α4β2 antagonista nem. Összefoglalva, ezek az adatok azt jelzik, hogy az NLX által kiváltott analgézia és a fizikai függőség kialakulása az endogén opioidrendszerek közvetítésével, az a7 nAchRsF-en keresztül történik. A glutamát AMPA receptorok, valamint az oxitocin receptorai, az amygdala aktiválása a receptorokon keresztül, és maga az amygdala aktiválásának ténye ugyanazokat a hatásokat okozza: szorongáscsökkentés és a szociális interakciók elősegítése, stimuláló hatás. Érdekes módon a neuropeptid Y receptorai modulálják a GABA- és NMDA-receptorok működését, ami végső soron a már említett stimuláló hatást váltja ki.
Az amygdalában nagy sűrűségben találhatók a D1 receptorok, amelyek a G-proteinekhez kapcsolódnak és aktiválják az adenilát-ciklázt. Ezek posztszinaptikus gátlással is rendelkeznek, ami kiváló "biztosíték", mivel az amygdala túlstimulációja depressziós és krónikus stresszhelyzetben fokozott szorongással és agresszióval jár. Éppen a nikotin beadására válaszul kialakuló érzelmek, valamint a memória, a reakciók, a reflexek kialakulása miatt. Az amygdala fontos szerepet játszik a nikotinfüggőségben és hatásainak közvetítésében.
Hypothalamus.
A nikotin utolsó legfontosabb célpontja a központi idegrendszerben a hipotalamusz. A nikotinnal való érintkezés aktiválja a POMK neuronokat, amelyek aktiválásával - a Science egyik cikke szerint - csökken az étvágy. Emellett a POMK neuronok részt vesznek a fájdalomcsillapító reakciókban is, amelyeket fentebb már leírtunk. Ezenkívül a nikotin növeli a neuropeptid Y szekrécióját. A neuropeptiddel kapcsolatban azonban nem minden világos, amit az alábbiakban megvizsgálunk. A hipotalamusz a leptin, az orexinek (OX2) receptorait is kifejezi, és emellett orexineket is választ ki. Az orexinek (más néven hipokretin 1 és 2) szerepet játszanak az étvágy, az alvás és bizonyos kábítószerektől való függőség szabályozásában. Ha az orexinek hiányoznak, narkolepszia és elhízás alakul ki, annak ellenére, hogy étvágytalanság is előfordulhat. Ha viszont az orexinek túlsúlya van, akkor álmatlanság és étvágytalanság jelentkezik. Az orexin aktivitás az anyagcsere-folyamatokkal (lipolízis), a vérnyomás emelkedésével, sőt, nőknél a menstruációs ciklus szabályozásának folyamataival, férfiaknál pedig a sertoli sejtek génexpressziójának szabályozásával is összefügg. Úgy tűnik, hogy a vércukorszintre is reagálnak.
Kimutatták, hogy a krónikus nikotinbevitel növeli az orexinek szintjét, bár nem nyilvánvaló, hogy hogyan. A szerzők arra a véleményre szorítkoznak, hogy a hatás α4β2-függő mechanizmuson keresztül következik be, amit több immunhisztokémiai módszerrel is kimutattak. A fő mutató a nikotinreceptor MRNA alegységeinek szintje volt. Személy szerint én azt feltételezném, hogy mindez az orexin neuronok aktiválódásának köszönhető (ezekből egyébként nincs olyan sok, agyanként csak néhány ezer, viszont más fontos zónákba is vannak kivetüléseik).
Meg kell említeni, hogy a nikotin bevitele a hipotalamusz paraventrikuláris magjából noradrenalin felszabadulását okozza. Egyébként ugyanez történik egyidejűleg az amigdalában is az NMDA-potenciálon és a nitrogén-oxidot érintő kaszkádokon keresztül. Mivel a hipotalamusz nagyon szoros kapcsolatban áll az agyalapi miriggyel, lényeges lesz megjegyezni, hogy az agyalapi mirigy és a nikotin kölcsönhatására irányuló kísérletek során végül kiderült, hogy az oxitocin a vazopresszintől elkülönülten szabadul fel, és a nikotin kifejezetten az utóbbi felszabadulásának növekedését okozza. Ez az információ jelentős volt az emberiség számára - ez magyarázta a nem egyértelmű hatásokat: a nikotin karotis vagy intravénás beadása a vérnyomás emelkedésével, kis dózisok intraszpinalis beadása pedig annak csökkenésével járt együtt, ezekre a hatásokra a cikk következő részében még visszatérünk.
A nikotin "perifériás" hatásai.
Ismeretes, hogy a nikotin aktiválja a szimpatikus rendszert, és általában a következő események mindegyike előre látható: a vérnyomás emelkedik, a szívfrekvencia nő, a mellékvesék glükokortikoid-termelésének köszönhetően nő a mozgékonyság és a szorongás. Eközben a glükokortikoidoknak megvan az a tulajdonságuk, hogy szabályozzák a gyulladást és az immunválaszt. Fokozzák a neutrofilopoézist és növelik a vér neutrofil granulociták tartalmát. Fokozzák továbbá a csontvelőben a neutrofil sejtek fejlődésének válaszát a G-CSF és GM-CSF növekedési faktorokra és az interleukinokra, csökkentik a rosszindulatú daganatok sugárkezelésének és kemoterápiájának a csontvelőt károsító hatását, és csökkentik az ezek által okozott neutropenia mértékét. Ennek köszönhetően a glükokortikoidokat széles körben alkalmazzák a gyógyászatban a kemoterápia és a sugárterápia okozta neutropenia, valamint a leukémiák és a lymphoproliferatív betegségek esetén. Ezzel azonban még nincs vége: az acetilkolin a szimpatikus rendszer preganglionáris mediátora, amely az adrenalin felszabadulását és annak szimpatikus hatásait okozza. Gátolják a különböző szövetromboló enzimek - proteázok és nukleázok, mátrix metalloproteinázok, hialuronidáz, foszfolipáz A2 és mások - aktivitását, gátolják a prosztaglandinok, kininek, leukotriének és más gyulladásos mediátorok szintézisét az arachidonsavból. Csökkentik továbbá a szöveti gátak és az érfalak áteresztőképességét, gátolják a folyadék és a fehérje kiválasztását a gyulladás fókuszába, a leukociták vándorlását a fókuszba (kemotaxis) és a kötőszövet proliferációját a fókuszban, stabilizálják a sejtmembránokat, gátolják a lipidperoxidációt, a szabad gyökök képződését a gyulladás fókuszában és sok más folyamatot, amelyek szerepet játszanak a gyulladás kialakulásában. Az immunstimuláló vagy immunszuppresszív hatások megnyilvánulása a glükokortikoid hormonok vérben lévő koncentrációjától függ. Tény, hogy a T-szuppresszorok alpopulációja lényegesen érzékenyebb az alacsony koncentrációjú glükokortikoidok depresszív hatásaira, mint a T-segítők és T-gyilkosok, valamint a B-sejtek alpopulációi.
Érdemes megemlíteni azt is, hogy mivel a nikotinnak sajátos érösszehúzó hatása van, egyes problémák közvetlenül összefügghetnek a magzat elégtelen vérellátásával a terhes nőknél. A terhesség alatti dohányzás és a gyermekkori elhízás kialakulása között összefüggés van, átlagosan 9 éves korban. Nem tudni, hogy ez a nikotin fejlődő hipotalamuszra gyakorolt hatásának és ezáltal az endokrin rendszer zavarainak köszönhető-e, de eddig ez a hipotézis a legelterjedtebb. A nikotin kifejezetten a magzatra gyakorolt endokrinológiai hatására (az összes bemutatott kísérletben terhes/szoptató nőstényeket különböző módon nikotinsókkal injektáltak) igazolt példa lehet, hogy a nikotin a magzat mellékpajzsmirigy sejtjeinek aktivitásában zavarokat okoz a pajzsmirigy sejtek aktivitásának növekedésével együtt. Az anya és a magzat szimpatikus rendszerének aktiválásával együtt ez magyarázhatja, hogy a nikotinnak kitett anyák gyermekei gyakran hiperaktívak, szeszélyesek és ingerlékenyek. Ez a hatás patkányoknál az élet első hónapjában is kimutatható, de további vizsgálatokat nem végeztek.
A korai életkorban jelentkező hiperaktivitással kapcsolatban egyéb problémák is felmerülnek: a neuronális promóter funkciók aktivitása gátolt; a gyermek túlzottan sír, majd apatikus és letargikus lesz; sápadtság; súlyos esetekben a gyermek alváshiányos; késleltetett memória- és tanulási problémák (a hiperaktivitáshoz hasonlóan a gyermekek asztmáját is a nikotin okozta problémának tartják. Ez azonban olyan anyák gyermekeinél is előfordul, akik a terhesség alatt stresszt éltek át).
A nikotin emellett a prenatális időszakban a dopaminerg neuronok és a dopaminreceptorok számának növekedését okozza, ami a magzat számára nem kedvező esemény: a születés után előbb-utóbb (a szoptatás alatt és annak abbahagyása után, míg az anya nikotinfogyasztása folytatódik) megszűnik a bevitele, a dopamin mennyisége csökken, és ez minden érintett számára káros lenne. A nikotinnak kitett anyák csökkent testtömegű gyermekeket szülnek. De ez nem olyan érdekes, mint az a tény, hogy a TGF-β és a nitrogén-oxid - a gyulladás markerei - tartalma is megnő. A nitrogén-oxid feltehetően a cikkben tárgyalt mechanizmus révén szabadul fel. A késleltetett következmények közé tartozik az is, hogy a "nikotint használók" utódai nagyobb valószínűséggel alakulnak ki hipertóniás fenotípusban: a nikotin prenatális expozíciója aktiválja a DNS-metiláció mechanizmusát, amely szabályozza az angiotenzin-II receptor gének (AT-1aR, de nem AT-1bR) expresszióját.
Oxidatív stressz és apoptózis a nikotinhasználat következtében.
A cigarettafüstben nitrogén- és szén-monoxidok, valamint számos más anyag található (köztük csak a rákkeltő anyagok listáján szereplő anyagok). Vannak gyanták is, amelyek egyszerűen nem teszik lehetővé a tüdőben a normális gázcserét. Az apoptózis kifejezetten a kaszpáz-3 aktív oxigénformák általi aktiválása miatt következik be; ezt a kaszkádot egyébként az aszkorbinsav sikeresen blokkolja. Maga a nikotin nem szerepel a rákkeltő anyagok listáján, és nemcsak hogy nem okoz apoptózist, hanem meg is akadályozza azt. Inkább citoprotektív hatása van, különösen a neuronokra. Maga a dohányzás egyfajta immunszuppresszív tényező, és az immunválasz elnyomása révén megnő a különböző daganatok kialakulásának kockázata.
A diszplázia folyamatai a dohányzó betegeknél azért alakulnak ki, mert a gyanták megtelepednek a hörgők, alveolusok falán, a gázcsere megnehezül - majd a sejtek elkezdenek burjánzani. Ráadásul van egy tanulmány, amely szerint ha valaki a kemoterápia/sugárterápia alatt továbbra is dohányzik, a nikotin okozta rezisztencia miatt jelentősen csökken a kezelés hatékonysága. A nikotin és más dohányégetési termékek az immunrendszer elnyomása révén növelik a már meglévő rákos sejtek burjánzásának kockázatát, bárhol is legyenek azok. Ráadásul a daganatsejtek elsősorban glikolízisből élnek, így az érszűkület a szerv hipoxiáját, funkciójának károsodását okozza, miközben a rákos sejtek ott is jól fejlődnek. A dohányosok leggyakoribb rákos megbetegedése a tüdőrák, mert a nikotin mellett a fő égéstermékek is ott telepednek meg.
Többek között a nikotin immunrendszerre gyakorolt hatása is nagy érdeklődésre tart számot. Erről a témáról különböző állításokat találhatunk, amelyek könnyen összezavarhatják az embert. Próbáljuk meg kitalálni, hogy a nikotin csökkenti a szisztémás immunitást, de emeli a helyi immunitást - például a nikotint Crohn-betegség, azaz a Clostridium Difficile toxin okozta vastagbélgyulladás (de nem ileitis) esetén alkalmazzák, emelve az IL-4, a substance P és más pro-inflammatorikus peptidek szintjét. De égési sérülések esetén csökkenti a pro-inflammatorikus citokinek mennyiségét, amelyek a termikus sérüléseknél túlzottan képződnek (olyan kontrollcsoportokra gondolunk, amelyeknél a testfelület legalább 30%-án égési sérülések keletkeztek, így a pro-inflammatorikus reakció szisztémás jellegű volt). A Toll-like receptorok fontos szerepet játszanak a szepszis kialakulásában, nikotin intraperitoneális beadásával (400 µg/kg) megállapították, hogy a foszfoinozit-3-kináz aktiválásával gátolja ezeket a receptorokat az a7nAchR-en keresztül. Bár az, hogy ez fertőzés jelenlétében jó vagy rossz, vitatható. Ugyanezen a7nAchR révén, meglepő módon, csökkenti az elhízás lefolyását.
Emellett a dohányzó cukorbetegek/elhízottak kisebb valószínűséggel szenvednek fekélyes vastagbélgyulladásban, ami szintén a helyi gyulladás eredményeként jelentkezik. Ugyanilyen gyulladáscsökkentő módon, az α7nAchR révén védi a veséket az iszkémiától, csökkenti a tumor nekrózis faktor alfa, különböző kemokinek mennyiségét, és megakadályozza a neutrofil infiltrációt is. Ennek ellenére a gyulladásos markerek megnövekedett tartalmával születő gyermekek születésének kérdése továbbra is nyitott.
Ami a genetikát illeti, a jelenlegi adatok arra utalnak, hogy a nikotin szabályozhatja a különböző funkciókban részt vevő gének/fehérjék, például az ERK1/2, a CREB és a C-FOS expresszióját, valamint módosíthat bizonyos biokémiai útvonalakat, például a mitogén - aktivált fehérje kináz A (MARK), a foszfatidil-inozitol foszfatáz, egy jelző növekedési faktor és az ubikvitin- proteaszóma útvonalak jelátvitelével. A nikotinfüggőséggel összefüggésbe hozott három gén az ösztrogénreceptor 1 (ESR1), az arrestin béta 1 (ARRB1) és az ARRB2. Az ESR1, mint specifikus nukleáris nemi hormon receptor, széles körben elterjedt a középagy dopaminerg neuronjaiban, és képes modulálni az agy jutalmazási rendszerének neurotranszmittereinek felszabadulását. Ezenkívül az ESR1 fontos szerepet játszik az apoptózis folyamatában is. Az ARRB1 és ARRB2 széles körben használt építőfehérjék. Számos, a sejtek proliferációjában és differenciálódásában szerepet játszó intracelluláris jelátviteli fehérjét képesek szabályozni, és kritikus szerepet játszanak a nikotin mitogén és anti-apoptotikus tulajdonságaiban. Kísérleteket végeztek patkányokon nikotin expozícióval, majd a bevitel hirtelen megszakításával (3,2 mg / kg / nap, 14 nap): az ép nőstények szorongást és a CRF, UCN és DRD1 gének expressziójának növekedését mutatták. A nikotin beadása során az intakt nőstények a CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 gének expressziójának csökkenését és a CRF-BP növekedését mutatták. Az eredményeknek ez a mintázata hiányzott az ovariektómiás nőstényeknél.
Ezek a folyamatok a nucleus accumbensben lokalizálódnak. Más szóval, amikor a nikotin adagolását abbahagyták, a stressz-asszociált gének aktiválódtak a nucleus accumbensben. A nikotinhoz való viszonyt elég jelentősen meghatározza az rs16969968 génben található egy egynukleotid-polimorfizmus is, amely az acetilkolinreceptor α5 alegységét kódolja. Az alanyokat arra kérték, hogy rendszeresen szívjanak nikotint (0,60 mg) és placebót (<0,05 mg) tartalmazó cigarettát. Az elemzett allélt (G: G) hordozó homozigóták szignifikánsan csökkentett pöfékelési mennyiséget mutattak, míg a polimorf allél (A: G vagy A: A) hordozói azonos mennyiségű placebót és valódi cigarettát lélegeztek be. A kapott adatok arra utalnak, hogy a pöfékelés mennyisége hasznosabb objektív fenotípusos kritérium lehet, mint a napi cigaretták száma.
Mivel a nikotin közvetlenül hat a központi idegrendszerre, az emberek keresni kezdték az okát, és meg is találták. És nem is egyet. Az ubikvitális genetikusoknak is volt szerepük: az ő oldalukról megközelítve a helyzetet, jóval több olyan gént találtak, amely összefüggésbe hozható a nikotinfüggőség kialakulásával. A molekuláris biológusok sem maradtak le - a központi idegrendszerben és azon túl is megtalálták figyelmük tárgyait.
Az egyik legnépszerűbb ok a nikotin és az acetilkolin hasonlósága. A központi idegrendszerben a legtöbb nAChR preszinaptikusan helyezkedik el, és az acetilkolin, dopamin, szerotonin, glutamát, gamma-aminovajsav (GABA) és noradrenalin felszabadulását modulálja. nAChR-ek posztszinaptikusan is elhelyezkedhetnek, például a ventrális tegmentális terület (VTA) dopaminerg neuronjain. A két leggyakrabban expresszálódó nAChR az agyban az α4β2 vagy az α7 nAChR. A ventrális tegmentális terület dopaminerg neuronjain található α4β2 nAChR-ek stimulálása a neurotranszmitter-termelésüket a tónusosról a fázisos üzemmódra fordítja. Ez az esemény például a dopaminfelszabadulás növekedéséhez vezet mind a szomszédos magokban, mind a ventrális tegmentális területen, amely a mezokortikális és mezolimbikus dopaminpályák kezdetét jelenti. A ventrális tegmentális régió széles körben részt vesz a jutalmazási rendszerekben, vagy inkább számos idegpálya csomópontja.
Hippokampusz.
A hippokampusz a limbikus rendszer része. Részt vesz az érzelmek kialakításában, a figyelem megtartásában, a rövid távú memória tárolásában és hosszú távú emlékezetbe való átültetésében. Emellett kialakítja a térbeli memóriát, amelynek köszönhetően jobban tájékozódunk a terepen, és megtaláljuk a legrövidebb utat a célunkhoz. Ugyanakkor ellentétes funkciókat is ellát: felejtést, a szükséges és a felesleges információk kiszűrését. Érdemes megemlíteni, hogy az Alzheimer-kór egyik korai diagnosztikai jele a hippokampusz szövetének térfogatvesztése. Ez a gyönyörű struktúra nagy mennyiségben expresszál nAchR-t (a szinaptikus plaszticitás és a hippokampusz hosszú távú aktivitása ezek aktiválásához kapcsolódik): a nikotin hatása ezekre a receptorokra utánozza a normál mediátor hatását. A hippokampusz kolinerg afferens projekciókat kap a gyrus dentatusból, a bazális magokból, a frenulumból (habenula) és a tegmentális területről. Ezen kívül kimutatták, hogy a hippokampuszban glükokortikoid receptorok expresszálódnak, valamint egy egész csomó metabotróp glutamát receptor, amelyek hatásuk szerint AMPA és NMDA receptorokra oszlanak, valamint az excitotoxicitásra gyakorolt hatásuk szerint 3 csoportra: az első csoport - mGlu1, mGlu5; a második csoport - mGlu2, mGlu3; a harmadik csoport - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Ezeknek a receptoroknak az ingerlése izgató hatással van az idegsejtekre, ráadásul megnövekedett Ca2+ tartalommal. Az ionotróp glutamát AMPA és NMDA receptorok sűrűsége ott még nagyobb. Érdekes, hogy a metabotróp receptorok szabályozzák az ionotróp receptorok működését, intracelluláris jelátviteli kaszkádokat aktiválnak, amelyek más fehérjék, például ioncsatornák módosításához vezetnek. Ez végül megváltoztathatja a szinapszis ingerlékenységét, például a neurotranszmisszió gátlásával, vagy a posztszinaptikus reakciók modulálásával, sőt indukálásával: az első csoport növeli az NMDA-receptorok aktivitását és az excitotoxicitás kockázatát, a 2. és 3. csoport gátolja ezeket a folyamatokat. Az excitotoxicitás olyan kóros folyamat, amely az idegsejtek károsodásához és elhalásához vezet az NMDA és AMPA receptorokat hiperaktiválni képes neurotranszmitterek hatására. Ugyanakkor a sejtbe bejutó túlzott kalcium számos enzimet (foszfolipázok, endonukleázok, proteázok) aktivál, amelyek elpusztítják a citoszolikus struktúrákat. A túlzott kalciumbevitel a sejtek apoptózisának elindulásához is vezet, ami kétségtelenül szerepet játszik a különböző neurodegeneratív betegségek patogenezisében.
Ezen kívül a hippokampusz expresszálja az első típusú orexinreceptorokat (OX1) (a hipotalamusz által szekretált orexinekhez, amelyek az alvás/ébrenlét, valamint az általános anyagcsere szabályozásában az egyik kulcsszerepet játsszák), valamint a leptin receptorait, ezért ezeket a hipotalamusz kontextusában ismertetjük. Vannak olyan munkák, amelyek bizonyítják, hogy az akut és krónikus nikotinbevitel javítja a munkamemóriát, a receptorok blokkolása pedig éppen ellenkezőleg, az információk asszimilációjának és memorizálásának gyengülését okozza a kísérleti alanyoknál. E megfigyelések mellett az Alzheimer-kór egyes kognitív tünetei javulnak az acetilkolin-észteráz gátlók klinikai alkalmazásával. Az emelkedett nikotinszint azonban nem hat szelektíven a nAChR-ekre, és bizonyítékok vannak arra, hogy mindkét (nikotin- és muszkarin-) receptor részt vesz a tanulási és memóriafolyamatokban.
Az mRNS hibridizációjával megállapították, hogy az α7- és β2-alegységek nagyobb számban fejeződnek ki, mint a többi, bár általában minden típusú alegység jelen van. Ugyanakkor az interneuronokon belül nagyobb az expressziójuk, azonban a legtöbb piramisról kiderült, hogy nagymértékben mutatják ki ezeket az alegységeket. Ez azért fontos, mert a nAChR-ek összetétele határozza meg farmakológiai tulajdonságaikat, és meghatározza a membránpotenciál változásainak menetét, beleértve az intracelluláris Ca2+ változásainak relatív nagyságát. A kívülről beáramló kalcium serkenti annak felszabadulását az intracelluláris tartalékokból. Ez a nikotin szerepe a neurotranszmitter felszabadulásának szabályozójaként, és szükség esetén erősítőjeként. Bár a nAChR-ek mind a Na+, mind a K+ ioncsatornák, az intracelluláris kalcium koncentrációjának növekedése az, ami befolyásolja a transzmitterek felszabadulását: a glutamát szintje növekszik, a GABA szintje csökken, az adrenalin szintje pedig emelkedik.
Érdekes módon a nikotin által kiváltott preszinaptikus glutamátfelszabadulás és a posztszinaptikus depolarizáció (csak a nikotin révén) kombinációja az intracelluláris kalcium koncentrációjának stabil és magas növekedését eredményezi, ami a hírhedt szinaptikus plaszticitást biztosítja.
A posztszinaptikus neuronon többek között ionotróp glutamát AMPA és NMDA receptorok fejeződnek ki. Az NMDA-függő hosszú távú potenciáció (LTP) két formája a C1 régió hippokampusz szinapszisaiban a protein kináz A (PKA) inhibitorokra való érzékenységük alapján osztályozható. A PKA szintje kulcsszerepet játszik a hosszú távú memória kialakulásában, amelyért a hippokampusz felelős. A nikotin memóriaképzésre gyakorolt hatásának molekuláris mechanizmusait még nem sikerült teljesen tisztázni, de van néhány következtetés: a rövid távú memória a tréninget követő legfeljebb 2 órán belüli időintervallumban becsülhető, a hosszú távú memória meghaladja a 4 órát. Tehát nikotin expozíció esetén a PKA szintjét különböző időintervallumokban mértük, és kiderült, hogy a kezdeti szintről 2-3 óra alatt szinte nem változik. De közvetlenül 4 óra után már eléggé megemelkedett. A növekedést 8 és 24 óra elteltével is regisztrálták.
A protein-kináz A szint függése a nikotin beadása óta eltelt időtől (balra - hátsó hippokampusz, jobbra - elülső hippokampusz). A kísérletben sóoldatot és nikotint adtak be: ST, NT - sóoldat és nikotin beadása, majd edzés, SH, NH - nikotin és sóoldat beadása, majd fenntartás normál körülmények között.
Azt sugallták tehát, hogy a nikotin serkenti a hosszú távú memóriát, bár nem egészen világos, hogy pontosan hogyan: a rövid távú memóriára összpontosít, ami aztán erősíti a hosszú távú memóriát, vagy közvetlenül befolyásolja az utóbbit. Egy biztos - a nikotin potenciálja a hosszú távú memóriából származó információk felhalmozását, tárolását és reprodukálását. Ezt bizonyítja az extracellulárisan szabályozott jelátviteli kinázok (ERK½) szintjének mérése is, amelyek viszont az emlékezetképzésben játszanak az egyik fő szerepet, és gátlásuk nem teszi lehetővé, hogy a nikotin a hippokampuszt modulálja, ami ismét megerősíti a memóriaképzésben betöltött szerepüket. Eddig minden magyarázat arra vezethető vissza, hogy az α4β2 receptorok nagy mennyiségben fejeződnek ki a hippokampuszban, kalciumot továbbítva a hippokampuszon belül, ami nemcsak depolarizációt okoz, hanem bizonyos esetekben intracelluláris hírvivőként is szolgál, aktiválva a PKA és az ERK½ bevonásával működő jelátviteli utakat, ami a fent említett hatásokhoz vezet.
Tehát az izgató jel továbbítását az intracelluláris kalciumszint növekedése követi, ami a hippokampusz összes funkcióját fokozza. A nikotin kognitív folyamatok modulációjában betöltött szerepét az is meghatározza, hogy a nikotinreceptorokon keresztül gamma-frekvenciájú oszcillációkat indukál a kéregben (30-80 Hz). Hasonló hatást biztosít a kainát receptorok aktiválása: ez a tanulás, a memória és a figyelem javulásával korrelál. Ugyanakkor a D3-receptorok dopaminra történő stimulálása gátolja ezt a ritmust. És általánosságban elmondható, hogy stimulációjuk az acetilkolin "ellentétesen" hat, kognitív depressziót, a munkamemória romlását okozza, és általában az Alzheimer-kór, a skizofrénia és a Parkinson-kór egyik okaként gyanúsítják. E receptorok antagonistáit bizonyos esetekben antipszichotikumként használják.
A nAChR mellett a hippokampuszban glükokortikoid receptorok is kifejeződnek: a nikotin aktiválja a szimpatikus rendszert, hatására a mellékvesék aktiválódnak, felszabadítva a hírhedt glükokortikoidokat. A jól ismert szerepükön kívül, mint például a vérnyomás, a vércukorszint és a szívfrekvencia növelése, van egy érdekesebb hatásuk is: a glükokortikoidok növelik a szívizom érzékenységét a katekolaminokkal szemben, ugyanakkor szisztémásan hatnak a katekolamin-receptorokra, számos ligandumukkal megakadályozva azok deszenzitizációját. A kainátreceptorok nátrium- és káliumionok számára áteresztő ioncsatornákat képeznek. A csatornán másodpercenként áthaladó nátrium és kálium mennyisége (vezetőképességük) hasonló az AMPA-receptor csatornáihoz. A kainátreceptor által generált posztszinaptikus potenciálok emelkedése és süllyedése azonban lassabban történik, mint az AMPA-receptoré. A kainát receptorok különösen az extra-szinaptikus membránokon, az axonokon játszanak szerepet. Ezeknek az extra-szinaptikus receptoroknak az aktiválása akciós potenciálok facilitációjához vezet a hippokampusz mohás rostjaiban és interneuronjaiban. Aktiválásuk ugyanúgy történik, mint az NMDA - a nAChR-ek, valamint általában más ionotróp glutamátreceptorok hatására az intracelluláris kalcium háttérben történő növekedése, ami természetesen "dinamikusabbá" teszi a neuronok működését.
Bizonyított, hogy a dohányzás gátolja a MAO-t, azonban kimutatták, hogy más dohányégetési termékek is gátolják azt, bár nem egyértelmű, hogy melyek azok. Mindazonáltal, ha a nikotint dohányzással adagoljuk, a MAO gátlása mindkét esetben nyilvánvaló. Ezért beszélhetünk még a metabotróp szerotonin 5-HT4 receptorokra gyakorolt hatásról is, amelyek kis számban vannak jelen a hippokampuszban. Pontosabban nem magukról a receptorokról kell beszélnünk, hanem a szerotonin lebontásának gátlásáról, amely közvetítette a hatását. A hippokampuszban számos kannabinoid receptor is található. Hogy többet tudjunk róluk, hivatkozhatunk egy tanulmányra, amely kimutatta, hogy a kannabinoid receptorok aktiválása hozzájárul az acetilkolin fokozott termeléséhez azokban a neuronokban, ahol együttesen kifejeződnek - főként az agykéregben, a hippokampuszban, a striatumban. Így a nikotin hatására csökken a hippokampusz neuronjainak gátlása. A nikotinnak való rendszeres kitettség a receptorok számának növekedését is okozza. Ezért a nikotinbevitel abbahagyásakor a hippokampusz depresszióba kerül. Ennek következtében csökken a koncentráció, a figyelem, a memória romlása, hangulatzavar és anyagcserezavarok, valamint az alvás/ébrenlét ciklusok zavara.
Prefrontális kéreg.
A dorzális prefrontális kéreg a leginkább a figyelemért, a kognitív tevékenységért és a motoros készségekért felelős agyterületekkel van összekapcsolva, míg a ventrális prefrontális kéreg az érzelmekért felelős agyterületekkel van összekapcsolva. A mediális prefrontális kéreg részt vesz a lassú hullámú alvás harmadik és negyedik fázisának létrehozásában (ezeket a fázisokat "mélyalvásnak" nevezik), és sorvadása a mélyalvási idő és a teljes alvási idő arányának csökkenésével jár. Ez a memória konszolidációjának romlását okozza, azaz a rövid távúról a hosszú távúra való átvitelét. A prefrontális kéreg egyik alapvető funkciója a mentális és motoros tevékenység komplex irányítása a belső céloknak és terveknek megfelelően. Jelentős szerepet játszik az összetett kognitív struktúrák és cselekvési tervek létrehozásában, a döntéshozatalban, a belső és a külső tevékenységek, például a társas viselkedés és interakció irányításában és szabályozásában.
A prefrontális kéreg irányító funkciói az ellentmondásos gondolatok és motívumok megkülönböztetésében és a köztük való választásban, a tárgyak és fogalmak megkülönböztetésében és integrálásában, e tevékenység következményeinek előrejelzésében és a kívánt eredménynek megfelelő beállításában, az érzelmi szabályozásban, az akarati kontrollban, a figyelemnek a szükséges tárgyakra való összpontosításában nyilvánulnak meg. A prefrontális kéreg erősen kapcsolódik a limbikus rendszerhez, bár nem tartozik egészen oda: inkább "racionális". Tiltó jeleket küld, amelyek segítségével kontroll alatt tartja a limbikus rendszert. Más szóval, meghatározza a racionális gondolkodás lehetőségét, és nem csak az érzelmekét. Ha csökken az aktivitás vagy károsodik ez az agyterület, különösen annak bal oldali része, a prefrontális kéreg már nem képes megfelelően befolyásolni a limbikus rendszert, és ez fokozott hajlamot okozhat a depresszióra, de csak akkor, ha a limbikus rendszer hiperaktívvá válik. Ennek klasszikus illusztrációja lehet az a beteg, aki az agy bal homloklebenyében vérzést szenvedett. E betegek hatvan százalékánál a stroke-ot követő első éven belül súlyos depresszió alakul ki. Ebben a tekintetben összefüggés mutatkozik a dohányzás és a depresszió, a figyelemzavar és hasonló rendellenességek között. A prefrontális kéreg kölcsönös kapcsolatban áll a törzsaktiváló rendszerrel is, és a prefrontális régiók működése erősen függ az aktiváció/gátlás egyensúlyától. A prefrontális kéreg acetilkolinreceptorokban, D4, glutamátban és GABA-ban gazdag. Tény, hogy a prefrontális kéreg sok összetett funkciót lát el, ezeket össze kell rakni és rendezni, ezért érdemes valahol a glutamátot vagy az acetilkolinokat aktiválni, máshol pedig lassítani.
Amygdala.
A hipotalamussal való kapcsolatai miatt az amygdala befolyásolja az endokrin rendszert, valamint a reproduktív viselkedést. Az amygdala funkciói a védekező viselkedés, a vegetatív, motoros, érzelmi reakciók, a kondicionált reflexes viselkedés motivációjának biztosításával kapcsolatosak. Nyilvánvaló, hogy közvetlenül kapcsolódnak az ember hangulatához, érzéseihez, ösztöneihez, és esetleg a közelmúltbeli események emlékezetéhez. Az amigdala számos magjával reagál vizuális, auditív, interoceptív, szagló, bőrirritációkra. Mindezek az irritációk hatással vannak az amygdala magok aktivitására, azaz az amygdala magok poliszenzorosak. A mag reakciója a külső ingerekre általában legfeljebb 85 ms-ig tart, azaz lényegesen rövidebb ideig, mint az új agykéreg ilyen ingerekre adott reakciója. Az amygdala fontos szerepet játszik az érzelmek kialakulásában.
Emberekben és állatokban ez a szubkortikális agyi struktúra részt vesz mind a negatív (félelem), mind a pozitív érzelmek (öröm) kialakulásában, az emlékezet kialakulásában, különösen a közelmúltban és az asszociatív emlékezetben. Az amygdala működésének zavarai az emberekben a kóros félelem, agresszió, depresszió, poszttraumás sokk különböző formáit okozzák. Az amygdala gazdag glükokortikoid receptorokban, ezért különösen érzékeny a stresszre. Vannak továbbá delta (δ) opioid receptorok (DOP), amelyek a fájdalomcsillapításért, antidepresszáns hatásokért, fizikai függőségért felelősek, valamint kappa-opioid receptorok (KOP), amelyek afóriát, myosist, az ADH termelés gátlását okozzák. Az opioidreceptor aktiválódásakor az adenilát-cikláz gátlódik, amely fontos szerepet játszik a másodlagos cAMP hírvivő (cAMP) szintézisében, valamint az ioncsatornák szabályozásában. A potenciálfüggő kalciumcsatornák záródása a preszinaptikus neuronban a gerjesztő neurotranszmitterek (például a glutamát) felszabadulásának csökkenéséhez vezet. A posztszinaptikus neuronban a káliumcsatornák aktiválása pedig a membrán hiperpolarizációjához vezet. Ez csökkenti a neuron érzékenységét a gerjesztő neurotranszmitterekkel szemben. A nikotin szisztémás beadása endogén opioidok (endorfinok, enkefalinok és dinorfinok) felszabadulását okozza.
Ezenkívül a nikotin szisztémás beadása a gerincvelő hátsó szarvában metionin-enkefalin felszabadulását idézi elő. A nikotin tehát akut neurofiziológiai hatásokkal rendelkezik, beleértve az antinociceptív hatást, és képes aktiválni a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyt is. Az endogén opioidrendszer analgéziában való részvételét az α4β2 és α7 nAChR-ek közvetítik, míg a HGH tengely aktiválását az α4β2, nem pedig az α7 közvetíti. Ez arra engedi következtetni a kutatókat, hogy a nikotin endogén opioidrendszerre gyakorolt hatásait az α7, és nem az α4β2 közvetíti. Az opioidreceptor-antagonista naloxon (NLX) ismételt adagolás után nikotinmegvonást okoz, és az NLX által kiváltott nikotinmegvonást gátolja egy opioidreceptor-antagonista bevezetése. Az NLX által kiváltott nikotinelvonást szintén gátolja az α7 antagonista beadása, de az α4β2 antagonista nem. Összefoglalva, ezek az adatok azt jelzik, hogy az NLX által kiváltott analgézia és a fizikai függőség kialakulása az endogén opioidrendszerek közvetítésével, az a7 nAchRsF-en keresztül történik. A glutamát AMPA receptorok, valamint az oxitocin receptorai, az amygdala aktiválása a receptorokon keresztül, és maga az amygdala aktiválásának ténye ugyanazokat a hatásokat okozza: szorongáscsökkentés és a szociális interakciók elősegítése, stimuláló hatás. Érdekes módon a neuropeptid Y receptorai modulálják a GABA- és NMDA-receptorok működését, ami végső soron a már említett stimuláló hatást váltja ki.
Az amygdalában nagy sűrűségben találhatók a D1 receptorok, amelyek a G-proteinekhez kapcsolódnak és aktiválják az adenilát-ciklázt. Ezek posztszinaptikus gátlással is rendelkeznek, ami kiváló "biztosíték", mivel az amygdala túlstimulációja depressziós és krónikus stresszhelyzetben fokozott szorongással és agresszióval jár. Éppen a nikotin beadására válaszul kialakuló érzelmek, valamint a memória, a reakciók, a reflexek kialakulása miatt. Az amygdala fontos szerepet játszik a nikotinfüggőségben és hatásainak közvetítésében.
Hypothalamus.
A nikotin utolsó legfontosabb célpontja a központi idegrendszerben a hipotalamusz. A nikotinnal való érintkezés aktiválja a POMK neuronokat, amelyek aktiválásával - a Science egyik cikke szerint - csökken az étvágy. Emellett a POMK neuronok részt vesznek a fájdalomcsillapító reakciókban is, amelyeket fentebb már leírtunk. Ezenkívül a nikotin növeli a neuropeptid Y szekrécióját. A neuropeptiddel kapcsolatban azonban nem minden világos, amit az alábbiakban megvizsgálunk. A hipotalamusz a leptin, az orexinek (OX2) receptorait is kifejezi, és emellett orexineket is választ ki. Az orexinek (más néven hipokretin 1 és 2) szerepet játszanak az étvágy, az alvás és bizonyos kábítószerektől való függőség szabályozásában. Ha az orexinek hiányoznak, narkolepszia és elhízás alakul ki, annak ellenére, hogy étvágytalanság is előfordulhat. Ha viszont az orexinek túlsúlya van, akkor álmatlanság és étvágytalanság jelentkezik. Az orexin aktivitás az anyagcsere-folyamatokkal (lipolízis), a vérnyomás emelkedésével, sőt, nőknél a menstruációs ciklus szabályozásának folyamataival, férfiaknál pedig a sertoli sejtek génexpressziójának szabályozásával is összefügg. Úgy tűnik, hogy a vércukorszintre is reagálnak.
Kimutatták, hogy a krónikus nikotinbevitel növeli az orexinek szintjét, bár nem nyilvánvaló, hogy hogyan. A szerzők arra a véleményre szorítkoznak, hogy a hatás α4β2-függő mechanizmuson keresztül következik be, amit több immunhisztokémiai módszerrel is kimutattak. A fő mutató a nikotinreceptor MRNA alegységeinek szintje volt. Személy szerint én azt feltételezném, hogy mindez az orexin neuronok aktiválódásának köszönhető (ezekből egyébként nincs olyan sok, agyanként csak néhány ezer, viszont más fontos zónákba is vannak kivetüléseik).
Meg kell említeni, hogy a nikotin bevitele a hipotalamusz paraventrikuláris magjából noradrenalin felszabadulását okozza. Egyébként ugyanez történik egyidejűleg az amigdalában is az NMDA-potenciálon és a nitrogén-oxidot érintő kaszkádokon keresztül. Mivel a hipotalamusz nagyon szoros kapcsolatban áll az agyalapi miriggyel, lényeges lesz megjegyezni, hogy az agyalapi mirigy és a nikotin kölcsönhatására irányuló kísérletek során végül kiderült, hogy az oxitocin a vazopresszintől elkülönülten szabadul fel, és a nikotin kifejezetten az utóbbi felszabadulásának növekedését okozza. Ez az információ jelentős volt az emberiség számára - ez magyarázta a nem egyértelmű hatásokat: a nikotin karotis vagy intravénás beadása a vérnyomás emelkedésével, kis dózisok intraszpinalis beadása pedig annak csökkenésével járt együtt, ezekre a hatásokra a cikk következő részében még visszatérünk.
A nikotin "perifériás" hatásai.
Ismeretes, hogy a nikotin aktiválja a szimpatikus rendszert, és általában a következő események mindegyike előre látható: a vérnyomás emelkedik, a szívfrekvencia nő, a mellékvesék glükokortikoid-termelésének köszönhetően nő a mozgékonyság és a szorongás. Eközben a glükokortikoidoknak megvan az a tulajdonságuk, hogy szabályozzák a gyulladást és az immunválaszt. Fokozzák a neutrofilopoézist és növelik a vér neutrofil granulociták tartalmát. Fokozzák továbbá a csontvelőben a neutrofil sejtek fejlődésének válaszát a G-CSF és GM-CSF növekedési faktorokra és az interleukinokra, csökkentik a rosszindulatú daganatok sugárkezelésének és kemoterápiájának a csontvelőt károsító hatását, és csökkentik az ezek által okozott neutropenia mértékét. Ennek köszönhetően a glükokortikoidokat széles körben alkalmazzák a gyógyászatban a kemoterápia és a sugárterápia okozta neutropenia, valamint a leukémiák és a lymphoproliferatív betegségek esetén. Ezzel azonban még nincs vége: az acetilkolin a szimpatikus rendszer preganglionáris mediátora, amely az adrenalin felszabadulását és annak szimpatikus hatásait okozza. Gátolják a különböző szövetromboló enzimek - proteázok és nukleázok, mátrix metalloproteinázok, hialuronidáz, foszfolipáz A2 és mások - aktivitását, gátolják a prosztaglandinok, kininek, leukotriének és más gyulladásos mediátorok szintézisét az arachidonsavból. Csökkentik továbbá a szöveti gátak és az érfalak áteresztőképességét, gátolják a folyadék és a fehérje kiválasztását a gyulladás fókuszába, a leukociták vándorlását a fókuszba (kemotaxis) és a kötőszövet proliferációját a fókuszban, stabilizálják a sejtmembránokat, gátolják a lipidperoxidációt, a szabad gyökök képződését a gyulladás fókuszában és sok más folyamatot, amelyek szerepet játszanak a gyulladás kialakulásában. Az immunstimuláló vagy immunszuppresszív hatások megnyilvánulása a glükokortikoid hormonok vérben lévő koncentrációjától függ. Tény, hogy a T-szuppresszorok alpopulációja lényegesen érzékenyebb az alacsony koncentrációjú glükokortikoidok depresszív hatásaira, mint a T-segítők és T-gyilkosok, valamint a B-sejtek alpopulációi.
Érdemes megemlíteni azt is, hogy mivel a nikotinnak sajátos érösszehúzó hatása van, egyes problémák közvetlenül összefügghetnek a magzat elégtelen vérellátásával a terhes nőknél. A terhesség alatti dohányzás és a gyermekkori elhízás kialakulása között összefüggés van, átlagosan 9 éves korban. Nem tudni, hogy ez a nikotin fejlődő hipotalamuszra gyakorolt hatásának és ezáltal az endokrin rendszer zavarainak köszönhető-e, de eddig ez a hipotézis a legelterjedtebb. A nikotin kifejezetten a magzatra gyakorolt endokrinológiai hatására (az összes bemutatott kísérletben terhes/szoptató nőstényeket különböző módon nikotinsókkal injektáltak) igazolt példa lehet, hogy a nikotin a magzat mellékpajzsmirigy sejtjeinek aktivitásában zavarokat okoz a pajzsmirigy sejtek aktivitásának növekedésével együtt. Az anya és a magzat szimpatikus rendszerének aktiválásával együtt ez magyarázhatja, hogy a nikotinnak kitett anyák gyermekei gyakran hiperaktívak, szeszélyesek és ingerlékenyek. Ez a hatás patkányoknál az élet első hónapjában is kimutatható, de további vizsgálatokat nem végeztek.
A korai életkorban jelentkező hiperaktivitással kapcsolatban egyéb problémák is felmerülnek: a neuronális promóter funkciók aktivitása gátolt; a gyermek túlzottan sír, majd apatikus és letargikus lesz; sápadtság; súlyos esetekben a gyermek alváshiányos; késleltetett memória- és tanulási problémák (a hiperaktivitáshoz hasonlóan a gyermekek asztmáját is a nikotin okozta problémának tartják. Ez azonban olyan anyák gyermekeinél is előfordul, akik a terhesség alatt stresszt éltek át).
A nikotin emellett a prenatális időszakban a dopaminerg neuronok és a dopaminreceptorok számának növekedését okozza, ami a magzat számára nem kedvező esemény: a születés után előbb-utóbb (a szoptatás alatt és annak abbahagyása után, míg az anya nikotinfogyasztása folytatódik) megszűnik a bevitele, a dopamin mennyisége csökken, és ez minden érintett számára káros lenne. A nikotinnak kitett anyák csökkent testtömegű gyermekeket szülnek. De ez nem olyan érdekes, mint az a tény, hogy a TGF-β és a nitrogén-oxid - a gyulladás markerei - tartalma is megnő. A nitrogén-oxid feltehetően a cikkben tárgyalt mechanizmus révén szabadul fel. A késleltetett következmények közé tartozik az is, hogy a "nikotint használók" utódai nagyobb valószínűséggel alakulnak ki hipertóniás fenotípusban: a nikotin prenatális expozíciója aktiválja a DNS-metiláció mechanizmusát, amely szabályozza az angiotenzin-II receptor gének (AT-1aR, de nem AT-1bR) expresszióját.
Oxidatív stressz és apoptózis a nikotinhasználat következtében.
A cigarettafüstben nitrogén- és szén-monoxidok, valamint számos más anyag található (köztük csak a rákkeltő anyagok listáján szereplő anyagok). Vannak gyanták is, amelyek egyszerűen nem teszik lehetővé a tüdőben a normális gázcserét. Az apoptózis kifejezetten a kaszpáz-3 aktív oxigénformák általi aktiválása miatt következik be; ezt a kaszkádot egyébként az aszkorbinsav sikeresen blokkolja. Maga a nikotin nem szerepel a rákkeltő anyagok listáján, és nemcsak hogy nem okoz apoptózist, hanem meg is akadályozza azt. Inkább citoprotektív hatása van, különösen a neuronokra. Maga a dohányzás egyfajta immunszuppresszív tényező, és az immunválasz elnyomása révén megnő a különböző daganatok kialakulásának kockázata.
A diszplázia folyamatai a dohányzó betegeknél azért alakulnak ki, mert a gyanták megtelepednek a hörgők, alveolusok falán, a gázcsere megnehezül - majd a sejtek elkezdenek burjánzani. Ráadásul van egy tanulmány, amely szerint ha valaki a kemoterápia/sugárterápia alatt továbbra is dohányzik, a nikotin okozta rezisztencia miatt jelentősen csökken a kezelés hatékonysága. A nikotin és más dohányégetési termékek az immunrendszer elnyomása révén növelik a már meglévő rákos sejtek burjánzásának kockázatát, bárhol is legyenek azok. Ráadásul a daganatsejtek elsősorban glikolízisből élnek, így az érszűkület a szerv hipoxiáját, funkciójának károsodását okozza, miközben a rákos sejtek ott is jól fejlődnek. A dohányosok leggyakoribb rákos megbetegedése a tüdőrák, mert a nikotin mellett a fő égéstermékek is ott telepednek meg.
Többek között a nikotin immunrendszerre gyakorolt hatása is nagy érdeklődésre tart számot. Erről a témáról különböző állításokat találhatunk, amelyek könnyen összezavarhatják az embert. Próbáljuk meg kitalálni, hogy a nikotin csökkenti a szisztémás immunitást, de emeli a helyi immunitást - például a nikotint Crohn-betegség, azaz a Clostridium Difficile toxin okozta vastagbélgyulladás (de nem ileitis) esetén alkalmazzák, emelve az IL-4, a substance P és más pro-inflammatorikus peptidek szintjét. De égési sérülések esetén csökkenti a pro-inflammatorikus citokinek mennyiségét, amelyek a termikus sérüléseknél túlzottan képződnek (olyan kontrollcsoportokra gondolunk, amelyeknél a testfelület legalább 30%-án égési sérülések keletkeztek, így a pro-inflammatorikus reakció szisztémás jellegű volt). A Toll-like receptorok fontos szerepet játszanak a szepszis kialakulásában, nikotin intraperitoneális beadásával (400 µg/kg) megállapították, hogy a foszfoinozit-3-kináz aktiválásával gátolja ezeket a receptorokat az a7nAchR-en keresztül. Bár az, hogy ez fertőzés jelenlétében jó vagy rossz, vitatható. Ugyanezen a7nAchR révén, meglepő módon, csökkenti az elhízás lefolyását.
Emellett a dohányzó cukorbetegek/elhízottak kisebb valószínűséggel szenvednek fekélyes vastagbélgyulladásban, ami szintén a helyi gyulladás eredményeként jelentkezik. Ugyanilyen gyulladáscsökkentő módon, az α7nAchR révén védi a veséket az iszkémiától, csökkenti a tumor nekrózis faktor alfa, különböző kemokinek mennyiségét, és megakadályozza a neutrofil infiltrációt is. Ennek ellenére a gyulladásos markerek megnövekedett tartalmával születő gyermekek születésének kérdése továbbra is nyitott.
Ami a genetikát illeti, a jelenlegi adatok arra utalnak, hogy a nikotin szabályozhatja a különböző funkciókban részt vevő gének/fehérjék, például az ERK1/2, a CREB és a C-FOS expresszióját, valamint módosíthat bizonyos biokémiai útvonalakat, például a mitogén - aktivált fehérje kináz A (MARK), a foszfatidil-inozitol foszfatáz, egy jelző növekedési faktor és az ubikvitin- proteaszóma útvonalak jelátvitelével. A nikotinfüggőséggel összefüggésbe hozott három gén az ösztrogénreceptor 1 (ESR1), az arrestin béta 1 (ARRB1) és az ARRB2. Az ESR1, mint specifikus nukleáris nemi hormon receptor, széles körben elterjedt a középagy dopaminerg neuronjaiban, és képes modulálni az agy jutalmazási rendszerének neurotranszmittereinek felszabadulását. Ezenkívül az ESR1 fontos szerepet játszik az apoptózis folyamatában is. Az ARRB1 és ARRB2 széles körben használt építőfehérjék. Számos, a sejtek proliferációjában és differenciálódásában szerepet játszó intracelluláris jelátviteli fehérjét képesek szabályozni, és kritikus szerepet játszanak a nikotin mitogén és anti-apoptotikus tulajdonságaiban. Kísérleteket végeztek patkányokon nikotin expozícióval, majd a bevitel hirtelen megszakításával (3,2 mg / kg / nap, 14 nap): az ép nőstények szorongást és a CRF, UCN és DRD1 gének expressziójának növekedését mutatták. A nikotin beadása során az intakt nőstények a CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 gének expressziójának csökkenését és a CRF-BP növekedését mutatták. Az eredményeknek ez a mintázata hiányzott az ovariektómiás nőstényeknél.
Ezek a folyamatok a nucleus accumbensben lokalizálódnak. Más szóval, amikor a nikotin adagolását abbahagyták, a stressz-asszociált gének aktiválódtak a nucleus accumbensben. A nikotinhoz való viszonyt elég jelentősen meghatározza az rs16969968 génben található egy egynukleotid-polimorfizmus is, amely az acetilkolinreceptor α5 alegységét kódolja. Az alanyokat arra kérték, hogy rendszeresen szívjanak nikotint (0,60 mg) és placebót (<0,05 mg) tartalmazó cigarettát. Az elemzett allélt (G: G) hordozó homozigóták szignifikánsan csökkentett pöfékelési mennyiséget mutattak, míg a polimorf allél (A: G vagy A: A) hordozói azonos mennyiségű placebót és valódi cigarettát lélegeztek be. A kapott adatok arra utalnak, hogy a pöfékelés mennyisége hasznosabb objektív fenotípusos kritérium lehet, mint a napi cigaretták száma.
Last edited by a moderator: