Pentazocin (Talwin) szintézis

[G.Patton]

Bevezetés

A többek között Talwin márkanév alatt forgalmazottpentazocin egy fájdalomcsillapító, amelyet közepes és erős fájdalom kezelésére használnak. Feltételezhetően a κ-opioid receptorok (KOR) és a μ-opioid receptorok (MOR) aktiválásával (agonizálásával) fejti ki hatását. Mint ilyet, opioidnak nevezik, mivel az opioid receptorokkal kölcsönhatásba lépve fejti ki hatását a fájdalomra. Kémiailag a benzomorfánok közé sorolható, és két enantiomerje van, amelyek olyan molekulák, amelyek egymás pontos (nem egymásra helyezhető) tükörképei. Szabadalmaztatására 1960-ban került sor, és 1964-ben engedélyezték orvosi felhasználását. Szájon át szedhető formuláiban általában naloxonnal kombinálják, hogy megakadályozzák, hogy az emberek összetörjék a tablettákat, oldószerben (például vízben) feloldják és beadják őket, hogy elszálljanak (mivel a szájon át beadott naloxon nem fejt ki opioid-ellenes hatást, míg az intravénás vagy intramuszkuláris beadás igen).

Felszerelés és üvegeszközök:

• 2 L és 500 ml-es kerekfenekű lombikok (RBF);
• Mágneskeverő fűtőberendezéssel;
• Üvegrúd és spatula;
• Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
• Laboratóriumi mérleg (0,1 - 200 g alkalmas);
• Reflux kondenzátor;
• Buchner-lombik és tölcsér (Buchner-tölcsér helyett Schott-szűrő is használható);
• 1 literes elválasztó tölcsér;
• Rotovap gép;
• Vákuumforrás;
• Pasteur-pipetta;
• Vízfürdő;
• 1 L x 1, 500 ml x 1, 250 ml x2, 100 ml x2 főzőpoharak.

Reagensek:

• 42,2 g 2-fenil-klór-etán (1);
• 35,7 g 3,4-lutidin (2);
• 36,3 g p-metoxibenzil-magnézium-klorid (4);
• 6,0 g 1-brom-3-metil-2-butén (7);
• 14 g ammónium-klorid (NH4Cl);
• 200 ml aceton;
• 1,5 L dietil-éter (Et2O);
• ~2 L desztillált víz;
• ~300 mL etanol (EtOH);
• 3,9 g nátrium-borohidrid (NaBH4);
• 17,5 g 85%-os foszforsav (H3PO4);
• ~50 g nátrium-hidroxid;
• 9,1 g Oxálsav;
• 145 ml ecetsav (AcOH);
• 285 mL 62%-os brómsav (HBr);
• 800 mL izopropil-alkohol (IPA; i-PrOH);
• 5,0 g nátrium-hidrogénkarbonát (NaHCO3);
• 125 ml dimetilfomamid (DMF);
• 5 ml sósav (HCl) (25 ml aq. oldat);
• ~50 mL ammónium-hidroxid (NH4OH).

2-Dimetilallyl-5,9-dimetil-2′-hidroxi-benzomorfán:
forráspont: 403,5 °C 760 mm Hg-nál;
olvadáspont: 145,4-147,2 °C;
molekulatömeg: 285,42 g/mol;
sűrűség: 1,0±0,1 g/ml;
CAS-szám: 359-83-1.

Eljárás

1-Benzil-3,4-dimetil-piridinium-klorid (3)
42,2 g 2-fenil-klór-etán (1) és 35,7 g 3,4-lutidin (2 ) 100 ml acetonban lévő oldatát 500 ml-es kerekfenekű lombikban (RBF) szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagytuk. A két termésből 81-89 %-os hozammal kapott termék (3), m.p. 196-197°С.

1-Benzil-2-(p-metoxibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin (5)
A 36,3 g p-metoxi-benzil-kloridból (4) 600 mL-ben kapott Grignard-reagensből (3 L Et2O/mol felhasználásával a csatolás csökkentésére) 600 mL-ben Et2O-ban 2 L RBF-ben 32,8 g (3) anyaghoz adtuk. Az elegyet 1,5 órán át kevertettük és refluxkondenzátorral refluxáltuk, majd 14 g NH4Cl H2O-ban oldott oldatába öntöttük. A nyers bianisilt szűréssel eltávolítottuk, az Et2O réteget leválasztottuk és H2O-val mostuk, majd az Et2O eltávolításával nyers maradékként izoláltuk a dihidropiridint (57,5 g). Ezt EtOH-ban 3,9 g NaBH4 H2O-val redukáltuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertettük szobahőmérsékleten, majd az EtOH-t vákuumban eltávolítottuk. A vizes fázist Et2O-val extraháltuk, majd az utóbbit több részletben extraháltuk összesen 17,5 g 85%-os H3PO4-mal 400 ml H2O-ban. A savas kivonatokhoz felesleges 35%-os vizes NaOH hozzáadása, az így kapott olaj Et2O-ba történő extrakciója, szárítás, szűrés és koncentrálás 32,5 g nyers bázist eredményezett. Ezt hozzáadtuk 9,1 g oxálsavhoz 100 ml acetonban, így 31,2 g (5)- oxalátot kaptunk, m.p. 153-158°С.

5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfán (6)
53,8 g nyers (5) -oxalát, 145 ml AcOH és 285 ml 62%-os HBr keverékét 2 L RBF-ben 22 órán át refluxáltuk, vákuumban koncentráltuk, majd 800 ml i-PrOH-val hígítottuk. Az iszapot kevertettük, kb. 250 ml-re koncentráltuk, hűtöttük és szűrtük. A terméket EtOH-ban felvettük, és körülbelül azonos térfogatú Et2O-val kicsaptuk, így 23,7 g (5 ) hidrobrómidot kaptunk, m.p. 259-262°S.

2-Dimetilallyl-5,9-dimetil-2′-hidroxi-benzomorfán (pentazocin) (8)
9,7 g 5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfán (6), 6,0 g 1-brom-3-metil-2-butén (7), 5,0 g nátrium-hidrogénkarbonát és 125 ml dimetil-fomamid (DMF) keverékét 500 ml RBF-ben 4,5 órán át refluxáltuk re fluxkondenzátorral 4,5 órán keresztül. A reakcióelegyet szűrtük, és a szűrőpogácsát etanollal mostuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a terméket éterben feloldottuk, majd a kis mennyiségű oldhatatlan anyagtól leszűrtük. Az éterréteget 5 ml sósavval extraháltuk 20 ml vízben. Híg ammónium-hidroxid hozzáadásával a vizes fázishoz 10,6 g nyers termék (8) csapódott ki, m.p. 128-139°S. Két átkristályosítással vizes metanolból 8,2 g-ot kaptunk, m.p. 145-148°С. Egy második, kétszer ekkora mennyiségű kísérlet 18,2 g átkristályosított anyagot adott.

 

[plancklong]

Érdekeltek az összes itt bemutatott opioid szintetikus útvonalai. Nagyra értékelem!
Ez egy érdekes szintézis, és látva, hogy a prekurzorok nem olyanok, amelyek gyanút keltenének, csábító!

Mindenesetre az első prekurzor, amelyet itt benzil-kloridnak neveztek el, szerkezetileg nem benzil-klorid, ami,a kontextus alapján helyes. A szerkezet szerint (2-klóretil)benzol vagy 2-fenil-klór-etán lenne.

Ettől eltekintve, a 3-metil-2-butenil csoport az ismert ópiát nitrogénjén szokatlan. Nem tudja, hol találhatnék egy vagy több olyan tanulmányt erről a vegyületről, amelyben különböző csoportokat vizsgálnak ezen a helyen?

Köszönöm!

 

[G.Patton]

Helló, igaza van. Javítottam.
Nem tudok ajánlani semmilyen konkrét weboldalt, a google-ban bármilyen cikket találhatsz az ilyen típusú opiátokról, és a sci-hub segítségével elolvashatod őket.