Fenazocin (Prinadol, Narphen) szintézise

[G.Patton]

Bevezetés

A fenazocin (Prinadol, Narphen márkanevek) egy opioid fájdalomcsillapító gyógyszer, amely a pentazocinnal rokon, és hasonló hatásprofillal rendelkezik. A fenazocin hatásai közé tartozik a fájdalomcsillapítás és az eufória, nagy dózisokban diszfória és hallucinációk is előfordulhatnak, valószínűleg a κ-opioid és σ receptorokon való hatás miatt. A fenazocin sokkal erősebb fájdalomcsillapítónak tűnik, kevesebb mellékhatással, mint a pentazocin, valószínűleg a kedvezőbb μ/κ kötési arány miatt. A fenazocin sokkal erősebb fájdalomcsillapító, mint a pentazocin és a benzomorfán-sorozat más hatóanyagai, valószínűleg az N-fenetil-szubsztitúció jelenléte miatt, amelyről ismert, hogy az opioid analgetikumok számos osztályában fokozza a μ-opioid aktivitást. Következésképpen a fenazocin fájdalomcsillapítóként a morfium hatásossága némileg 4x nagyobb, mint a morfiumé.

Berendezések és üvegeszközök:

• 250 és 100 ml-es kerekfenekű lombik;
• 50 ml-es, kétnyakú, kerek aljú lombik;
• Mágneses keverő;
• Buchner-lombik és tölcsér (Buchner-tölcsér helyett Schott-szűrő is használható) 100-500 ml;
• Üvegrúd és spatula;
• Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
• Laboratóriumi mérleg (0,01-100 g alkalmas);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 főzőpohár;
• Jeges vízfürdő;
• Pasteur-pipetta;
• Reflux kondenzátor;
• 500 ml-es elválasztó tölcsér;
• Szeptumkupak;
• Nitrogénbuborékosító ballonnal ~10-20 L (1 atm);
• Laboratóriumi hőmérő (-20 °C-tól 200 °C-ig) háromnyakú lombikadapterrel;
• Dewar fürdő (-78 fokos hőmérsékleten) és szárazjég (CO2);
• Flash kromatográfiás készlet (oszlop és szilikagél);
• Rotovap gép;
• Vákuumforrás.

Reagensek.

• 3,4-lutidin (1) 5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Dietil-éter (Et2O) 450 ml;
• 2-feniletil-bromid (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Nátrium-borohidrid (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanol (MeOH) 100 mL;
• Desztillált víz (H2O) 300 mL;
• Nátrium-szulfát (Na2SO4) vízmentes ~100 g;
• Nátrium-klorid ~50 g;
• Bórtrifluorid-éterát (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol;
• sec-Butillitium (s-BuLi) 1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-metoxibenzil-klorid 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• 5%-os sósav (HCl);
• Nátrium-karbonát (Na2CO3);
• Kloroform (CHCl3) 140 ml;
• Hexán ~200 mL;
• Etil-acetát (EtOAc) ~200 mL;
• 48%-os brómsav (HBr) 10 mL;
• Ammónium-hidroxid (NH4OH);
• Trietilamin ~10 ml;

2′-Hidroxi-5,9-dimetil-2-fenetil-6,7-benzomorfán:
forráspont: 461,0±45,0 °C 760 mm Hg-nál;
olvadáspont: 181-182 °C;
molekulatömeg: 321,46 g/mol;
sűrűség: 1,1±0,1 g/ml;
CAS-szám: 127-35-5.

Eljárás

N-(2-feniletil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin (3)

A 3,4-lutidin (1 ) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) száraz dietil-éterben (100 ml) lévő, jéghidegen kevert oldatához (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) hozzáadtuk a 2-feniletil-bromidot (2) (8,25 g, 44,5 mmol), és az így kapott oldatot 24 órán át kevertettük szobahőmérsékleten 250 ml-es kerekfenekű lombikban. A kicsapódott piridiniumsót leszűrtük és alaposan mostuk dietil-éterrel. E só (10 g, 40,1 mmol) 80%-os vizes metanolban (100 ml) lévő, jéghidegre hűtött oldatához kis adagokban nátrium-borohidridet (2,98 g, 80 mmol) adtunk. Az adalékolás befejezése után az oldatot 1 órán át reflux alatt melegítettük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a visszamaradt tömeghez vizet (50 mL) adtunk. Dietil-éterrel (5 x 40 mL) extraháltuk, majd az egyesített szerves réteget sós lével mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és vákuumban koncentráltuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláltuk, így a (3) halványsárga folyadékot (6,5 g, 70 %) kaptuk, bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-feniletil)-2-(4'-metoxibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin (4)

Egy lángszárított 50 ml-es, keverőpálcával, szeptumkupakkal és nitrogénbuborékolóval felszerelt, kétnyakú, kerekfenekű lombikba az amin (3) (0,5 g, 2,35 mmol) oldatát nitrogén atmoszférában -78 °C-ra hűtöttük, majd BF3*OEt2-t (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol) adtunk hozzá. A tartalmat 10 percig kevertettük, majd s-BuLi-t (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) adtunk hozzá és a keverést 30 percig folytattuk. A reakcióelegyet p-metoxibenzil-kloriddal (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol) oltottuk. 10 perc keverés után -78°С-on 30 perc alatt -30°С-ra hagytuk emelkedni a hőmérsékletet. Ezután a tartalmat dietil-éterbe (50 mL) öntöttük, majd 5%-os HCl-lel (4 x 10 mL) extraháltuk. Az egyesített savas réteget szilárd Na2CO3-mal bázissá tettük, majd kloroformmal (3 x 20 mL) extraháltuk. Az egyesített szerves réteget vízzel és sós lével mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban bepároltuk, és a visszamaradt olajat szilikagélen végzett oszlopkromatográfiának vetettük alá. Az elúció hexán-etilacetáttal (6:4) az a-alkilezett amin (3) (0,49 g, 64 %) viszkózus folyadékot eredményezett.

(+/-)-fenazocin (5)

Az amin (4) (0,3 g, 8,9 mmol) és 48%-os HBr (10 mL) reakcióját 100 ml-es kerekfenekű lombikban 135 °C-on 24 órán keresztül melegítettük. A lehűtött oldatot vízzel (20 mL) hígítottuk és ammónium-hidroxiddal bázissá tettük. Az elegyet kloroformmal (4 x 20 mL) extraháltuk, majd az egyesített szerves réteget sós lével mostuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítottuk. Az elúció hexán-etilacetát-trietil-aminnal (60:35:5) (+/-)-fenazocint (5) (0,16 g, 59 %) adott (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°S.

 

[1thejew1]

Ez valójában jó szintetizátor lehet, mivel a reagensek könnyen beszerezhetők hmmm