Feltöltöttem a kiadvány PDF formátumát, e bejegyzés célja, hogy áttekintsünk néhány kulcsfontosságú információt, amely a benzoszintézis területén tevékenykedő titkos kémikusokra vonatkozik. Ma egy kísérletsorozatot végeztem, amely a nordiazepám metanolban és etanolban történő átkristályosítását foglalta magában. Megkíséreltem egy közepes méretű tételt az alprazolam népszerű szintézisútvonalából, de a nordiazepám szintézis részre összpontosítottam.
I. rész: Kis jelentés a mai tételről, amely egy olyan problémát érintett, amelyet meg kellett oldani.
A szintézis módszere:
"Klóracetil-kloridot (316 ml) cseppenként adtunk egy 500 ml-es főzőpohárba, amely 2-amino-5-klór-benzofenont (62,68 g) tartalmazott. Ez az adalékolás szobahőmérsékleten történt, és 45 perc elteltével az összes 2-amino-5-klór-benzofenon feloldódott. A reakció befejezése után NH4OAc-t (62 g, 3 mmol) és K2CO3-t (113,43 g, 3 mmol) adtunk az elegyhez szobahőmérsékleten, oldószermentes körülmények között, és 2,5 órán át kevertettük. 2,5 óra elteltével 100 ml vizet adtunk hozzá, és a szilárd anyagot leszűrtük. A szilárd anyagot ezután egy 2 lombikban vízzel tritráltuk, leszűrtük és vákuumkemencében 60 C-on 3 órán keresztül szárítottuk." A szilárd anyagot egy 2 lombikban vízzel tritráltuk.
Az eredeti eljárás nagyon kis léptékű (0,213 g 2-amino-5-klór-benzofenonból és 1,2 mL klóracetil-kloridból indulnak ki. Most az általam elkövetett hibapont (félkövérrel jelölve). Először az NH4OAc-t adtam hozzá, és nem volt semmi probléma. Amikor hozzáadtam a K2CO3-at, akkor kezdődtek a problémák. Az eredeti eljárás nem említette, hogy a K2CO3 hozzáadását LASSAN kell elvégezni (nem egyszerre adtam hozzá az egészet, de lassabban kellett volna hozzáadnom). A K2CO3 hozzáadásakor a reakció forrni kezdett, és fehér gőz keletkezett. Sajnos fekete iszap képződött. Azt hittem, hogy a szintézisnek vége, de ennek ellenére folytattam tovább. A vízzel való mosás után egy világosbarnától sötétbarnáig terjedő, félkristályos anyagot kaptam. Az első gondolatom az volt, hogy átkristályosítom.
II. rész: A mellékelt kiadvány felhasználása a hibaelhárítás segítésére
Az alprazolám logP-je: 2,37
A nordiazepám logP-je: 3.21
A kiadványból:
"A vízmentes alprazolam lemez alakú kristályai (az úgynevezett I. forma vagy b-alprazolam, olvadáspont: 224-228C) száraz metanolból történő átkristályosítással nyerhetők, míg a nem jól szárított metanol jelenlétében történő átkristályosítás során dihidrát keletkezik. Másrészt az acetonitril-szolvát deszolválása egy azonosítatlan polimorf képződéséhez vezet. Egy kapcsolódó tanulmányban a gyógyszer I. formájának, a dihidrátnak és egy másik polimorfjának (II. forma vagy a-alprazolám, ahogyan nevezték) egykristályszerkezetét és pordiffrakciós adatait. Ezek a szerzők arról számoltak be, hogy a II. forma etil-acetátban történő átkristályosítással, az I. forma pedig izopropanolos oldat gyorshűtésével nyerhető".
III. rész: A probléma megoldása
A terv: A szennyezett nordiazepámot metanollal és etanollal akartam átkristályosítani (A1 és B1 minták). A szín rögzítése érdekében két átkristályosítást készítettem (metanol és etanol), és aktív szenet is adtam hozzá (A2 és B2 minták). Miután megtaláltam a nekem tetsző kombinációt, a módszert egy közepes átkristályosításhoz (C1 minta) és egy nagy átkristályosításhoz (C2) használtam. Talán holnap tudnék képeket küldeni a mintákról. Minden mintát hagytam szobahőmérsékleten lehűlni, majd 10 percre a fagyasztóba helyeztem, amelyet ezután megszűrtem és megszárítottam.
A1 minta (metanolos rekrisztilizáció):
-Nordiazepámot (300 mg) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztük, és forró metanolt adtunk hozzá a teljes feloldódásig.
-A végső szűrés után ez a minta világosvörös színű volt, és rövid, tűszerű kristályokból állt.
-270 mg-ot nyertünk vissza (90%-os visszanyerés).
A2 minta (metanolos újrakristályosítás aktív szénnel forró szűréssel)
-Nordiazepámot (300 mg) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztünk, és forró metanolt adtunk hozzá, amíg forrásba nem jött, a forrásban lévő oldathoz 15 tömegszázalék aktív szenet adtunk. Ezt követően forró szűrést végeztünk, majd fagyasztóba helyeztük,
-a végső szűrés után ez a minta világossárga volt, és rövid, tűszerű kristályokból állt.
-240 mg-ot nyertünk vissza (80%-os visszanyerés).
B1 minta (etanolos átkristályosítás)
-Nordiazepámot (300 mg) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztünk, és forró etanolt adtunk hozzá a teljes feloldódásig.
-A végső szűrés után ez a minta világosbarna színű volt, és szálszerű kristályokból állt.
-270 mg-ot nyertünk vissza (90%-os visszanyerés).
B2 minta (etanolos újrakristályosítás aktív szénnel forró szűréssel)
-Nordiazepámot (300 mg) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztünk, és forró etanolt adtunk hozzá, amíg forrásba nem jött, a forrásban lévő oldathoz 15 tömegszázalék aktív szenet adtunk. Ezt követően forró szűrést végeztünk, majd fagyasztóba helyeztük,
-a végső szűrés után ez a minta világossárga volt, és rövid, tűszerű kristályokból állt.
-240 mg-ot nyertünk vissza (80%-os visszanyerés).
Kedvenc mintám és módszerem: A2 minta (metanolos átkristályosítás aktív szénnel forró szűréssel).
Nem rajongtam az etanol felhasználásával keletkezett szálas tűkért.
C1 minta (közepes méretű metanolos átkristályosítás aktív szénnel/aktívszénnel forró szűrésen keresztül)
-Nordiazepámot (5 g) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztünk, és forró metanolt adtunk hozzá, amíg forrásba nem jött, a forrásban lévő oldathoz 15% m/m% aktív szenet adtunk. Ezt követően forró szűrést végeztünk, majd fagyasztóba helyeztük,
-a végső szűrés után ez a minta világossárga volt, és rövid, tűszerű kristályokból állt.
-3,75 g-ot nyertünk vissza (75%-os visszanyerés).
Ez az a pont, ahol elbizakodott lettem...
C2 minta (nagyméretű metanolos átkristályosítás w/aktív szénnel forró szűrésen keresztül)
-Nordiazepámot (20 g) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztünk, és forró metanolt adtunk hozzá, amíg forrásba nem jött, a forrásban lévő oldathoz 20 tömegszázalék aktív szenet adtunk. Ezt követően forró szűrést végeztünk, majd fagyasztóba helyeztük,
-a végső szűrés után ez a minta világos sárgásbarna színű volt, és rövid, tűszerű kristályokból állt.
-10 g-ot nyertünk vissza (50%-os visszanyerés), a legtöbb a fekete szén RIP mélységében veszett el.
Összegzés: Még mindig van 50 g nyers nordiazepám, így maradok az aktív szén 15%-os tömegszázalékos hozzáadásánál. Azt kell mondanom, hogy a C1 minta hihetetlenül jól néz ki! Rövid, sárga, tűs kristályok. Ezt holnap fogom megcsinálni.
Sikerült EtOH-val az X polimorfot, MeOH-val pedig a Z polimorfot előállítanom? Nem tudom biztosan megmondani (bárcsak lenne egy DSC-m), de a kristályok megjelenésében mutatkozó különbségekből ítélve (szálas vs. tűszerű), valószínűleg különböző polimorfok!
Etil-acetát és ACN átkristályosításokkal is fogok játszani.
EXTRÁK:
Sikerült 1,08 g nordiazepámot átalakítanom .88g 1-acetil-7-klór-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-onná (az alprazolam végleges prekurzora!!!
Remélem, tetszett, és remélhetőleg hamarosan fel tudok tenni egy teljes jelentést az alprazolam (nagyszabású) szintéziséről, 2-amino-5-klór-benzofenonból kiindulva.
Szeretném, ha több titkos alprazolám előállítása történne, mivel a legtöbben ismerik ezt az anyagot néhány homályos RC-hez képest.
A közeljövőben elkezdem az alprazolam tartós hatóanyag-leadású tabletta és egy 24 órás transzdermális tapasz kifejlesztését is.
I. rész: Kis jelentés a mai tételről, amely egy olyan problémát érintett, amelyet meg kellett oldani.
A szintézis módszere:
"Klóracetil-kloridot (316 ml) cseppenként adtunk egy 500 ml-es főzőpohárba, amely 2-amino-5-klór-benzofenont (62,68 g) tartalmazott. Ez az adalékolás szobahőmérsékleten történt, és 45 perc elteltével az összes 2-amino-5-klór-benzofenon feloldódott. A reakció befejezése után NH4OAc-t (62 g, 3 mmol) és K2CO3-t (113,43 g, 3 mmol) adtunk az elegyhez szobahőmérsékleten, oldószermentes körülmények között, és 2,5 órán át kevertettük. 2,5 óra elteltével 100 ml vizet adtunk hozzá, és a szilárd anyagot leszűrtük. A szilárd anyagot ezután egy 2 lombikban vízzel tritráltuk, leszűrtük és vákuumkemencében 60 C-on 3 órán keresztül szárítottuk." A szilárd anyagot egy 2 lombikban vízzel tritráltuk.
Az eredeti eljárás nagyon kis léptékű (0,213 g 2-amino-5-klór-benzofenonból és 1,2 mL klóracetil-kloridból indulnak ki. Most az általam elkövetett hibapont (félkövérrel jelölve). Először az NH4OAc-t adtam hozzá, és nem volt semmi probléma. Amikor hozzáadtam a K2CO3-at, akkor kezdődtek a problémák. Az eredeti eljárás nem említette, hogy a K2CO3 hozzáadását LASSAN kell elvégezni (nem egyszerre adtam hozzá az egészet, de lassabban kellett volna hozzáadnom). A K2CO3 hozzáadásakor a reakció forrni kezdett, és fehér gőz keletkezett. Sajnos fekete iszap képződött. Azt hittem, hogy a szintézisnek vége, de ennek ellenére folytattam tovább. A vízzel való mosás után egy világosbarnától sötétbarnáig terjedő, félkristályos anyagot kaptam. Az első gondolatom az volt, hogy átkristályosítom.
II. rész: A mellékelt kiadvány felhasználása a hibaelhárítás segítésére
Az alprazolám logP-je: 2,37
A nordiazepám logP-je: 3.21
A kiadványból:
"A vízmentes alprazolam lemez alakú kristályai (az úgynevezett I. forma vagy b-alprazolam, olvadáspont: 224-228C) száraz metanolból történő átkristályosítással nyerhetők, míg a nem jól szárított metanol jelenlétében történő átkristályosítás során dihidrát keletkezik. Másrészt az acetonitril-szolvát deszolválása egy azonosítatlan polimorf képződéséhez vezet. Egy kapcsolódó tanulmányban a gyógyszer I. formájának, a dihidrátnak és egy másik polimorfjának (II. forma vagy a-alprazolám, ahogyan nevezték) egykristályszerkezetét és pordiffrakciós adatait. Ezek a szerzők arról számoltak be, hogy a II. forma etil-acetátban történő átkristályosítással, az I. forma pedig izopropanolos oldat gyorshűtésével nyerhető".
III. rész: A probléma megoldása
A terv: A szennyezett nordiazepámot metanollal és etanollal akartam átkristályosítani (A1 és B1 minták). A szín rögzítése érdekében két átkristályosítást készítettem (metanol és etanol), és aktív szenet is adtam hozzá (A2 és B2 minták). Miután megtaláltam a nekem tetsző kombinációt, a módszert egy közepes átkristályosításhoz (C1 minta) és egy nagy átkristályosításhoz (C2) használtam. Talán holnap tudnék képeket küldeni a mintákról. Minden mintát hagytam szobahőmérsékleten lehűlni, majd 10 percre a fagyasztóba helyeztem, amelyet ezután megszűrtem és megszárítottam.
A1 minta (metanolos rekrisztilizáció):
-Nordiazepámot (300 mg) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztük, és forró metanolt adtunk hozzá a teljes feloldódásig.
-A végső szűrés után ez a minta világosvörös színű volt, és rövid, tűszerű kristályokból állt.
-270 mg-ot nyertünk vissza (90%-os visszanyerés).
A2 minta (metanolos újrakristályosítás aktív szénnel forró szűréssel)
-Nordiazepámot (300 mg) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztünk, és forró metanolt adtunk hozzá, amíg forrásba nem jött, a forrásban lévő oldathoz 15 tömegszázalék aktív szenet adtunk. Ezt követően forró szűrést végeztünk, majd fagyasztóba helyeztük,
-a végső szűrés után ez a minta világossárga volt, és rövid, tűszerű kristályokból állt.
-240 mg-ot nyertünk vissza (80%-os visszanyerés).
B1 minta (etanolos átkristályosítás)
-Nordiazepámot (300 mg) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztünk, és forró etanolt adtunk hozzá a teljes feloldódásig.
-A végső szűrés után ez a minta világosbarna színű volt, és szálszerű kristályokból állt.
-270 mg-ot nyertünk vissza (90%-os visszanyerés).
B2 minta (etanolos újrakristályosítás aktív szénnel forró szűréssel)
-Nordiazepámot (300 mg) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztünk, és forró etanolt adtunk hozzá, amíg forrásba nem jött, a forrásban lévő oldathoz 15 tömegszázalék aktív szenet adtunk. Ezt követően forró szűrést végeztünk, majd fagyasztóba helyeztük,
-a végső szűrés után ez a minta világossárga volt, és rövid, tűszerű kristályokból állt.
-240 mg-ot nyertünk vissza (80%-os visszanyerés).
Kedvenc mintám és módszerem: A2 minta (metanolos átkristályosítás aktív szénnel forró szűréssel).
Nem rajongtam az etanol felhasználásával keletkezett szálas tűkért.
C1 minta (közepes méretű metanolos átkristályosítás aktív szénnel/aktívszénnel forró szűrésen keresztül)
-Nordiazepámot (5 g) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztünk, és forró metanolt adtunk hozzá, amíg forrásba nem jött, a forrásban lévő oldathoz 15% m/m% aktív szenet adtunk. Ezt követően forró szűrést végeztünk, majd fagyasztóba helyeztük,
-a végső szűrés után ez a minta világossárga volt, és rövid, tűszerű kristályokból állt.
-3,75 g-ot nyertünk vissza (75%-os visszanyerés).
Ez az a pont, ahol elbizakodott lettem...
C2 minta (nagyméretű metanolos átkristályosítás w/aktív szénnel forró szűrésen keresztül)
-Nordiazepámot (20 g) egy Erlenmeyer-lombikba helyeztünk, és forró metanolt adtunk hozzá, amíg forrásba nem jött, a forrásban lévő oldathoz 20 tömegszázalék aktív szenet adtunk. Ezt követően forró szűrést végeztünk, majd fagyasztóba helyeztük,
-a végső szűrés után ez a minta világos sárgásbarna színű volt, és rövid, tűszerű kristályokból állt.
-10 g-ot nyertünk vissza (50%-os visszanyerés), a legtöbb a fekete szén RIP mélységében veszett el.
Összegzés: Még mindig van 50 g nyers nordiazepám, így maradok az aktív szén 15%-os tömegszázalékos hozzáadásánál. Azt kell mondanom, hogy a C1 minta hihetetlenül jól néz ki! Rövid, sárga, tűs kristályok. Ezt holnap fogom megcsinálni.
Sikerült EtOH-val az X polimorfot, MeOH-val pedig a Z polimorfot előállítanom? Nem tudom biztosan megmondani (bárcsak lenne egy DSC-m), de a kristályok megjelenésében mutatkozó különbségekből ítélve (szálas vs. tűszerű), valószínűleg különböző polimorfok!
Etil-acetát és ACN átkristályosításokkal is fogok játszani.
EXTRÁK:
Sikerült 1,08 g nordiazepámot átalakítanom .88g 1-acetil-7-klór-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-onná (az alprazolam végleges prekurzora!!!
Remélem, tetszett, és remélhetőleg hamarosan fel tudok tenni egy teljes jelentést az alprazolam (nagyszabású) szintéziséről, 2-amino-5-klór-benzofenonból kiindulva.
Szeretném, ha több titkos alprazolám előállítása történne, mivel a legtöbben ismerik ezt az anyagot néhány homályos RC-hez képest.
A közeljövőben elkezdem az alprazolam tartós hatóanyag-leadású tabletta és egy 24 órás transzdermális tapasz kifejlesztését is.
