A morfium ópiumból történő kivonásának és tisztításának eljárása
Absztrakt
Egy eljárást írunk le a morfium ópiumból történő kivonására. Az eljárás során az ópiumot bázikus alkoholos oldattal vonják ki. A bázikus alkoholos oldatot leszűrik, és a szűrletből az alkoholt eltávolítják, hogy maradékot hagyjanak. A maradékot ezután egy legalább 11-es pH-jú bázikus vizes oldattal extrahálják. A bázikus vizes oldatot szűrni lehet a vizes extrakciós lépés után visszamaradt szilárd anyag eltávolítása érdekében, majd kellő mennyiségű sóval kell keverni az emulzióképződés elkerülése érdekében. A bázikus vizes oldatot vagy a szűrletet ezután benzollal vagy toluolnal extrahálják. Ezután a bázikus vizes szűrlet pH-értékének 8,5-9,5 pH-ra történő beállítása lehetővé teszi a morfium kicsapódását és kinyerését.
A találmány területe
Ez a találmány a morfium ópiumból történő kivonására és tisztítására szolgáló továbbfejlesztett eljárásra vonatkozik. A találmány célja egy gazdaságosabb, a környezetre kevésbé mérgező oldószereket felhasználó morfiumkészítési módszer biztosítása.
Előzmények
A morfium fájdalomcsillapító gyógyszerként hasznos. Emellett kiindulási anyagként használják a kodein előállításához, amely egy másik fájdalomcsillapító és köhögéscsillapító gyógyszer. A morfium az ópiumtól függően 9-17 tömegszázalékban fordul elő az ópiumban. A morfium ópiumból történő kivonására és tisztítására számos alternatív módszer létezik. Ezeknek a módszereknek azonban számos hátránya van, mint például a hosszú extrakciós idő, az alacsony hatékonyság és a veszélyes vegyi anyagok, például kloroform és kén-dioxid használata. Olyan költséghatékony eljárásra van szükség, amely nem igényel nagy mennyiségű potenciálisan mérgező vagy veszélyes oldószert. Ebből a szempontból nézve a jelenlegi módszerek egyike sem teljesen kielégítő.
A jelenlegi módszerek általában vízzel vagy savas (pl. oxálsav) oldattal vonják ki az ópiumban lévő alkaloidokat. Az alkaloidok korlátozott oldhatósága miatt a vizes oldatokban a kivonat nagyon híg. Ez nagy mennyiségű vizes kivonatot eredményez. Az alkaloidok kinyerése a vizes kivonatból szintén nagy mennyiségű szerves oldószert igényel. A folyamat szintén hosszadalmas és munkaigényes. Egy ópiumtételt általában négyszer kell négy napon keresztül extrahálni az alkaloidok teljes visszanyeréséhez. A morfium elválasztása és tisztítása a vizes kivonatban lévő egyéb alkaloidáktól szintén mészigényes és viszonylag bonyolult a kivonat fizikai tulajdonságai és a jelen lévő anyagok jellege miatt.
A találmány összefoglalása
A jelen találmány a morfium ópiumból történő kivonására szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmányban szereplő eljárás választ ad a technika előtti eljárások hiányosságaira. Az eljárás során az ópiumot bázikus alkoholos oldattal vonják ki. A bázikus alkoholos oldatot leszűrjük, és a szűrletből az alkoholt eltávolítjuk, hogy maradékot hagyjunk, majd a maradékot egy legalább 11-es pH-jú bázikus vizes oldattal extraháljuk. A bázikus vizes oldatot szűrni lehet a vizes extrakciós lépés után visszamaradt szilárd anyag eltávolítása érdekében, majd az emulzió kialakulásának elkerülése érdekében elegendő mennyiségű sóval keverhető. A bázikus vizes oldatot ezután egy lényegében vízzel nem keverhető oldószerrel, például benzollal vagy toluolnal extrahálják. Ezután a bázikus vizes oldat pH-értékének 8,5 és 9,5 közötti pH-értékre történő beállítása lehetővé teszi a morfium kicsapódását és kinyerését.
A találmány leírása
Az itt leírt találmány szerint a morfint az ópiumból úgy vonják ki, hogy az ópiumot egy alkohol, lehetőleg metanol bázikus oldatában keverik és/vagy melegítik, vagy lehetőleg refluxálják, körülbelül pH 9. A pH-t szervetlen bázis (alkáli-hidroxid vagy karbonát), ammónia és hasonlók hozzáadásával lehet beállítani. Az előnyben részesített szervetlen bázisok közé tartozik többek között a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid. Az extrakció befejezése után az alkoholos kivonatot szűrjük, hogy eltávolítsuk az oldatlan részecskéket. Ezután magát az alkoholt eltávolítják a kivont alkaloidokból, lehetőleg csökkentett nyomáson történő bepárlással. Az így kapott, alkaloidákat tartalmazó maradékot legalább 11-es pH-értékű bázikus vizes oldattal, lehetőleg valamely alkáli-hidroxid vizes oldatával keverik vagy extrahálják. Ezáltal a jelen lévő szabad bázisú morfint anionos (morfinát) formájává alakítják át, amely 11-es vagy annál magasabb pH-értékű bázikus oldatokban oldódik. Más ópium-alkaloidok viszonylag oldhatatlanok, és általában legalább részben kicsapódnak a bázikus vizes oldatból. A csapadék eltávolítása után, lehetőleg szűréssel, a megmaradt alkaloidokat a morfintartalmú bázikus vizes oldatból lényegében vízzel nem keverhető oldószerrel, például toluolnal vagy benzollal történő extrakcióval választják el. Végül az így kapott vizes oldatból a morfiummentes bázist kicsapjuk a vizes szűrlet pH-értékének 8,5-9,5 közötti pH-értékre történő beállításával. Előnyösen a morfium kicsapásához a pH körülbelül 9 és 9,3 között van, és a legelőnyösebb, ha körülbelül 9,1. Ezt szerves sav vagy ásványi sav hozzáadásával érik el. Az ezzel az eljárással előállított morfium hozama és tisztasága gazdaságilag kielégítő. Az így nyert morfint ezután ismert módszerekkel tovább lehet tisztítani, vagy közvetlenül felhasználható egy további eljárás során a kodein átalakítására.
A fentiek szerint a morfium kivonása az ópiumból úgy végezhető el, hogy az ópiumot olyan alkohol bázikus oldatával keverik és/vagy melegítik, lehetőleg visszaforgatják, amely képes a morfint semleges, kationos és/vagy anionos formában feloldani. Az alkohol lehetőleg C1-C4 alkohol. A különösen előnyös alkoholok közé tartozik a metanol, az etanol és az izopropanol. Alkoholok keverékei is használhatók. A metanol, a találmányban előnyben részesített oldószer, kiváló oldószer az alkaloidok ópiumból történő kivonására. Szinte az összes alkaloid, különösen a morfium, jól oldódik metanolban. Előnyös, hogy az alkaloidok semleges, kationos vagy anionos formájukban oldódnak metanolban. Lúg, alkáliföldfém vagy más megfelelő bázis hozzáadása az alkohol pH-értékének beállítására, körülbelül 9-re, így hatékonyabbá teszi az extrakciós eljárást. Ez azt eredményezi, hogy több alkaloidot és kevesebb szennyeződést vonnak ki az alkoholból. Ha az ópiumot az alkohol, lehetőleg a metanol lúgos oldatában, körülbelül egy-két órán keresztül kb. 9-es pH-értékkel refluxáljuk, a jelen lévő morfium több mint 90%-át kivonjuk.
Egy előnyös megvalósításban 5 g apró darabokra vágott ópiumot 0,2-0,6 g, lehetőleg 0,4 g nátrium-hidroxiddal 25 ml metanolban 1-2 órán keresztül refluxszal extrahálhatunk. Az ópium további extrakciója lúgos alkohollal, például metanollal pH 9 mellett, lényegében az összes alkaloidot kinyerheti az ópiumból. A második extraktum vagy egyesíthető az első kivonattal, vagy felhasználható egy másik ópiumtétel kivonására. Az alkoholos kivonat elválasztása az oldatlan maradéktól szűréssel vagy más hasonló módon általában egyszerű és gyors. A vizes extrakciós eljárással ellentétben ebben a lépésben általában nincs szükség szűrő segédanyagra.
Az alkohol desztillációval, csökkentett nyomáson, magas hőmérsékleten vagy más ismert technikákkal történő eltávolítása sokkal egyszerűbb és gyorsabb, mint a vizes kivonatok vagy szerves oldatok (pl. toluol) koncentrálása, amelyet a technika előtti módszerek általában megkövetelnek. A desztilláció előtt kis mennyiségű szűrő segédanyagot lehet hozzáadni az alkoholos kivonathoz, hogy megakadályozzák az alkoholos kivonat habzását és pattogását. További előny, hogy a visszanyert alkohol, különösen a metanol, további tisztítás nélkül újrahasznosítható és felhasználható egy újabb extrakcióhoz.
A korábbról ismert extrakciós módszerekben a morfint általában savas sóként tartják meg a morfium bázikus oldatokban való stabilitásával kapcsolatos aggályok miatt. A morfinát bázikus vizes oldatokban való stabilitásának vizsgálatához a morfinátot nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) elemezték, majd szobahőmérsékleten éjszakára hagyták állni. A morfinátot ezután újra analizáltuk HPLC-vel. Nem találtak morfiumveszteséget.
A találmány szerint az alkohol eltávolítása után visszamaradt maradékot ezután legalább 11-es pH-jú bázikus vizes oldattal extrahálják. A bázikus vizes oldat lehetőleg egy alkáli-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid oldata. Más bázisok oldatai is használhatók. A vizes kivonat pH-értékének ezen pH-értéknél, és lehetőleg egy viszonylag szűk, előnyben részesített tartományon belül tartása lehetővé teszi a jó minőségű morfium kinyerését, jó kinyeréssel. Alacsonyabb pH-értékeknél nagyobb mennyiségű morfium veszhet el a kezdeti csapadékban. Magasabb pH-értékeknél kevesebb szennyeződés extrahálható a toluolba. Ezért előnyös a pH-értéket a 11,5 és 11,9 közötti tartományban tartani.
A bázikus vizes oldatot opcionálisan szűrni lehet a vizes extrakciós lépés után visszamaradt szilárd anyag eltávolítása érdekében. A bázikus vizes oldat szűrése ezen a ponton eltávolítja az oldhatatlan nem-morfin alkaloidokat. Az esetleges csapadékot további mennyiségű bázikus vizes oldattal lehet mosni a morfium nagyobb mértékű kinyerése érdekében.
A bázikus vizes oldatot vagy a szűrletet, ha szűrték, ezután egy lényegében vízzel nem keverhető szerves oldószerrel extrahálják, hogy a maradék alkaloidokat eltávolítsák a bázikus vizes szűrletből. A megfelelő oldószerek közé tartozik többek között a benzol, a toluol, a xilol, a dietil-éter és a kloroform. Az így kapott vizes és szerves fázisok szétválasztása a technika által ismert technikákkal végezhető el.
Elméletileg a nem-morfin alkaloidok a koncentrált vizes oldatokból 11-12 körüli pH-értékeknél kicsapódnak. A koncentrált morfinátionok jelenléte azonban növelheti a többi alkaloid oldhatóságát. Így jelentős mennyiségű nem-morfin alkaloid maradhat az oldatban. A lúgos vizes oldat vagy szűrés esetén a szűrlet közvetlen extrakciója lényegében vízzel nem keverhető oldószerrel eltávolíthatja ezeket az alkaloidokat, de emulzió képződését eredményezheti. Az emulzió kialakulásának elkerülése érdekében a vizes oldatot/szűrőoldatot a vízzel lényegében nem keverhető oldószerrel történő extrakció előtt előbb megfelelő mennyiségű alkálifémsóval vagy alkáliföldfémsóval lehet kezelni, például 0,5-5 gramm só minden 5 gramm ópiumra. Az előnyben részesített sók például a lítium-klorid, lítium-bromid, lítium-acetát, nátrium-klorid, nátrium-bromid, nátrium-acetát, kálium-klorid, kálium-bromid vagy kálium-acetát. A só előnyös mennyisége 0,5-2 gramm 5 gramm ópiumra. A nátrium-klorid és a nátrium-acetát az előnyben részesített sók, a nátrium-acetát különösen előnyös. A kivonatot ezután lehetőleg ismét szűrni kell, hogy megszabaduljunk minden gumiszerű vagy egyéb csapadéktól, mielőtt egy lényegében vízzel nem keverhető oldószerrel, például benzollal vagy toluolnal extrahálnánk.
A morfintisztítási eljárás sorrendje azonban befolyásolhatja a morfin kinyerését. Ha például az extrakció során az emulzió kialakulásának elkerülése érdekében a bázikus vizes oldathoz a vizes extrakciós lépés utáni szűrés előtt sót adnak, a morfiumnak akár 20%-a is kicsapódhat a többi alkaloiddal együtt. Ennek megfelelően a morfium visszanyerése lényegesen alacsonyabb lesz.
Ha a vizes oldatot/szűréket lényegében vízzel nem keverhető oldószerrel, például toluolnal vagy benzollal extraháljuk, a morfin kis mennyisége, általában körülbelül 8%-a extrahálható az oldószerbe. Ez visszanyerhető további bázikus oldattal, például nátrium-hidroxid-oldattal történő visszanyeréssel. A vizes anyalúgban lévő morfiumveszteség (kb. 2%) további oldószerrel történő extrakcióval nyerhető vissza. Egészségügyi okokból a találmány szerinti eljárás során előnyben részesítjük a toluol használatát, különösen a benzollal szemben. Az eljárás során a szűrő segédanyagon vagy papíron kicsapódott alkaloidok kinyerhetők alkohollal, lehetőleg metanollal történő extrakcióval. A szűrő segédanyag további tisztítás nélkül újra felhasználható. A lényegében vízzel nem keverhető oldószerbe extrahált egyéb ópiát-alkaloidok egyesíthetők a vizes kivonatból 11,5-11,9 pH-n kicsapódott alkaloidokkal, és más ismert módszerekkel tovább tisztíthatók.
A lényegében vízzel nem keverhető oldószerrel történő extrakciót követően a bázikus vizes oldat/szűrőoldat pH-ját körülbelül 8,5-9,5-re állítják be a morfium kicsapásához. A pH-értéket lehetőleg 9-9,3 és még inkább 9,1 közötti értékre állítják be. A pH-értéket savval, például kénsavval, sósavval vagy ecetsavval lehet beállítani. Előnyösen 50%-os ecetsav-víz oldatot használnak.
A kicsapódott morfint ezután a szakmában ismert technikákkal, például szűréssel vagy dekantálással lehet visszanyerni. A visszanyert morfint szárítás előtt lehetőleg vízzel mossuk.
A fenti eljárás költséghatékony eljárást biztosít a morfium ópiumból történő izolálására. Ez az eljárás jó visszanyerést és jó minőségű terméket biztosít Az 1. ábra a találmány egy előnyben részesített eljárását mutatja be. Az egész eljárás az ópium kivonásától a tisztított morfium kicsapásáig általában egy nap alatt elvégezhető. Ez sokkal hatékonyabb, mint más létező kereskedelmi tisztítási módszerek.
Az alábbi konkrét példa a találmányt szemlélteti, de nem célja a találmány hatályának korlátozása.
Példa
5 g ópiumot apró darabokra vágtunk, és 0,4 g nátrium-hidroxiddal 25 ml metanolban 1-2 órán keresztül refluxszal extraháltuk. A metanolos kivonatot ezután megszűrtük a részecskés anyagok eltávolítása érdekében. Miután 1 g szűrőanyagot adtunk a metanolos kivonathoz, amely 465-485 mg morfint tartalmazott, a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékot ezután 5,5 ml 1,0 N nátrium-hidroxid-oldattal 35 °C-on 10 percig kevertük, majd a pH-t 50%-os ecetsavval vízben kb. 11,5-11,9-re állítottuk be. Ezt a vizes kivonatot ezután leszűrtük, és a csapadékot 5,5 ml 0,01 N nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. Az egyesített vizes szűrletet 0,5 g nátrium-acetáttal 10 percig kevertettük, majd ismét leszűrtük. A szűrletet ezután kétszer 5 ml toluolnal extraháltuk, majd a vizes szűrlet pH-ját 50%-os ecetsavval vízben pH 9,1-re állítottuk be. Az elegyet 6-10 órán keresztül szobahőmérsékleten hagytuk állni a teljes kicsapódásig, majd leszűrtük. A csapadékot vízzel mostuk és szobahőmérsékleten szárítottuk. Ez a végső csapadék 400-426 mg morfint tartalmazott, ami 86-88%-os visszanyerést jelentett a kezdeti metanolos kivonatban lévő morfium mennyisége alapján. A morfium tisztasága ezt az eljárást követően 84-86 tömegszázalék volt.
erowid
