A pszilocibin (3-[2-(2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il-dihidrogén-foszfát) egy triptamin családba tartozó alkaloid, foszforilált pszilociin-származék, amely pszichedelikus tulajdonságokkal rendelkezik. A pszilocibin biológiai forrásai közül a Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe nemzetségek gombafajai tartalmazzák a legnagyobb mennyiséget; azonban körülbelül 200 más gombafaj is tartalmaz pszilocibint. A "varázsgomba" néven ismert, pszilocibint tartalmazó gombacsaládot a történelem során hallucinogén hatása miatt használták. Az 1950-es évek végén Albert Hoffman a Sandoz Laboratories nevű cégtől izolálta és szintetizálta a pszichoaktív vegyületeket, a pszilocibint és a pszilocint pszilocibintartalmú gombákból. A pszilocibint a Sandoz indocybin néven adta el alapvető pszichofarmakológiai és terápiás klinikai vizsgálatokhoz. Jelenleg a Psilocybe fajokat Ázsiában, Ausztráliában, az Egyesült Államokban, Kanadában, Mexikóban, Közép- és Dél-Amerikában, Afrikában és Európában ismerik. Számos bizonyíték van arra, hogy a pszilocibint tartalmazó fajok Afrikából és Európából indultak ki, valamint arra utaló jelek, hogy a Psilocybe már a modern ember megjelenése előtt is jelen volt az Óvilágban. A pszilocibint tartalmazó gombák megtalálhatók a vadonban, vagy termeszthetők ellenőrzött környezetben spóratenyomatokból. A psilocybin népszerűsége az 1960-as években gyorsan nőtt. 1970-ben az I. jegyzékbe vették, ami a pszilocibinnel kapcsolatos kutatások jelentős csökkenéséhez vezetett. A pszilocibinnel kapcsolatos legújabb előzetes tanulmányok azonban rámutattak arra, hogy a pszilocibin alkalmazásának kilátásai a kényszerbetegség, az alkoholfüggőség, a súlyos depressziós zavar és a végstádiumban lévő rákos betegek depressziójának kezelésében. A pszilocibint az Egyesült Államokban az 1971. évi ellenőrzött anyagokról szóló törvény az I. jegyzékbe sorolt anyagnak minősíti; így évente csak korlátozott mennyiségben lehet előállítani. Az I. jegyzékben szereplő státusza ellenére a pszilocibin az 1960-as évek óta népszerű rekreációs drog, és bár használata csökkent, mióta ellenőrzött anyaggá vált, a rekreációs célú felhasználás folytatódik. A legtöbb más fejlett országban a pszilocibint és a pszilocibintartalmú gombákat is illegálisnak minősítették. Ez alól az általánosság alól Hollandia a legnagyobb kivétel, ahol egy jogi kiskapu lehetővé teszi a pszilocibintartalmú pszichoaktív "szarvasgombák" termesztését, értékesítését és fogyasztását. A közép- és dél-amerikai sámánok általi használat korai bizonyítékait számos helyen azonosították. A modern tanulmányozás az 1950-es évek végén kezdődött R. Gordon Wasson etnomikológussal, majd a híres pszichedelikus kutatók, Timothy Leary, Ralph Metzner és Ram Dass a Harvard Egyetemen, Albert Hofmann a Sandoz Labs-ban, Terrence McKenna és Jonathan Ott az 1960-as években és az 1970-es évek elején folytatták. Az 1950-es években a pszichiáterek és pszichológusok érdeklődése a pszichoterápia lerövidítésének vélt lehetőségei miatt alakult ki. A függőség pszichedelikus kezelése iránt érdeklődő kutatások már az 1950-es években megkezdődtek. Gyakran belátó hatásokat figyeltek meg, és segítettek a józanságban, ami arra késztette Humphry Osmondot, hogy a "pszichedelikus" kifejezést alkossa meg, hogy leírja a kábítószerek ezen osztályának "tudatmegnyilvánító" képességeit."" A legtöbb klinikai kutatást az 1960-as években végezték, gyakran az indocybin szintetikus változatával.
A pcilocibin szintézise
A pilocibin szintézise
A pszilocibint több mint 100 gombafajban találták meg, amelyek közül sok a Psilocybe nemzetségbe tartozik. Az alkaloid pszilocibin az Inocybeacede családban 10 és 20 mya között jelenik meg, és valószínű, hogy a pszilocibin megjelenése a Psilocybe családban is körülbelül ebben az időben jelent meg. Jelenleg a Psilocybe fajok Ázsiában, Ausztráliában, az Egyesült Államokban, Kanadában, Mexikóban, Közép- és Dél-Amerikában, Afrikában és Európában ismertek. Számos bizonyíték van arra, hogy a pszilocibint tartalmazó fajok Afrikából és Európából indultak el, valamint arra utaló jelek, hogy a Psilocybybe már a modern ember megjelenése előtt is jelen volt az Óvilágban. A pszilocibintartalmú gombák megtalálhatók a vadonban vagy ellenőrzött környezetben termesztett spórás lenyomatokból, amelyeket úgy hoznak létre, hogy egy ismert gomba kalapját egy viaszpapírra helyezik, és hagyják, hogy a spórák a papírra hulljanak, így létrehozva egy egyedi gomba-ujjlenyomatot. Bár ez utóbbi lényegesen elterjedtebb és sokkal biztonságosabb, egyes felhasználók még mindig a vadonban keresik a "varázsgombát". A téves azonosítás veszélye mindig fennáll, és olyan hiba, amelyre még a legtapasztaltabb mikológusok is hajlamosak. A téves azonosítás olyan hibához vezethet, amelyre még a legtapasztaltabb mikológusok is hajlamosak. A téves azonosítás az enyhe kellemetlenségtől a halálig bármihez vezethet. A hirtelen halál leggyakrabban a pszilocibintartalmú gombákat és egy másik pszichoaktív gombafajtát kereső amatőr mikológusoknál fordul elő, amelyet általában "Légyölő galóca" (Amanita muscaria) néven ismernek, amely a mesékben gyakran látott ikonikus piros-fehér pöttyös gombafej (a pszilocibin helyett az A. muscaria a pszichoaktív drogokat, a muscimolt és az iboteniolsavat tartalmazza). Sajnos több Amanita faj halálos, köztük a találóan "Halálsapka" (Amanita phalloides) és a "Pusztító angyal" (Amanita virosa) nevű, az Amanita muscariához és a rokon fajokhoz nagyon hasonlónak tűnő gombák. A "varázsgombák" öröksége és használata végigvonul a korai történelemben, és folytatódik a modern korban is. A közép- és dél-amerikai sámánok általi használat korai bizonyítékait számos helyen azonosították. A modern tanulmányozás az 1950-es évek végén kezdődött R. Gordon Wasson etnomikológussal, majd a híres pszichedelikus kutatók, Timothy Leary, Ralph Metzner és Ram Dass a Harvard Egyetemen, Albert Hofmann a Sandoz Labs-ban, Terrence McKenna és Jonathan Ott az 1960-as években és az 1970-es évek elején folytatták. Az 1950-es években a pszichiáterek és pszichológusok érdeklődése a pszichoterápia lerövidítésének vélt lehetőségei miatt alakult ki. A függőség pszichedelikus kezelése iránt érdeklődő kutatások már az 1950-es években megkezdődtek. Gyakran belátó hatásokat figyeltek meg, és segítették a józanságot, ami arra késztette Humphry Osmondot, hogy megalkossa a "pszichedelikus" kifejezést, mint a kábítószerek ezen osztályának "tudatmegnyilvánító" képességeinek leírására.
A pszilocibin és más indolalkilamin hallucinogének szerkezete hasonló az endogén neurotranszmitter szerotoninhoz, a melatonin hormonhoz és a feltételezett endogén pszichedelikus N, N-dimetiltriptaminhoz. Mindegyikük ugyanabból a vegyületből - triptaminból - származik. A pszilocibin (O-foszforil-4-hidroxi-N, N-dimetiltriptamin) és aktív, defoszforilált metabolitja, a pszilocin (N, N-dimetiltriptamin) szerkezetileg a triptamin/indolamin hallucinogének csoportjába tartozik, és szerkezetileg a szerotoninhoz kapcsolódik. Az 1 mol pszilocinnak megfelelő ekvimoláris dózis 1,4 mol pszilocibin. A 4. pozícióban lévő indolmag szubsztitúciója valószínűleg jelentős szerepet játszik hallucinogén hatásaiban. A pszilocibin és a pszilocin tiszta formájukban fehér kristályos porok. Míg a pszilocibin vízben oldódik, addig a pszilocin inkább lipidben oldódik. A pszilocin azonban savasított vizes oldatban és dimetilszulfoxidban (DMSO; 100 mM-ig) is hígítható. Továbbá mindkét anyag oldódik metanolban és etanolban, de szinte oldhatatlan petróleuméterben és kloroformban. Mindkét hatóanyag fényben instabil (különösen oldat formájában), stabilitásuk alacsony hőmérsékleten, sötétben, inert atmoszférában nagyon jó. A pszilocibin termolabilis vegyület, vízben, metanolban, etanolban oldódik, de szerves oldószerekben nem oldódik. Önmagában rendkívül alacsony aktivitással rendelkezik; elsősorban a psilocin prodrugjaként hat. A pKa értékei 1,3 és 6,5 között mozognak. Ultraibolya fénynek kitéve az oldatban való stabilitása megbomlik, ami oxidációt okoz. 120 rész forrásban lévő metanolban oldódik; etanolban nehezen oldódik; kloroformban, benzolban gyakorlatilag nem oldódik, gőznyomás - 1,9X10-12 mm Hg 25 °C-on. Molekulatömege 285,25; ammóniás íze van, olvadáspontja 224 Celsius fok, pH 5,2 50%-os vizes etanolban, TDLo 75 mkg/kg intramuszkulárisan beadva emberben, TDLo 60 mkg/kg szájon át beadva emberben, LD50 280 mg/kg intravénásan beadva patkányokban. A psilocybin a psilocinhoz képest úgy tartják, hogy rosszul hatol át a vér-agy gáton. Ez a hidrogénkötések különbségének köszönhető, amelyek az utóbbit lipofilszerűbbé teszik, megkönnyítve az átjutást a vér-agy gáton. Szemrevételezéssel a tisztított pszilocibin és a pszilocin megkülönböztethető. Az egyik fehér vagy majdnem fehér tűkristályos megjelenésű, a másik olajos, sötétbarnától a feketéig terjedő színű, sötétbarna színt képez.
Jogi státusz.
A kormány 1968-ban tiltotta be a pszilocibin és a pszilocin birtoklását. 1970-ben a pszilocibint és a pszilocint az I. listán szereplő kábítószerek közé sorolták. Az Egyesült Államokban Denver, Oakland, Chicago, Ann Arbor és Santa Cruz dekriminalizálta a varázsgomba birtoklását, de a gomba eladása továbbra is tilos. Oregon 2020-ban legalizálta a pszilocibint, a Columbia kerület pedig dekriminalizálta a varázsgomba használatát. Ausztriából illegális a pszilocibin értékesítése és szállítása. A birtoklás dekriminalizálódott, és a termesztés is legális, amíg a gombát nem fogyasztásra szánják. Akit személyes használatra szánt gomba birtoklásán kapnak rajta, ingyenes terápiára kötelezhető. Portugáliában a pszilocibin gomba illegális, de dekriminalizált. A személyes használatra szánt mennyiséggel rajtakapott személyeket rehabilitációra vagy terápiára kötelezhetik. Hollandiában a pszilocibin gomba szarvasgomba formájában legális. Az ENSZ politikájával összhangban Olaszországban a pszilocibin illegális; a pszilocibin gomba azonban dekriminalizált. A termesztőkészleteket és a spórákat legálisan lehet eladni és beszerezni, de adminisztratív büntetések, például a jogosítvány elvesztése lehet a következménye annak, ha valaki elkapják a gombával. Spanyolország dekriminalizálta a pszilocibin gomba személyes birtoklását és fogyasztását, míg maga a pszilocibin továbbra is illegális. A termesztés és az értékesítés illegális, a spórák és a termesztőkészletek jogszerűsége pedig homályos. A Brit Virgin-szigetek engedélyezi a pszilocibin gomba birtoklását és termesztését. Bár eladásuk vagy szállításuk illegális (de nem büntetendő). Jamaikában a pszilocibin gomba birtoklása, értékesítése, szállítása és termesztése legális. Jamaica nyíltan árulja a pszilocibin gombát. Brazíliában legális a varázsgomba birtoklása, eladása, szállítása és termesztése. A pszilocibin és a pszilocin illegálisnak minősül, maguk a gombák azonban nem számítanak illegálisnak. A varázsgomba birtoklása illegális Mexikóban, bár nincs végrehajtás, ha a varázsgomba az őslakos kultúrákban van. A gombatermesztés illegális, kivéve, ha a gombát vadon termesztik. Az eladás és a szállítás illegális. A varázsgomba legális Szamoán. Vietnamban 2018-tól illegálisak.
Jelenleg az I. jegyzékbe sorolt anyag, a Johns Hopkins Egyetem kutatói azt állítják, hogy a pszilocibin gombát az I. jegyzékből a IV. jegyzékbe kellene visszaminősíteni. 2019-ben a kaliforniai Oakland városa megszavazta a varázsgomba dekriminalizálását, mindössze egy hónappal azután, hogy a CO állambeli Denver is így döntött. Kaliforniában nyomást gyakorolnak a pszilocibin gombák államszerte történő dekriminalizálására, és számos pszichedelikus tudatossági és érdekvédelmi csoport támogatja ezt a változást. Továbbá Oregon állam törvényhozása fontolgatja egy olyan törvényjavaslat elfogadását, amely dekriminalizálná a pszilocibin gombát, és engedélyeket adna a termesztésre. Az ígéretes kutatások nagy része a Multidiszciplináris Pszichedelikus Tanulmányok Egyesületének (MAPS) köszönhető, amely jelenleg MDMA-val, pszilocibinnel, LSD-vel, marihuánával, ibogainnal és ayahuascával végez orvosi kutatásokat. Egy másik szervezet, a Heffter Research Institute a pszilocibin kutatására specializálódott. A Heffter Research Institute igazgatótanácsának tagja a társalapító Dr. David Nichols, a hallucinogének kémiájának széles körben ünnepelt kutatója, professzora és szakértője. További kutatók közé tartozik Dr. Dennis McKenna, a nagyra becsült író, etnofarmakológus, pszichonauta és a néhai Terrence McKenna testvére, valamint Dr. Roland Griffiths, aki a Johns Hopkinsban a pszilocibin és a függőség fenomenális kutatását végzi. Jelenleg is számos pszilocibintanulmány van folyamatban nemzetközi szinten. Az Egyesült Királyságban működő Beckley Alapítvány támogatja napjaink legelőremutatóbb pszilocibin-kutatásait. Az 1996-ban Amanda Fielding - aki maga is elismert pszichonauta és tudós - által alapított Beckley Alapítvány jelenleg a MAPS-szal és a Heffterrel együtt a pszilocibin idegtudományi kutatását támogatja. Ez a kutatás a londoni Imperial College-ban zajlik Dr. David Nutt és Dr. Robin Carhart-Harris közreműködésével, akik mindketten publikáltak már pszilocibin kutatásokat a múltban, nevezetesen az "Entropikus Agy Modell" címűt. Heffter egy svájci tanulmányt is támogat, amelynek címe "A pszilocibin hatása a figyelemre, az észlelésre és a megismerésre". Hasonlóképpen, a MAPS szponzorálja a "Kísérleti tanulmányok a Psilocybin hatásáról a binokuláris mélység-inverzióra, binokuláris rivalizálásra" című tanulmányt Németországban.
Farmakokinetika és farmakodinamika.
Felvételkor a pszilocibin biotranszformáción megy keresztül a májban, ahol egy ismeretlen enzim által foszforilálódik pszilocinná. Miután a psilocin a szisztémás véráramba került, az agyba jut, ahol pszichoaktív hatást fejt ki. Más adatok szerint a pszilocibin szájon át történő beadása után a gyomor savas környezetében vagy az alkalikus foszfatáz (és más nem specifikus észterázok) hatására a bélben, a vesékben és esetleg a vérben gyorsan defoszforilálódik, és egy fenolos vegyület, a pszilociin keletkezik, amely könnyen átjut a vér-agy gáton. Figyelemre méltó, hogy a pszilocin és a pszilocibin relatív hatásossága szinte azonos e vegyületek molekulatömegének arányával. Az alkalikus foszfotáz blokkolása kompetitív β-glicerofoszfát szubsztrátokkal a mérgezés tüneteit csökkenti. A psilocin az anyagcsere mindkét fázisán átmegy. Az első fázisú metabolizmus magában foglalja a psilocin oxidatív deaminálását 4-hidroxiindol-3-acetaldehiddé, amelyet a máj monoamino-oxidáz vagy aldehid-dehidrogenáz katalizál, majd ezt követően 4-hidroxiindol-3-ecetsavvá, 4-hidroxiindol-3-acetaldehiddé és 4-hidroxi-triptofollá oxidálódik. Az ebben a folyamatban részt vevő enzimeket még nem azonosították. Ezért a MAO-gátlók fokozhatják a pszilocibin hallucinogén hatását, ahogyan az etanol is fokozhatja az utazást, mert elsődleges metabolitja, az acetaldehid in vivo reagál endogén aminokkal, aminek következtében MAO-gátló tetrahidroizokinolinok és β-karbolinok keletkeznek. Mivel a pszilocibin a MAO (amely a szerotonint metabolizálja) kompetitív gátlását idézi elő, az agyban megnő a szerotoninszint, és ezzel egyidejűleg csökken az 5-HIAA koncentrációja. A klinikai hatások szempontjából jelentéktelen anyagcsereút is van, amely oxidációt foglal magában, ami sötétkék termék képződését eredményezi, amely o-kinon vagy iminokinon szerkezetű. Ezt az útvonalat hidroxi-indol-oxidázok (ceruloplazmin, az emlős plazma réztartalmú oxidáza és citokróm-oxidáz) katalizálják. A fenti metabolitok jelentéktelen élettani aktivitást mutatnak. A pszilocibin parenterális beadásakor a szöveti foszfatázoknak ugyanez a szerepük, és a vesékben lévők a legaktívabbak közé tartoznak. Tekintettel arra, hogy a defoszforiláció kompetitív blokkolása blokkolja a pszilocibin pszichotróp hatását, egyértelmű, hogy a pszilociin a pszilocibin fő aktív metabolitja. A pszilocibin orális beadását követő 5 órán belül a pszilocibin akár 80%-a konjugált O-glükuronidként jelen van a vérben, és változatlan formában kiválasztódik a vizelettel. A hidroxilcsoport pszilocinO-glükuroniddá történő glükuronidálása a detoxifikáció fontos szakasza, ezért az enzimatikus hidrolízis növeli a vizeletmintákban történő kimutatás idejét. Míg a pszilocin a vékonybélben az UDP-glükuronsav-transzferázok (UGT)1A10 révén kiterjedt glükoronidáción megy keresztül, a vérbe való felszívódását követően az UGT1A9 járul hozzá a glükoronidációhoz. Az N-glükuronidáció ebben az esetben nem történik meg a teljes metabolizmus során. A fent említett útvonalon kívül maga a pszilocin is oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A 4-hidroxiindol-3-ilacetaldehid (4-HIA) demetilálása és desaminálása, majd oxidációja (feltehetően a máj aldehid-dehidrogenáz és monoamino-oxidáz által) 4-hidroxiindol-3-ecetsav (4-HIAA) és 4-hidroxi-triptofol (4-HT) képződését eredményezi. Ezek a jelentéktelen metabolitok (kb. 4% bomlik le a fent leírt módon) kimutathatók az emberi vérplazmában. A pszilocin metabolizmusának harmadik módja a hidroxi-indol-oxidázok általi oxidációt foglalja magában, amint azt fentebb említettük. A psilocin minden szövetbe, így az agyba is eloszlik, és 24 órán belül kiürül. Legnagyobb része az első 8 órán belül eliminálódik (kb. 65% a vizelettel és 15-20% az epével és a széklettel). A vizeletben 2 hét alatt kimutatható. A legmagasabb pszilocin-koncentráció a neokortexben, a hippokampuszban, az extrapiramidális motoros rendszerben és a retikuláris formációban található. Emberekben a pszilocibin és a pszilocin az orális beadástól számított 20-40 perc elteltével kimutatható a vérplazmában. A maximális koncentráció 80-100 perc alatt érhető el, és hat órán belül kimutatható. A psilocin felezési ideje a vérplazmában kb. 2/5 óra a szájon át történő beadást követően, és 1,23 óra - parenterális beadást követően. Mint már említettük, a plazmában a psilocin mintegy 80%-a konjugált formában van jelen. A vizeletben a pszilocin (90-97%) és a pszilocibin (3-10%) változatlanul vagy glükoronsavval konjugálva mutatható ki. Az eliminációs felezési idő körülbelül 50 perc, az eliminációs állandó 0,307/h. Az anyag nagy része az orális beadást követő első három órán belül eliminálódik, és 24 órán belül teljesen kiválasztódik a vizelettel. A pszilocibin teljes metabolikus útját nagyon keveset tanulmányozták, és még sok információt kell összegyűjteni ahhoz, hogy meghatározzák a metabolizmusában részt vevő pontos mechanizmusokat.
A pszilocibin farmakológiája nagyon összetett és nem eléggé tanulmányozott. A pszilocibinnek feltehetően lehet saját jelentéktelen aktivitása; azonban többnyire a pszilocin prodrugjaként hat. Ez utóbbi könnyen átjut a vér-agy gáton, és ott fejti ki pszichoaktív hatását. A főbb kötőhelyeket a fenti táblázat foglalja össze. A pszilocin a legerősebben a szerotoninreceptorokhoz kötődik: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), mérsékelt kötődési potenciállal rendelkezik a szerotoninreceptorokhoz is (5-HT1A, 1B, 2A). A szerotoninreceptorokon kívül a pszilocin bizonyos affinitással rendelkezik az első típusú hisztaminreceptorokhoz (H1), az alfa-2A és -2B receptorokhoz, valamint a harmadik típusú dopaminreceptorokhoz (D3). Az 5HT2A receptort expresszáló neuronokban, de az 5HT2A knockoutokban nem, a pszilocibin növeli a korai gének (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) expresszióját és csökkenti a sty-kináz expresszióját. Mondanom sem kell, hogy a receptortól a korai gének aktiválásához vezető pontos jelátviteli útvonal még nem ismert. Tekintettel arra, hogy egy nem hallucinogén lisurid is aktiválja a c-fos-t, valószínű, hogy a c-fos expressziója csak a fokozott neuronális aktivitást tükrözi, míg az egr-1/ egr-2 expressziója specifikus a hallucinogén hatásra. Gonzales-Meaeso ezt a szelektivitást a "receptorszignalizáció agonista traffipax elmélettel" magyarázta, ahol a hallucinogének a nem halucinogén 5-HT2A agonistákhoz képest az 5HT2A/mGlu2 receptor heterokomplexet és más G-proteint aktiválnak. Ezt a hipotézist támasztja alá egy vizsgálat, amelyben az mGlu2 receptor knockout génjével rendelkező egerek nem mutatnak fejrándulásos viselkedést. A psilocilin bizonyítottan gátolja a nátriumfüggő szerotonin transzportert (SERT), ami a szerotonin koncentráció növekedéséhez vezet. A szerotonin a felszabadulása után a szinaptikus hasadékban marad, ami végül a szerotonerg posztganglionáris neuronok ismételt aktiválásához vezet. Ami a receptorokhoz való kötődési affinitás értékelését illeti, ezek a következőképpen vannak elrendezve: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Az első típusú imidazolin receptorokhoz való kötődést is bizonyították. Érdekes megjegyezni, hogy a pszilocibin affinitása az emberi 5-НТ2А receptorokhoz 15-ször nagyobb, mint a patkányoké. Az 5НТ2А receptorok agonizmusa és e receptorok és receptor altípusok túlzott számú aktiválása felelős a pszilocibin által okozott egyedülálló és intenzív pszichedelikus hatásokért. Korábban sok vita folyt arról, hogy az 5-НТ2А vagy az 5-НТ2С receptorok felelősek-e az elszigetelt hallucinációkért a pszilocibintartalmú gombák lenyelése után. A vizsgálatok azt mutatták, hogy az 5-НТ2А-antagonisták elnyomják a hallucinációkat, míg az 5-НТ2С antagonistáknak sem a hallucinációkat erősítő, sem azokat kiegyenlítő hatásuk nincs. Az 5-НТ2А receptorok agonizmusa tehát általános neurongerjesztéssel, a memória és a tanulás javulásával, az érrendszeri simaizomszövet, a gyomor-bélrendszer és a hörgők összehúzódásával, bizonyos gyulladáscsökkentő hatással, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválásakor a prolaktin és az oxitocin, az adrenokortikotrop hormon és a renin fokozott termelésével jár. Ami az 5-НТ2С pszilocin általi aktiválását illeti, a proopiomelanocortin (az α-, β- és γ-melanocita stimuláló hormon és az adrenokortikotróp hormon előanyaga) aktiválása és a kortizol felszabadulása következik be. Ezek a hormonok fokozott étvágyat, inzulinérzékenységet, glükózanyagcserét, stabilizációt biztosítanak az anxiogén és stresszingerekre. A psilocin az 5-НТ1А receptorok részleges agonistájaként hat, amelyek főként a raphe magban (DRN) és a median raphe magban (MRN) fejeződnek ki, amelyek az agytörzs középvonalának közelében, annak teljes rostro-caudális kiterjedése mentén helyezkednek el, mint szomatodendritikus autoreceptorok. Az MRN elősegíti a memória konszolidációs folyamatok aktiválását, és a hippokampuszba vetül, míg a VRN az emberi agy egyik legnagyobb szerotonerg magja, amely az előagy jelentős mennyiségű szerotonerg innervációját biztosítja; ezen kívül az MRN-nek vetületi rostjai vannak az amygdala és a hipotalamusz felé, amely a cirkadián ritmus és többféle katekolamin- és Substance-P-termelő sejt szabályozásával áll kapcsolatban. A DRN és az MRN gazdag preszinaptikus 5-НТ1А receptorokban, és a psilocin különösen a preszinaptikus helyeken többszörösen (5-6-szorosan) erősebb hatást fejt ki, mint a posztszinaptikus helyeken. Ez a preferencia az 5-НТ1А receptorok nagy sűrűségével magyarázható, amelyek ezeken a területeken találhatók. Ez a bizonyos receptortípus, amely a raphe-zóna szerotonerg sejtjeinek testén található, nem található meg például a posztszinaptikus membránokon. Az fMRI-vel végzett vizsgálatok során kiderült, hogy a pszilocibin jelentősen csökkenti a véráramlást és a vénás oxigénellátást az agyban. Ez a tény korrelál a szubjektív hatásával, és jelentősen csökkenti a két kulcsfontosságú strukturális csomópont (mPFC и PCC) közötti pozitív kapcsolatot. A pszilocibin bizonyítottan fokozza a glükóz anyagcserét az agyban. Emellett néhány kísérlet bizonyította, hogy a DMN szintén kulcsfontosságú a kognitív integráció és a korlátok fenntartásában normál körülmények között. Miután a pszilocin a DRN terület preszinaptikus 5-НТ1А receptoraihoz kötődik, elnyomja ennek a területnek a hatásait, míg az alatta lévő sejtek érintetlenek maradnak, és fokozzák a locus coeruleushoz kapcsolódó szimpatikus aktivitást. Az 5-НТ2А receptorok más lokalizációi e receptor aktivitásának gyors csökkenését és sűrűségük csökkenését mutatják a pszilocinnal történő aktiváláskor. Tehát a pszilocibin nem tolerálja a DRN gátló hatását. Fontos megjegyezni, hogy az 5-НТ1а receptorok szelektív agonistái alapvetően nem hallucinogének, azonban a DRN-ben azonosított gátló hatások befolyásolásában szerepet játszanak.
Bár a második típusú dopaminreceptor jelentős szerepet játszik a különböző mentális betegségekben kialakuló hallucinációkban, feltételezhető, hogy nincs aktív és közvetett kapcsolata a psilocin hatásával. Ezt a hipotézist először Vollenweider és munkatársai bizonyították, amikor megállapították, hogy a galoperidol (a D2R agonistája) adása nem gyengíti a psilocin pszichoaktív hatását. Bár a pszilocin dopaminerg hatását minimálisnak tartják, a többi dopaminreceptor altípushoz képest viszonylag nagy kötődési képességgel rendelkezik a D3-receptorhoz. Annak ellenére, hogy a D3R-en keresztül közvetített hatásokat kevéssé vizsgálták, feltehetően hozzájárul a pszilocibin jellegzetes pszichoaktív tulajdonságaihoz és a függőséget okozó képességéhez. A pszilociin kémiai prekurzorának, a 4-acetoxi-N,N-dimetiltriptaminnak a foszforiloxi csoportját egy acetoxi csoportra cserélték. Ugyanúgy metabolizálódik, mint a foszforiloxi-csoport, és ez a módosítás lehetővé teszi az első fázis egyes anyagcsere-folyamatainak megkerülését. Annak ellenére, hogy a pszilacetin azonos farmakológiai szubsztitúció a pszilocibinnel, sok felhasználó arról számol be, hogy van köztük néhány jelentéktelen, de megkülönböztethető különbség. A pszilacetint gyakran úgy írják le, mint egy gyorsabb hatáskezdetű anyagot, amely nem jár szorongással és hányingerrel (amelyek a pszilocibin használatához társulnak a gombában általában található kitin hiánya miatt), és rövidebb ideig tart. Köztudott, hogy a medián halálos dózis patkányoknál körülbelül 293 mg/kg, ami a psilocin hatalmas terápiás ablakát jelzi. A tachyphylaxis, az anyaggal szembeni gyors deszenzibilizáció, amely a fiziológiai hatás csökkenéséhez vezet, olyan jelenség, amely számos hallucinogén használatához kapcsolódik. A pszilocibinnel szembeni tolerancia már az első egyszeri használat után elkezd kialakulni. A mechanizmus magában foglalja az 5-НТ2А receptorok túlzott stimulációjára adott fiziológiai választ a receptorhelyek gyors csökkenésével és a receptorok sűrűségének csökkenésével a sejtben. Általánosságban úgy vélik, hogy ezek a receptorhelyek az első használat óta eltelt 3-7 nap alatt visszatérnek az eredeti szint ötven százalékára. Az ismételt használat dózisától és időtartamától függően 4 hét alatt térnek vissza az eredeti mennyiségre. Emellett a hallucinogének indolalkilamin és fenilalkilamin osztályai között kereszttolerancia áll fenn.
Attachments
Last edited by a moderator: