Van-e potenciál az ibogainban a függőség ellen?
Az ibogain a Tabernanthe iboga cserje fő alkaloidja. Kis dózisban egyes egyenlítői afrikai törzsek stimulánsként használják a vadászaton a fáradtság, az éhség és a szomjúság ellen, nagy dózisban pedig vallási rituálékban (7. ábra).
Az ibogainnak azonban negatív mellékhatásai is vannak, például tachycardia, hypotensio, hányinger, hányás, sőt halál is előfordulhat. Egyes szerzők szerint a noribogain, a fő metabolit, állhat az emberekben bekövetkező halálesetek hátterében, mivel az ibogain felezési ideje 4-7 óra, és a halál ≥8 órával, illetve 24-48 órával a bevétel után következik be.
Az ibogain a Tabernanthe iboga cserje fő alkaloidja. Kis dózisban egyes egyenlítői afrikai törzsek stimulánsként használják a vadászaton a fáradtság, az éhség és a szomjúság ellen, nagy dózisban pedig vallási rituálékban (7. ábra).
Az ibogainnak azonban negatív mellékhatásai is vannak, például tachycardia, hypotensio, hányinger, hányás, sőt halál is előfordulhat. Egyes szerzők szerint a noribogain, a fő metabolit, állhat az emberekben bekövetkező halálesetek hátterében, mivel az ibogain felezési ideje 4-7 óra, és a halál ≥8 órával, illetve 24-48 órával a bevétel után következik be.
A Tabernanthe ibogát a 19. század közepén hozták Franciaországba, és pszichoaktív komponensét 1901-ben izolálták a gyökér kérgéből. Az ibogain 1939 és 1970 között neuromuszkuláris stimulánsként került forgalomba Lambarene kereskedelmi néven, amelyet fáradtság, depresszió és fertőző betegségekből való felépülés kezelésére ajánlottak. Az ibogain népszerűségének nagy része azonban a növény függőséget csökkentő hatásából ered, amely már korábban is ismert volt , deHoward Lotsoffnakköszönhetően különös népszerűségre tett szert .
A fiatalember az 1960-as években egy baráti társasággal az ibogain pszichére gyakorolt hatását tanulmányozta - feltételezhetjük, hogy abban az időben az ilyen baráti összejövetelek nem voltak meglepőek. Ráadásul ezek az események néhány évvel azelőtt történtek, hogy az ibogain már nem volt legális, és a Lambarene árusítását leállították.
A váratlan hatások között szerepelt a heroinhasználat iránti vágy hiánya is, bár előtte G. Lotsof opioidfüggőségben szenvedett. A körülbelül egy napig tartó utazás során látomások látogatták meg, és a végén egy felismerés következett be: "Ha korábban a heroint olyan drognak láttam, amely komfortérzetet adott, most ez a nézet megváltozott - a heroin olyasvalami volt, ami halált hoz. A következő dolog, amit tudtam: inkább az életet választottam a halál helyett".
Húsz évvel pszichedelikus élménye és intenzív munkája után G. Lotsof megalapította a Dora Weiner Alapítványt, egy nonprofit szervezetet, amelynek célja az ibogainterápia népszerűsítése volt.
Ugyanebben az időszakban G. Lotsof szabadalmat kapott az ibogain elvonási segédeszközként való alkalmazására. Később szabadalmat kapott a kokain, az alkohol, a nikotin és a polifüggőség kezelésére, és Claudio Naranjo pszichiáter francia szabadalmat szerzett az ibogain pszichoterápiás alkalmazására. 1991-ben a Nemzeti Abúzus Intézet (NIDA) projektet indított az ibogain toxikológiai értékelésére és egy önkénteseken végzett kutatási protokoll létrehozására. Bár találkozókat tartottak az 1. és 2. fázisú klinikai kísérletek kidolgozására, a NIDA a gyógyszeripar tagjainak kritikája miattlezárta a projektet.
18-metoxikoronaridin
Mint minden ma ismert pszichedelikus szert, az ibogain végül az Egyesült Államokban és több más országban is az 1. kategóriába tartozó kábítószerek jegyzékére került. Lotsof azonban nem adta fel az ibogain függőségi kezelésre való felhasználására irányuló kísérleteit, és meggyőzte Stanley Glick farmakológust, hogy tesztelje az anyagot morfiumfüggő patkányokon. A kísérleti vizsgálat kimutatta, hogy az ibogain csökkentette a morfium önadagolását (legalábbis a következő napra). S. Glick, M. Kühne és J. Bandaraj további együttműködése révén a kutatók szintetizálták a 18-metoxikoronaridin nevű vegyületet (9. ábra), amely hatásos volt a morfium- és kokainfüggőség kezelésében patkányoknál, mivel az ibogainhoz képest kevésbé volt neurotoxikus és nem váltott ki remegést.
18-MC-t jelenleg egészséges önkénteseken tesztelik a biztonságosság értékelése céljából, és a jövőben az opioidfüggőség kezelésére. A 18-MC legtöbb szintetizált analógja gátolta a nyektonikus acetilkolinreceptor α3β4-et (amely főként a medulláris-medulláris pályán helyezkedik el), és egy második - a mezolimbikus rendszertől elkülönülő - jutalmazó rendszerként működik. Feltételezhető, hogy kölcsönösen kapcsolódnak egymáshoz, és gátolhatják egymás aktivitását. Glick és munkatársai felvetették, hogy a 18-MC, miközben a medulláris-cerebelláris pályán van, gyengítheti a mezolimbikus aktivitást, ezáltal csökkentheti a droghasználatból származó eufóriát.
Molekuláris perverziók
Jelenleg nincs világos kép arról, hogy az ibogainnak van-e "kedvenc receptora", mivel sokféle receptorhoz kötődik különböző affinitással. Az ibogain, a noribogain és a 18-MC a mikromoláris tartományban kötődik a μ-opioid receptorokhoz (MOR). Önmagában az ibogain nem mutatja a klasszikus MOR-mediált fájdalomcsillapító hatást, de morfin jelenlétében fokozza azt. A noribogain jobban kötődik a κ-receptorokhoz, mint a MOP-hoz.
Az ibogain gátolja a radioligandummal jelölt disocilpin (MK-801 ) kötődését patkányokban, amely egy nem kompetitív NMDA-antagonista. Az NMDA-antagonisták blokkolják a "jutalom" (amelyben a környezeti ingerek kiváltják a fogyasztás iránti vágyat) és a megerősítés (amelyben bizonyos ingerek megerősítik ezt a vágyat) hatását olyan kábítószerekből, mint a morfium és a kokain. Feltételezhető, hogy az NMDA-receptor gátlása szerepet játszik a függőség kezelésében.
A nem kompetitív antagonisták olyan molekulák, amelyek irreverzibilisen kötődnek egy receptorhoz bármilyen mennyiségű agonistával (olyan anyag, amely a receptorhoz kötődve fiziológiai választ vált ki).
A fiatalember az 1960-as években egy baráti társasággal az ibogain pszichére gyakorolt hatását tanulmányozta - feltételezhetjük, hogy abban az időben az ilyen baráti összejövetelek nem voltak meglepőek. Ráadásul ezek az események néhány évvel azelőtt történtek, hogy az ibogain már nem volt legális, és a Lambarene árusítását leállították.
A váratlan hatások között szerepelt a heroinhasználat iránti vágy hiánya is, bár előtte G. Lotsof opioidfüggőségben szenvedett. A körülbelül egy napig tartó utazás során látomások látogatták meg, és a végén egy felismerés következett be: "Ha korábban a heroint olyan drognak láttam, amely komfortérzetet adott, most ez a nézet megváltozott - a heroin olyasvalami volt, ami halált hoz. A következő dolog, amit tudtam: inkább az életet választottam a halál helyett".
Húsz évvel pszichedelikus élménye és intenzív munkája után G. Lotsof megalapította a Dora Weiner Alapítványt, egy nonprofit szervezetet, amelynek célja az ibogainterápia népszerűsítése volt.
Ugyanebben az időszakban G. Lotsof szabadalmat kapott az ibogain elvonási segédeszközként való alkalmazására. Később szabadalmat kapott a kokain, az alkohol, a nikotin és a polifüggőség kezelésére, és Claudio Naranjo pszichiáter francia szabadalmat szerzett az ibogain pszichoterápiás alkalmazására. 1991-ben a Nemzeti Abúzus Intézet (NIDA) projektet indított az ibogain toxikológiai értékelésére és egy önkénteseken végzett kutatási protokoll létrehozására. Bár találkozókat tartottak az 1. és 2. fázisú klinikai kísérletek kidolgozására, a NIDA a gyógyszeripar tagjainak kritikája miattlezárta a projektet.
18-metoxikoronaridin
Mint minden ma ismert pszichedelikus szert, az ibogain végül az Egyesült Államokban és több más országban is az 1. kategóriába tartozó kábítószerek jegyzékére került. Lotsof azonban nem adta fel az ibogain függőségi kezelésre való felhasználására irányuló kísérleteit, és meggyőzte Stanley Glick farmakológust, hogy tesztelje az anyagot morfiumfüggő patkányokon. A kísérleti vizsgálat kimutatta, hogy az ibogain csökkentette a morfium önadagolását (legalábbis a következő napra). S. Glick, M. Kühne és J. Bandaraj további együttműködése révén a kutatók szintetizálták a 18-metoxikoronaridin nevű vegyületet (9. ábra), amely hatásos volt a morfium- és kokainfüggőség kezelésében patkányoknál, mivel az ibogainhoz képest kevésbé volt neurotoxikus és nem váltott ki remegést.
18-MC-t jelenleg egészséges önkénteseken tesztelik a biztonságosság értékelése céljából, és a jövőben az opioidfüggőség kezelésére. A 18-MC legtöbb szintetizált analógja gátolta a nyektonikus acetilkolinreceptor α3β4-et (amely főként a medulláris-medulláris pályán helyezkedik el), és egy második - a mezolimbikus rendszertől elkülönülő - jutalmazó rendszerként működik. Feltételezhető, hogy kölcsönösen kapcsolódnak egymáshoz, és gátolhatják egymás aktivitását. Glick és munkatársai felvetették, hogy a 18-MC, miközben a medulláris-cerebelláris pályán van, gyengítheti a mezolimbikus aktivitást, ezáltal csökkentheti a droghasználatból származó eufóriát.
Molekuláris perverziók
Jelenleg nincs világos kép arról, hogy az ibogainnak van-e "kedvenc receptora", mivel sokféle receptorhoz kötődik különböző affinitással. Az ibogain, a noribogain és a 18-MC a mikromoláris tartományban kötődik a μ-opioid receptorokhoz (MOR). Önmagában az ibogain nem mutatja a klasszikus MOR-mediált fájdalomcsillapító hatást, de morfin jelenlétében fokozza azt. A noribogain jobban kötődik a κ-receptorokhoz, mint a MOP-hoz.
Az ibogain gátolja a radioligandummal jelölt disocilpin (MK-801 ) kötődését patkányokban, amely egy nem kompetitív NMDA-antagonista. Az NMDA-antagonisták blokkolják a "jutalom" (amelyben a környezeti ingerek kiváltják a fogyasztás iránti vágyat) és a megerősítés (amelyben bizonyos ingerek megerősítik ezt a vágyat) hatását olyan kábítószerekből, mint a morfium és a kokain. Feltételezhető, hogy az NMDA-receptor gátlása szerepet játszik a függőség kezelésében.
A nem kompetitív antagonisták olyan molekulák, amelyek irreverzibilisen kötődnek egy receptorhoz bármilyen mennyiségű agonistával (olyan anyag, amely a receptorhoz kötődve fiziológiai választ vált ki).
Az ibogain in vitro stabilizálja a dopamin (DAT) és a szerotonin (SERT) transzporterek befelé nyitott konformációját, az amfetaminokkal ellentétesen hat. Ez utóbbiak a DAT-hoz kötődve a dopamin kiáramlását okozzák a sejtből a szinaptikus hasadékba, míg az ibogain ezzel szemben csökkenti a dopamin felszabadulását.
A szerotonin visszavételének blokkolása a szinaptikus hasadékban megnövekedett mennyiségéhez vezet; antidepresszáns hatása, valamint számos stimuláns hatása ezzel függhet össze. Patkányoknál kimutatták, hogy az ibogain blokkolja a kokain, a morfium és a nikotin által okozott extracelluláris dopamin-koncentráció növekedését, ami a használatot gátló mechanizmus lehet.
Az ibogain és analógjai azt a szokatlan tulajdonságot is mutatják, hogy a DAT "farmakoszaperonjaiként" szolgálnak: amikor mutáns transzporterekhez adták, az ibogain az éretlen fehérjéket éretté, a mutánsakat pedig újra működővé alakította át. Robert Gutarelfrancia kémikus feltételezte, hogy az ibogain-terápia az alvás REM-fázisához funkcionálisan hasonló állapotot idéz elő. Ebben a fázisban történik a tanult információk újbóli megszilárdulása: minden, ami napközben történt, újra összeáll az agyban, és új asszociációk jönnek létre. Gutarel szerint ez a fokozott plaszticitás időszakának felel meg, amely során a többek között a fogyasztáshoz kapcsolódó kulcsingerek közötti kóros kapcsolatok gyengülhetnek.
Howard Lotsof a tabernantalógusról
Mi azonban az ibogain farmakológiai tulajdonságainak rejtélye?
David Olson laboratóriumánakkutatói meg akarták érteni, hogy milyen farmakofórra van szükség a pszichoplasztikus tulajdonságok megjelenéséhez (12. ábra). Egy olyan köztes analógot, amelyből hiányzott az izokinuklidin, ibogainalognak (a továbbiakban IBG) neveztek el. Úgy viselkedett, mint az ibogain, de egyszerűsített kémiai szerkezettel rendelkezett. A kiválasztott molekula alacsonyabb lipofilitással is rendelkezett, ami alacsonyabb kardiotoxicitást jelent (és in vitro vizsgálatokban kimutatták). A végső változat a tabernanthalog (TBG) nevű molekula volt. Ezt a 6-MeO-DMT, az erős hallucinogén dimetiltriptamin analógja, egy állítólag hallucinogén hatásoktól mentes molekula (állatkísérletek szerint patkányoknál nem okozott fejrándulást) hasonlatosságára szintetizálták.
A fejrándulási válasz (HTR) a hallucinogén hatás viselkedési mintája, amely a szerotonin 5-HT2A receptor aktiválását követően gyors oldalirányú fejmozgásokban nyilvánul meg egerekben és patkányokban. Egyes vegyületek (pl. lizurid) azonban nem indukálják a HTR-t, bár valószínűleg ugyanahhoz a receptorhoz kötődnek.
A szerotonin visszavételének blokkolása a szinaptikus hasadékban megnövekedett mennyiségéhez vezet; antidepresszáns hatása, valamint számos stimuláns hatása ezzel függhet össze. Patkányoknál kimutatták, hogy az ibogain blokkolja a kokain, a morfium és a nikotin által okozott extracelluláris dopamin-koncentráció növekedését, ami a használatot gátló mechanizmus lehet.
Az ibogain és analógjai azt a szokatlan tulajdonságot is mutatják, hogy a DAT "farmakoszaperonjaiként" szolgálnak: amikor mutáns transzporterekhez adták, az ibogain az éretlen fehérjéket éretté, a mutánsakat pedig újra működővé alakította át. Robert Gutarelfrancia kémikus feltételezte, hogy az ibogain-terápia az alvás REM-fázisához funkcionálisan hasonló állapotot idéz elő. Ebben a fázisban történik a tanult információk újbóli megszilárdulása: minden, ami napközben történt, újra összeáll az agyban, és új asszociációk jönnek létre. Gutarel szerint ez a fokozott plaszticitás időszakának felel meg, amely során a többek között a fogyasztáshoz kapcsolódó kulcsingerek közötti kóros kapcsolatok gyengülhetnek.
Howard Lotsof a tabernantalógusról
Mi azonban az ibogain farmakológiai tulajdonságainak rejtélye?
David Olson laboratóriumánakkutatói meg akarták érteni, hogy milyen farmakofórra van szükség a pszichoplasztikus tulajdonságok megjelenéséhez (12. ábra). Egy olyan köztes analógot, amelyből hiányzott az izokinuklidin, ibogainalognak (a továbbiakban IBG) neveztek el. Úgy viselkedett, mint az ibogain, de egyszerűsített kémiai szerkezettel rendelkezett. A kiválasztott molekula alacsonyabb lipofilitással is rendelkezett, ami alacsonyabb kardiotoxicitást jelent (és in vitro vizsgálatokban kimutatták). A végső változat a tabernanthalog (TBG) nevű molekula volt. Ezt a 6-MeO-DMT, az erős hallucinogén dimetiltriptamin analógja, egy állítólag hallucinogén hatásoktól mentes molekula (állatkísérletek szerint patkányoknál nem okozott fejrándulást) hasonlatosságára szintetizálták.
A fejrándulási válasz (HTR) a hallucinogén hatás viselkedési mintája, amely a szerotonin 5-HT2A receptor aktiválását követően gyors oldalirányú fejmozgásokban nyilvánul meg egerekben és patkányokban. Egyes vegyületek (pl. lizurid) azonban nem indukálják a HTR-t, bár valószínűleg ugyanahhoz a receptorhoz kötődnek.
Remény a jövőre nézve
David Olson, az itt tárgyalt cikk egyik társszerzője egyben a Delix Therapeutics társalapítója is, amelynek inspiráló szlogenje - Rewiring the brain to heal the mind. A pszichoplasztogének terápiás potenciáljára alapozva világszínvonalú vállalatot akarnak létrehozni. Küldetésüknek pedig azt tekintik, hogy növeljék a betegek hozzáférését a biztonságos, gyorsan ható, hosszú hatású gyógyszerekhez. Talán sikerrel járnak, mert sok befektetőjük van, akik hajlandóak pénzt adni az ígéretes és áttörést jelentő kutatásokra.
A Delix Therapeutics legújabb munkája a vegyületek hallucináló hatását meghatározó bioszenzor kifejlesztésére összpontosít. A PsychLight, egy kiméra szerotoninreceptoron alapuló bioszenzor lehetővé teszi a konformációs változások rögzítését, amikor szerotoninerg hallucinogének kötődnek hozzá. Ez a technológia lehetővé teszi majd olyan terápiás szerek kifejlesztését, amelyek az 5-HT2A receptorokat célozzák, de nem okoznak hallucinációkat.
Az ebben a fejezetben tárgyalt munka pedig 2020-ban jelent meg az amerikai Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) és az amerikai Nemzeti Drogfogyasztási Intézet (NIDA), valamint számos más alapítvány támogatásával. És 2021 decemberében a Delix Therapeutics bejelentette, hogy partnerséget kötött ezekkel az intézetekkel az egyik vezető fejlesztés tesztelésére: az ibogain nem hallucinogén és nem toxikus analógja, a tabernanthalol.
Egy potenciális gyógyszer vizsgálatára irányuló preklinikai vizsgálatokban meg kell határozni, hogy mennyire biztonságos, mennyire rákkeltő, hogyan befolyásolja a termékenységet és egy sor más, az egészséggel kapcsolatos tényezőt. Ez a munka nem úgy néz ki, mint egy teljes értékű preklinikai vizsgálat (ami a nemzeti intézetekkel való partnerségek miatt talán nemsokára bekövetkezik), de néhány elemet kölcsönöz belőle.
Receptormechanizmus
Amint azt már korábban láttuk, az ibogain és a noribogain sokféle receptorhoz kötődik. Mi csak az IBG és TBG analógjaik szerotonin és opioid receptorokhoz való kötődését vizsgáltuk, és míg az utóbbiakon szinte semmilyen aktivitást nem mutattak, addig ezek a molekulák a humán és egér szerotonin 5-HT2A receptorokon remekül működtek. Az 5-HT2B receptorok tekintetében a TBG és az IBG antagonistaként viselkedik, ami csökkenti a szívelégtelenség valószínűségét.
Az ígéretes eredmények ellenére egy másik fontos kérdés továbbra is fennáll: a TBG nem okoz függőséget? Bár köztudott, hogy a pszichedelikus anyagok (látszólag) nem okoznak függőséget, a szerzők feltételesen-reflexív helyválasztási tesztet végeztek. Ezzel a teszttel kimutatható, hogy az állat több vagy kevesebb időt tölt-e a ketrecnek abban a rekeszében, amelyben a kísérleti manipulációt (jelen esetben a TBG beadását) végezték, mint a másik rekeszben. Más szóval, hogy mennyire volt kellemes vagy kellemetlen, és hogy függőséget okozott-e. Kiderült, hogy alacsony dózisban a TBG nem váltott ki preferenciát az állatokban, sőt, magas dózisban az adott rekesz elkerülését eredményezte. Ebben az esetben ez segített megválaszolni a kérdést: függőséget okoz-e a tabernantalin?
A válasz: nem.
David Olson, az itt tárgyalt cikk egyik társszerzője egyben a Delix Therapeutics társalapítója is, amelynek inspiráló szlogenje - Rewiring the brain to heal the mind. A pszichoplasztogének terápiás potenciáljára alapozva világszínvonalú vállalatot akarnak létrehozni. Küldetésüknek pedig azt tekintik, hogy növeljék a betegek hozzáférését a biztonságos, gyorsan ható, hosszú hatású gyógyszerekhez. Talán sikerrel járnak, mert sok befektetőjük van, akik hajlandóak pénzt adni az ígéretes és áttörést jelentő kutatásokra.
A Delix Therapeutics legújabb munkája a vegyületek hallucináló hatását meghatározó bioszenzor kifejlesztésére összpontosít. A PsychLight, egy kiméra szerotoninreceptoron alapuló bioszenzor lehetővé teszi a konformációs változások rögzítését, amikor szerotoninerg hallucinogének kötődnek hozzá. Ez a technológia lehetővé teszi majd olyan terápiás szerek kifejlesztését, amelyek az 5-HT2A receptorokat célozzák, de nem okoznak hallucinációkat.
Az ebben a fejezetben tárgyalt munka pedig 2020-ban jelent meg az amerikai Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) és az amerikai Nemzeti Drogfogyasztási Intézet (NIDA), valamint számos más alapítvány támogatásával. És 2021 decemberében a Delix Therapeutics bejelentette, hogy partnerséget kötött ezekkel az intézetekkel az egyik vezető fejlesztés tesztelésére: az ibogain nem hallucinogén és nem toxikus analógja, a tabernanthalol.
Egy potenciális gyógyszer vizsgálatára irányuló preklinikai vizsgálatokban meg kell határozni, hogy mennyire biztonságos, mennyire rákkeltő, hogyan befolyásolja a termékenységet és egy sor más, az egészséggel kapcsolatos tényezőt. Ez a munka nem úgy néz ki, mint egy teljes értékű preklinikai vizsgálat (ami a nemzeti intézetekkel való partnerségek miatt talán nemsokára bekövetkezik), de néhány elemet kölcsönöz belőle.
Receptormechanizmus
Amint azt már korábban láttuk, az ibogain és a noribogain sokféle receptorhoz kötődik. Mi csak az IBG és TBG analógjaik szerotonin és opioid receptorokhoz való kötődését vizsgáltuk, és míg az utóbbiakon szinte semmilyen aktivitást nem mutattak, addig ezek a molekulák a humán és egér szerotonin 5-HT2A receptorokon remekül működtek. Az 5-HT2B receptorok tekintetében a TBG és az IBG antagonistaként viselkedik, ami csökkenti a szívelégtelenség valószínűségét.
Az ígéretes eredmények ellenére egy másik fontos kérdés továbbra is fennáll: a TBG nem okoz függőséget? Bár köztudott, hogy a pszichedelikus anyagok (látszólag) nem okoznak függőséget, a szerzők feltételesen-reflexív helyválasztási tesztet végeztek. Ezzel a teszttel kimutatható, hogy az állat több vagy kevesebb időt tölt-e a ketrecnek abban a rekeszében, amelyben a kísérleti manipulációt (jelen esetben a TBG beadását) végezték, mint a másik rekeszben. Más szóval, hogy mennyire volt kellemes vagy kellemetlen, és hogy függőséget okozott-e. Kiderült, hogy alacsony dózisban a TBG nem váltott ki preferenciát az állatokban, sőt, magas dózisban az adott rekesz elkerülését eredményezte. Ebben az esetben ez segített megválaszolni a kérdést: függőséget okoz-e a tabernantalin?
A válasz: nem.
A neuronális plaszticitás értékelése
Amint azt fentebb tárgyaltuk, a neuroplaszticitás egyik jele a dendritikus ágak szerkezetének megváltozása. A TBG injektálása patkányembriók agykérgi neuronjaiba növelte a dendritikus ágak komplexitását (14. ábra), de a hatást a szerotoninreceptor-agonista ketansirin blokkolta, ami az 5-HT2A receptorok részvételére utal a folyamatban. Az elágazások komplexitása mellett a dendritikus tüskék sűrűségét is megvizsgáltuk a kérgi kultúrákban - és ez ugyanolyan mértékben nőtt, mint amikor a neuronokat ibogainnal kezelték. Az ilyen változások potenciálisan hasznosak lehetnek a pszichiátriai betegségek kezelésében, mivel serkenti a plaszticitást, ami új módon kapcsolhatja össze újra azokat az idegi áramköröket, amelyek a betegséghez vezetnek.
Amint azt fentebb tárgyaltuk, a neuroplaszticitás egyik jele a dendritikus ágak szerkezetének megváltozása. A TBG injektálása patkányembriók agykérgi neuronjaiba növelte a dendritikus ágak komplexitását (14. ábra), de a hatást a szerotoninreceptor-agonista ketansirin blokkolta, ami az 5-HT2A receptorok részvételére utal a folyamatban. Az elágazások komplexitása mellett a dendritikus tüskék sűrűségét is megvizsgáltuk a kérgi kultúrákban - és ez ugyanolyan mértékben nőtt, mint amikor a neuronokat ibogainnal kezelték. Az ilyen változások potenciálisan hasznosak lehetnek a pszichiátriai betegségek kezelésében, mivel serkenti a plaszticitást, ami új módon kapcsolhatja össze újra azokat az idegi áramköröket, amelyek a betegséghez vezetnek.
Mint az olvasók talán emlékeznek rá, a pszichoplasztogének sajátossága, hogy a bekövetkezett változások tartósan fennmaradnak, nem pedig átmeneti hatásról van szó. Ezt megerősítette a transzkraniális kétfotonos képalkotás, amely azt mutatta, hogy a kialakult tüskék az IBG és a DOI beadása után még legalább 24 órával sem tűntek el (15. ábra).
Porsolt kényszerített úszás teszt
Feltételezhető, hogy az elülső agyi régiókban (pl. prefrontális kéreg) megnövekedett strukturális plaszticitás közvetíti a ketamin tartós (>24 h) antidepresszáns-szerű hatását rágcsálókban, és a ketamin pszichoplasztikogén. A korábbi vizsgálatokból láthatjuk, hogy a TBG a plaszticitás változásaira is hatással van, de vajon viselkedési szinten is megnyilvánul-e? Lehet, hogy a TBG-nek antidepresszáns hatása is van?
Az egerek depresszivitását azzal mérik, hogy mennyi időt töltenek azzal, hogy megpróbálnak kijutni egy vízzel töltött hengerből. ATBG viselkedésre gyakorolt hatását egy hét stressz után, amikor az egerek nem tudták megjósolni, hogy ma melyik stresszornak lesznek kitéve, kényszerített merítéssel vizsgálták (16. ábra).
Feltételezhető, hogy az elülső agyi régiókban (pl. prefrontális kéreg) megnövekedett strukturális plaszticitás közvetíti a ketamin tartós (>24 h) antidepresszáns-szerű hatását rágcsálókban, és a ketamin pszichoplasztikogén. A korábbi vizsgálatokból láthatjuk, hogy a TBG a plaszticitás változásaira is hatással van, de vajon viselkedési szinten is megnyilvánul-e? Lehet, hogy a TBG-nek antidepresszáns hatása is van?
Az egerek depresszivitását azzal mérik, hogy mennyi időt töltenek azzal, hogy megpróbálnak kijutni egy vízzel töltött hengerből. ATBG viselkedésre gyakorolt hatását egy hét stressz után, amikor az egerek nem tudták megjósolni, hogy ma melyik stresszornak lesznek kitéve, kényszerített merítéssel vizsgálták (16. ábra).
Ennek a (meglehetősen embertelen) expozíciónak az eredményeképpen jelentősen megnőtt az az idő, amíg az egerek mozdulatlanok voltak, miután abbahagyták a kiszabadulásra tett kísérleteket. Egy TBG adag után pedig ismét csökkent, azaz az egerek több erőfeszítést tettek, hogy a felszínen maradjanak! Talán ez is a TBG antidepresszáns potenciáljára utal.
A TBH hatása az alkohol- és heroinbevitelre
Az emberek részegségét szimuláló kísérletet a "két palackos teszt" segítségével végezték el: amikor az egerek alkoholt vagy vizet tartalmazó itatókhoz férnek hozzá (17. ábra). Az egereket 7 héten keresztül ismételt ivási és elvonási ciklusoknak vetették alá, ami magas etanolbevitelt és a rendszeresen alkoholt fogyasztó emberek vérszintjével egyenértékű vérszintet eredményezett.
A TBH hatása az alkohol- és heroinbevitelre
Az emberek részegségét szimuláló kísérletet a "két palackos teszt" segítségével végezték el: amikor az egerek alkoholt vagy vizet tartalmazó itatókhoz férnek hozzá (17. ábra). Az egereket 7 héten keresztül ismételt ivási és elvonási ciklusoknak vetették alá, ami magas etanolbevitelt és a rendszeresen alkoholt fogyasztó emberek vérszintjével egyenértékű vérszintet eredményezett.
Vajon csökkenni fog-e az alkoholfogyasztás, ha előtte TBG-injekciót adunk az egereknek? Igen, fogunk! A TBG injekció beadása három órával az ivókhoz való hozzáférés előtt csökkentette az alkoholfogyasztást az első négy órában anélkül, hogy befolyásolta volna a vízfelvételt. Ismét az a kérdés, hogy mi van, ha a TBG alapvetően egy másik anyag bevitelét csökkenti?
Kiderült,hogy nem - sem a szacharóz, sem a víz preferenciája nem változott, ami az alkoholfogyasztás szelektív csökkentésére utal.
Lotsof egész életében az ibogain terápia elismerését akarta elérni, mint a pszichoaktív anyagok, és természetesen a heroin függőségének kezelését. Kitartásának és a tudományos közösség azon vágyának köszönhetően, hogy segítsen a függőségben szenvedőknek, a kísérletek folytatódnak: patkányokat arra képeztek ki, hogy fényt és hangot társítsanak egy adag heroinhoz (18. ábra), hogy lássák: Vajon a TBG ezúttal is segíteni fog?
Kiderült,hogy nem - sem a szacharóz, sem a víz preferenciája nem változott, ami az alkoholfogyasztás szelektív csökkentésére utal.
Lotsof egész életében az ibogain terápia elismerését akarta elérni, mint a pszichoaktív anyagok, és természetesen a heroin függőségének kezelését. Kitartásának és a tudományos közösség azon vágyának köszönhetően, hogy segítsen a függőségben szenvedőknek, a kísérletek folytatódnak: patkányokat arra képeztek ki, hogy fényt és hangot társítsanak egy adag heroinhoz (18. ábra), hogy lássák: Vajon a TBG ezúttal is segíteni fog?
Mindhárom körülmények között a TBG beadása a kontrollokhoz képest drámaian csökkentette a heroinkereső viselkedést. A TBG beadása azonban egy hasonló kísérletben a szacharóz önadagolását is erősen csökkentette, ami arra utal, hogy a TBG adagjára adott operáns válasz nem szelektíven károsodhat.
Kimutatták azt is, hogy a kondicionált ingerre adott válasz a kihalás utáni bemutatáskor kisebb volt azokban a csoportokban, amelyek előzetesen TBG-t kaptak. A TBG azonban nem volt hatással a szacharóz-kereső viselkedésre. Így a TBG egyszeri beadása 12-14 napig tartó függőségellenes hatást váltott ki.
Kimutatták azt is, hogy a kondicionált ingerre adott válasz a kihalás utáni bemutatáskor kisebb volt azokban a csoportokban, amelyek előzetesen TBG-t kaptak. A TBG azonban nem volt hatással a szacharóz-kereső viselkedésre. Így a TBG egyszeri beadása 12-14 napig tartó függőségellenes hatást váltott ki.
Következtetés
A klinikai gyakorlatból, humán és állatkísérletekből származó esetek a pszichoplasztikus vegyületekben rejlő lehetőségeket mutatják mind a problémás szerhasználat, mind a pszichiátriai betegségek kezelésében. Fő előnyük, hogy a neuroplaszticitás révén tartós terápiás hatást biztosítanak egy napon belül és egyetlen beadást követően, szemben a farmakoterápiák és pszichoterápiák hosszú távú hatásaival.
Az ibogain szerkezetének egyszerűsítése a TBG előállítása érdekében nemcsak biztonságosabbá tette a vegyületet, hanem egy lépésben szintetizálhatóvá is, ellentétben a 18-MC-vel, amelynek szintézise 13 lépést igényel. Ezenkívül nem ismert, hogy a 18-MC-nek van-e pszichoplasztikus hatása a TBG bizonyított neuroplasztikus hatásával szemben.
Végigkövettük azt a csodálatos történetet, amely a Tabernanthe iboga nevű afrikai növénynek a bwiti vallási mozgalom általi használatával kezdődött, Franciaországban különböző betegségek gyógymódjaként árulták, szabadalmak megszerzésével, betiltásával és az ibogainnal kapcsolatos többéves kutatás kezdetével kezdődött a szenvedélyes Lotsof és más tudósok hihetetlen kitartásával, és eljutottunk arra a pontra, ahol ez a kutatás új szintre lépett - a tudósokat már nem csak a fenomenológiai élmény érdekli, hanem az is, hogyan lehet ezt az élményt szétszedni, és megnézni, hogy működik-e az.
Végigkövettük azt a csodálatos történetet, amely a Tabernanthe iboga nevű afrikai növénynek a bwiti vallási mozgalom általi használatával kezdődött, Franciaországban különböző betegségek gyógymódjaként árulták, szabadalmak megszerzésével, betiltásával és az ibogainnal kapcsolatos többéves kutatás kezdetével kezdődött a szenvedélyes Lotsof és más tudósok hihetetlen kitartásával, és eljutottunk arra a pontra, ahol ez a kutatás új szintre lépett - a tudósokat már nem csak a fenomenológiai élmény érdekli, hanem az is, hogyan lehet ezt az élményt szétszedni, és megnézni, hogy működik-e az.
És visszatérve a dolgozat elején feltett kérdésekre - előzetes pozitív választ adhatunk rájuk: igen, a pszichedelikus szerek szerkezete megváltoztatható úgy, hogy megmaradjon a terápiás hatásuk, de megszűnjön a hallucináló hatásuk; igen, az is lehetséges, hogy a pszichedelikus szerek terápiás hatása a neuroplaszticitásra gyakorolt hatásuknak köszönhető, nem pedig a mély misztikus élménynek.
A misztikus élményt adó vegyületeken belüli farmakofórák azonosításával kapcsolatos munka minden bizonnyal kiegészíti, ha nem is megfordítja az agyműködésre gyakorolt hatásukról alkotott képünket. Kétségtelen, hogy más, a pszichiátriai rendellenességek széles körének kezelésére alkalmas vegyületek is követni fogják, amelyek hatékonyabbak lesznek a jelenleg rendelkezésre álló terápiáknál.
A misztikus élményt adó vegyületeken belüli farmakofórák azonosításával kapcsolatos munka minden bizonnyal kiegészíti, ha nem is megfordítja az agyműködésre gyakorolt hatásukról alkotott képünket. Kétségtelen, hogy más, a pszichiátriai rendellenességek széles körének kezelésére alkalmas vegyületek is követni fogják, amelyek hatékonyabbak lesznek a jelenleg rendelkezésre álló terápiáknál.
Last edited:
