Szeretném az Ön figyelmébe ajánlani az amfetaminszintézisek egy különös elemzését, amelynek sajnos nincs sok gyakorlati alkalmazása, míg minden előnye a kutatási érdeklődésben fejeződik ki. A kezdő vegyészek világosan láthatják az amfetamin szintézis változatainak sokféleségét. Ugyanakkor a tapasztaltabb vegyészek a hatalmas számú szabadalmi hivatkozásra támaszkodva modern kiralitás-szelektív vagy enzimes szintéziseket alkalmazhatnak.
Az amfetamin molekula meglehetősen egyszerű, és előállításának számos módja van. Sok kémiai szakember találta ki a szintézis különböző megközelítéseit 1900-tól napjainkig. A régi időkben az egyszerű amfetaminszintézisek gyakoriak voltak a földalatti és otthoni laboratóriumokban, és jelenleg is. Az ilyen módszerek prekurzorai többnyire az 1-fenil-2-nitropropén (P2NP) és a fenilaceton (P2P). A kémia fejlődése óta a technikák egyre kidolgozottabbá váltak, először az esszenciálisabb dextroamfetamin előállítására, amely molekulában a farmakológiai aktivitás erősebb. Röviden, a prekurzorok modern enzimes biotranszformációi inkább tudományos, mint pragmatikai érdekűek.
Az amfetamin molekula meglehetősen egyszerű, és előállításának számos módja van. Sok kémiai szakember találta ki a szintézis különböző megközelítéseit 1900-tól napjainkig. A régi időkben az egyszerű amfetaminszintézisek gyakoriak voltak a földalatti és otthoni laboratóriumokban, és jelenleg is. Az ilyen módszerek prekurzorai többnyire az 1-fenil-2-nitropropén (P2NP) és a fenilaceton (P2P). A kémia fejlődése óta a technikák egyre kidolgozottabbá váltak, először az esszenciálisabb dextroamfetamin előállítására, amely molekulában a farmakológiai aktivitás erősebb. Röviden, a prekurzorok modern enzimes biotranszformációi inkább tudományos, mint pragmatikai érdekűek.
Tipikus szerves átalakulás az 1900-1950-es évek elején.
Az 1900-as évek irodalmát érintő korai amfetaminszintézisben a klasszikus szerves átalakítások domináltak (5. séma). A következő reakciók, mint a Friedel-Crafts-reakció [105,], Ritter-reakció [102], Leuckart reduktív aminációs reakció [106, 97, 76, 71], nitro-aldol dehidrációs reakció, más néven Henry-reakció [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] és átrendeződési reakciók, amelyek Hofmann-átrendeződés [105, 116], Curtius-átrendeződés [118, 110, 80], Schmidt-átrendeződés [80], Lossen-átrendeződés [118], Beckmann-átrendeződés [111] és Wolff-átrendeződés [109] néven váltak ismertté, hatékony utak voltak az amfetamin szintéziséhez. Az aminmentes vegyületet, az a-metilbenzil-ecetsavat, egy megfelelő alkilhalogeniddel kondenzált karbanion-enoláton keresztül történő С-С kötésképzéssel építették fel. Ezeket a kondenzációkat, amelyeket hagyományosan acetoesavészter-szintézisnek [105, 118] és malonészter-szintézisnek [91] neveztek, később a Claisen-kondenzáció eseteinek kezdték nevezni. A fenilacetonitril (benzilnitril) [107] esetében a központi metilénhidrogén savassága a nitril és az aromás gyűrű között, az alkil-halogenid reakciót megelőzően eliminációra és karboanion előállítására szolgál.
Szerves átalakulás az 1950-1985-ös évek elején.
Tovább haladva az idővonalon, a hagyományos szerves átalakítások által uralkodó időből (1900-1950) az amfetaminszintézis időszakába lépünk, amelyben kiterjedt érdeklődés mutatkozott az oldott fémredukciók és a korai királis képzések iránt. Ez az időintervallum (1950-1985) kiemelte a katalitikus redukciókat, az oldódó fém redukciókat és a fémhidrid redukciót az amfetamin felé vezető úton. Ebben az időszakban került sor a Friedel-Crafts-reakció királis kiegészítésére az amfetamin szintéziséhez [55]. A kettős kötésaminálást dietil-foszforamidát alkalmazásával [58] és acetonitril-merkurációval [69] javították, amelyek az amfetaminhoz vezettek. A királis amfetamin szintézisét a fenil-2-propanon Schiff-bázisán (R)-1-feniletanaminnal végzett reduktív aminálással érték el, amelyet diaszteroizomer elválasztás követett [64]. Ezt követően D-fenilalaninból kiindulva két királis amfetaminszintézist publikáltak [84a, 84b] (1977, 1978).
Összefoglalás.
A szerzők az 1900-2009 közötti időszakban publikált szintetikus átalakításokat a lehető legcélszerűbben foglalták össze, kiemelve az 1985-2009 közötti időszakot. A teljes grafikus prekurzor/referenciák amfetamin-csapszegre a 6. séma szemlélteti, és a törvényszéki tudósok számára az amfetamin útjainak és irodalmának teljes térképeként készült. Ezeket az egyes reakciókat a kiegészítő anyagban felbontják, kibővítik és a hozzáadott nómenklatúrával illusztrálják.
A nem királis amfetamin-szintézisek vizsgálata 1985-2009.
Nem királis amfetaminszintézisek (3. séma, 3A-N útvonalak) vagy megjelentek az irodalomban; 1985-2009. Ezeket a típusokat a 3. séma mutatja be, és 25 egyedi idézetet képviselnek. Ami a fent leírt királis útvonalakat illeti, a Mitsunobu-reakció típusú kémiát 3 különböző nem királis módon működtették, mindegyik racém 1-fenilpropan-2-olból indul [13, 17, 28; 3A és 3D útvonal]. A nitrosztirén achirális redukciói amfetaminra a legkeresettebb módszerek voltak ebben az időszakban [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; 3B útvonal]. Ezek az idézetek az első a gyógyszeranalógok létrehozása során / kutatás. Az amfetaminhoz történő alkilezési reakciók sokféleségében fémorganikus (Grignard- vagy lítiumalkilezési) reakciókat alkalmaztak [15, 31, 52; 3C, 3G és 3N útvonal]. Ezek a módszerek magukban foglalják a foszforilált-aziridin Grignard-gyűrűnyitását (N-foszforilált aziridinek nukleofil gyűrűnyitása) [31; 3G útvonal], az elektronhiányos oximmal való reakciót (Grignard-reagens elektrofil aminálása) [15; 3C útvonal] és az a-aminokarbanion-egyenértékű reakció lítium-alkilezését [52; 3N útvonal]. A báziskatalizált hidroaminálási reakció az allylbenzol-aminálást érinti [27; 3E útvonal]. Ez a reakció a prekurzor és a termék szempontjából rokon, azonban eltérő mechanizmussal rendelkezik az allylbenzol 1982-es foszforamidomerkuráció-demerkurációjától az amfetaminhoz [58; 6U útvonal]. A kereskedelemben kapható a-aminodifenilmetán-aminálást, amely ammónia-egyenértékként működik, 1-fenil-1-propinnak amfetaminná történő hidroaminálásához használták [26; 3F útvonal]. Az irodalomban több idézet is megjelent a P2P amfetaminná történő reduktív aminálásával kapcsolatban [32, 22, 40; 3H útvonal]. A tipikus malonészterszintézis segítségével 2-metil-3-fenilpropánsavat állítottak elő [37, 3I. útvonal], amelyet aztán Curtius-átrendeződés/hidrolízis révén amfetaminná alakítottak [37]. Egy megfelelő reakciót, a Claisen/Dieckmann-kondenzációt, egy benzilnitril-analóg felhasználásával P2P-komplement létrehozására használták [45; 3K útvonal]. Ezt az analógot oximmá alakították át, majd nátrium/etanollal történő redukciót és szulfátmentesítést követően amfetaminná alakították [45; 3K útvonal]. Ezenkívül a P2P O-metoxi-oximját Red-Al® -al redukálták, hogy kisebb hozammal amfetamint kapjanak [48; 3M útvonal].
Azamfetamin-izomerek enzimatikus, fotoindukált és kémiai manipulációja: 1985-2009 című vita.
A biotranszformációk iránti érdeklődés megnőtt, koncepcióbizonyítás és szabadalmi bejelentések 1985-2009 között. A 4. séma az amfetamin izomerekre vonatkozó idézeteket illusztrálja ebben a témakörben. Mind a fenil-2-propanon [14, 43; 4A útvonal], mind a nitrosztirén, (E)-1-(2-nitroprop-1-enil)benzol [39,48; 4C útvonal] kiindulási vonalként szolgált az amfetamin enzimatikus szintéziséhez. Egyébként olyan racém amfetamin biotranszformációkat jelentettek be vagy szabadalmaztattak [3, 10, 22, 24, 29, 43; 4B útvonal], amelyek az egyik izomer kizárásához vagy fokozásához (fokozott ee) vezetnek. Fordítva, egy idézet [2; 4D útvonal] leírja az egyetlen amfetamin-izomer fotokémiailag indukált-radikális közvetítésű racemizációját racém keverékké. A királis szerves sókon alapuló királis elválasztás tipikus módszereit az 1900-2009 közötti időszakban mutatták be a D-(-)-borkősav [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], a benzoil-d-borkősav [38], a di-p-toluoil-d-borkősav [38], az (S)-2-naftil-glikolsav [66], az a-aminosavak [78] és az optikai-10-kamforszulfonil-klorid [37] alkalmazásával.
Az
Az amfetamin sztereoszelektív szintéziseinek megvitatása 1985-2009.
A 2. séma 2A-2Q útvonalai bemutatják az amfetaminra vonatkozó, 1985-2009 között publikált sztereoszelektív megközelítések sokaságát. A hivatkozásokat fordított időrendi sorrendben - az óramutató járásával megegyező irányban [#-ek] - rendeztük el ezen az illusztrált reakcióútvonalakon belül. Tárgyalásunk kiindulópontjául az amfetamin királis megközelítését a Schiff-bázist (1-fenilpropan-2-imin, 2A útvonal) tekintjük [1, 36, 51, 54]. Ezt a megközelítést megkönnyítették a királis fémorganikus ligandumok királis katalitikus redukciók megvalósítását célzó, átmeneti fémekkel történő fokozásai [1, 36, 51, 54, 2A útvonal]. Hasonló módon a nitrosztirének [(E)-(2-nitroprop-1-enil)benzol] redukcióját sztereoszelektíven valósították meg királis fémorganikus ligandumok segítségével ruthéniummal és ródiummal [18, 20, 41; 2F útvonal]. Teljesen más megközelítést alkalmaztak Talluri, S. és társai; [útvonalak 2B-E], ahol 1-fenilpropanálból indították el az amfetamin útját [5, útvonal 2E].
A klasszikus 2-fenilacetaldehid [17, 49; 2K útvonal] vagy benzaldehid [47, 80, 89, 92, 95, 110; 5Z útvonal] helyett ezzel az egy szénatomra kiterjesztett aldehiddel kezdték, ami szintén implicit a 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4. útvonalban.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; 5A útvonal] prekurzorral ezek a kémikusok nitrozobenzollal királis oxi-alkilezést végeztek (R)-3-fenilpropan-1,2-diolhoz [5, 2C-2D útvonal]. Tozil-kloriddal segített gyűrűzárás az epoxidhoz, a 2-benziloxiránhoz vezetett [5, útvonal 2B]. Az epoxid reduktív gyűrűnyitása az (S)-1-fenilpropán-2-ol alkoholt eredményezte; [lásd a szerkezetet a 2I. útvonalon]. Ezután következett az alkoholrész cseréje azidra. Az utolsó lépés a katalitikus (PtO2) redukció volt amfetaminná [5]. Bár egy hosszadalmas folyamat az amfetaminhoz, potenciális jelentősége a törvényszéki vegyészek számára abban a tényben rendeződik, hogy minden köztes termék potenciális kiindulási prekurzor a királis amfetaminszintézishez. Az előző útvonalban szereplő alkohol-azid cseréhez szorosan kapcsolódnak a Mitusnobu-reakció típusú cserékkel elért változatok (R)-1-fenilpropan-2-olból (S)-1-fenilpropan-2-NX-re, ahol a konfiguráció inverziója teljes az amin-komplementre [8, 14, 19, 5, 34; 2I. útvonal és 2P. útvonal]. A sztereoszelektív amfetaminszintézis előfutárainak könnyű célpontjai voltak az olyan királis előfutárok, mint a fenilpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; 2H útvonal] és a fenilalanin [33, 25, 6, 9, 44; 2O és 2G útvonal]. A fenilalaninból kiinduló utak J. W. Wilson eredeti, 1977-es cikkének [84; 6BB útvonal] változatai, más reagenseket használva a karbonsav redukciójához, alkohol-halogenid cseréhez, az alkil-halogenid redukciójához és a BOC-védtelenítéshez. A fenilpropanolamin, mint prekurzor alkalmazása esetén a korábbi irodalom [40,53, 6P útvonal] a klór-pszeudonorefedrin köztiterméket használja, ahogy az a földalatti laboratóriumokban a legjellemzőbb, azonban az újabb adatok [11, 23, 6P útvonal] ecetsav-anhidridet használnak az észter előállításához az OH-csoport amfetaminná történő katalitikus reduktív eliminációjához. A kreatív királis vázat az amfetaminszintézis korai szakaszában sztereoszelektivitás bevezetésére használták [17, 49, 21; 2M, 2N és 2K útvonal]. Ezek a jellegzetes megközelítések az achirális, nem listázott prekurzorokkal, benzilbromiddal [21, 1N útvonal] vagy 2-fenilacetaldehiddel [17, 49, 2K útvonal] kezdődnek. A sztereoszelektivitást egyszerűbb, kereskedelmi forgalomban kapható királis rendezőkkel vezetjük be és szabályozzuk. A sztereoszelektivitást egyszerűbb, kereskedelmi forgalomban kapható királis anyagokkal hozzák létre és szabályozzák. Figyelemre méltó, hogy a sztereoszelektivitást megőrző Hofmann-átrendeződést a 2M útvonal [21] végén a hipervalens jód modern felhasználásával alkalmazták [21]. Másik régebbi - "klasszikus szintézis" fokozását a benzol Friedel-Crafts alkilezésében profilozták királis (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoil-klorid felhasználásával [55, 2Q útvonal].
A klasszikus 2-fenilacetaldehid [17, 49; 2K útvonal] vagy benzaldehid [47, 80, 89, 92, 95, 110; 5Z útvonal] helyett ezzel az egy szénatomra kiterjesztett aldehiddel kezdték, ami szintén implicit a 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4. útvonalban.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; 5A útvonal] prekurzorral ezek a kémikusok nitrozobenzollal királis oxi-alkilezést végeztek (R)-3-fenilpropan-1,2-diolhoz [5, 2C-2D útvonal]. Tozil-kloriddal segített gyűrűzárás az epoxidhoz, a 2-benziloxiránhoz vezetett [5, útvonal 2B]. Az epoxid reduktív gyűrűnyitása az (S)-1-fenilpropán-2-ol alkoholt eredményezte; [lásd a szerkezetet a 2I. útvonalon]. Ezután következett az alkoholrész cseréje azidra. Az utolsó lépés a katalitikus (PtO2) redukció volt amfetaminná [5]. Bár egy hosszadalmas folyamat az amfetaminhoz, potenciális jelentősége a törvényszéki vegyészek számára abban a tényben rendeződik, hogy minden köztes termék potenciális kiindulási prekurzor a királis amfetaminszintézishez. Az előző útvonalban szereplő alkohol-azid cseréhez szorosan kapcsolódnak a Mitusnobu-reakció típusú cserékkel elért változatok (R)-1-fenilpropan-2-olból (S)-1-fenilpropan-2-NX-re, ahol a konfiguráció inverziója teljes az amin-komplementre [8, 14, 19, 5, 34; 2I. útvonal és 2P. útvonal]. A sztereoszelektív amfetaminszintézis előfutárainak könnyű célpontjai voltak az olyan királis előfutárok, mint a fenilpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; 2H útvonal] és a fenilalanin [33, 25, 6, 9, 44; 2O és 2G útvonal]. A fenilalaninból kiinduló utak J. W. Wilson eredeti, 1977-es cikkének [84; 6BB útvonal] változatai, más reagenseket használva a karbonsav redukciójához, alkohol-halogenid cseréhez, az alkil-halogenid redukciójához és a BOC-védtelenítéshez. A fenilpropanolamin, mint prekurzor alkalmazása esetén a korábbi irodalom [40,53, 6P útvonal] a klór-pszeudonorefedrin köztiterméket használja, ahogy az a földalatti laboratóriumokban a legjellemzőbb, azonban az újabb adatok [11, 23, 6P útvonal] ecetsav-anhidridet használnak az észter előállításához az OH-csoport amfetaminná történő katalitikus reduktív eliminációjához. A kreatív királis vázat az amfetaminszintézis korai szakaszában sztereoszelektivitás bevezetésére használták [17, 49, 21; 2M, 2N és 2K útvonal]. Ezek a jellegzetes megközelítések az achirális, nem listázott prekurzorokkal, benzilbromiddal [21, 1N útvonal] vagy 2-fenilacetaldehiddel [17, 49, 2K útvonal] kezdődnek. A sztereoszelektivitást egyszerűbb, kereskedelmi forgalomban kapható királis rendezőkkel vezetjük be és szabályozzuk. A sztereoszelektivitást egyszerűbb, kereskedelmi forgalomban kapható királis anyagokkal hozzák létre és szabályozzák. Figyelemre méltó, hogy a sztereoszelektivitást megőrző Hofmann-átrendeződést a 2M útvonal [21] végén a hipervalens jód modern felhasználásával alkalmazták [21]. Másik régebbi - "klasszikus szintézis" fokozását a benzol Friedel-Crafts alkilezésében profilozták királis (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoil-klorid felhasználásával [55, 2Q útvonal].
FORRÁS LETÖLTÉSE
Last edited by a moderator: