Nem olyan okos? Az "okos" gyógyszerek növelik a kognitív erőfeszítés szintjét, de csökkentik a minőségét
Absztrakt
A gyógyszeres kognitív képességfokozók hatékonysága a mindennapi komplex feladatokban még mindig nem bizonyított. A knapsack optimalizálási problémát, mint a mindennapi életben előforduló feladatok nehézségének stilizált reprezentációját használva azt fedeztük fel, hogy a metilfenidát, a dextroamfetamin és a modafinil hatására a feladatban elért knapsack-érték jelentősen csökken a placebóhoz képest, még akkor is, ha az optimális megoldás megtalálásának esélye (~50%) nem csökken jelentősen. Az erőfeszítés (döntési idő és a megoldás megtalálásához szükséges lépések száma) jelentősen nő, de a termelékenység (az erőfeszítés minősége) jelentősen csökken. Ugyanakkor a résztvevők közötti termelékenységi különbségek csökkennek, sőt megfordulnak, olyan mértékben, hogy az átlagon felüli teljesítményűek az átlag alatt végzik, és fordítva. Ez utóbbi a megoldási stratégiák megnövekedett véletlenszerűségének tulajdonítható. Eredményeink arra utalnak, hogy az "okos drogok" növelik a motivációt, de az erőfeszítés minőségének csökkenése, ami elengedhetetlen a komplex problémák megoldásához, semmissé teszi ezt a hatást.BEVEZETÉS
A vényköteles, stimuláló hatású gyógyszereket a munkavállalók és a diákok egyre gyakrabban használják "okos drogokként", a munkahelyi vagy egyetemi termelékenység fokozása érdekében(1-4). Azonban még ha van is egy szubjektív meggyőződés, hogy ezek a gyógyszerek egészséges egyéneknél hatékony kognitív fokozóként működnek, a feltételezést alátámasztó bizonyítékok a legjobb esetben is kétértelműek(5). Bár kimutatták a kognitív képességek, például a munkamemória javulását, ezek a hatások klinikai mintákban nyilvánvalóbbnak tűnnek, mint az általános populációban(6-9), ami a plafonhatással magyarázható. A legnagyobb fejtörést az okozza, hogy még a klinikai populációkban is a kognitív hiányosságok enyhítése csak enyhe előnyökkel jár a működésre, például az iskolában vagy a munkahelyen(4), ami összefügghet azzal a klinikai vizsgálatokban tapasztalt eredménnyel, hogy a végrehajtó funkciókra gyakorolt hatás kisebb és/vagy dózisfüggő(10, 11). Így az ilyen gyógyszereknek a valós működésre gyakorolt jelentős hatását még nem sikerült meggyőzően bizonyítani.Gyakran alábecsülik, hogy milyen nehéz feladatokkal találkozik az ember a modern életben. Absztrakt szinten sok mindennapi feladat(1A. ábra) a problémák egy olyan matematikai osztályába tartozik, amelyet "nehéznek" tartanak, egy olyan nehézségi szint, amelyet a korábbi stimuláns-vizsgálatokban használt kognitív feladatok nem érintenek [technikailag ezek a problémák az NP (nondeterminisztikus polinom) nehéz komplexitási osztályba tartoznak](12). Jellemzően kombinatorikus feladatokról van szó, amelyek szisztematikus megközelítést ("algoritmusokat") igényelnek az optimális eredmények eléréséhez. A legrosszabb esetben a szükséges számítások száma a problémapélda méretével (egy termék javítási módjainak száma, a megvásárolható termékek száma, a szállítási út során megállók száma stb.) úgy növekszik, hogy gyorsan meghaladja a kognitív kapacitásokat. A megoldások közelítése nem csodaszer, mivel ez legalább olyan nehéz lehet, mint magának a megoldásnak a megtalálása(13).
1. ábra. A feladat relevanciája, a kísérlet felépítése és a résztvevők általános teljesítménye.
(A) A számítási nehézségű feladatok mindenütt jelen vannak a mindennapi életben.(B) Feladatfelület példapéldával (szürkeárnyalatos változat; az eredeti színes). A tételek kiválasztásukkor kiemelésre kerülnek.(C) A kísérlet idővonala és a latin négyzetes randomizáció négy kísérleti ülésen keresztül.(D) A benyújtott helyes megoldások aránya, rétegezve a feladat nehézsége szerint (Sahni-k index, alacsony 0-tól magas 4-ig); kör: becsült arány; sávok, ±2 SE.
Egy olyan kísérlet eredményeiről számolunk be, amelynek célja annak megállapítása, hogy három népszerű okosdrog működik-e és hogyan, egy olyan feladat segítségével, amely a valós napi feladatok nehézségét foglalja magába: a 0-1 knapsack optimalizálási probléma ("knapsack task"). A résztvevőket arra kérték, hogy egy N különböző súlyú és értékű tárgyakból álló halmazból válasszák ki azt a részhalmazt, amelyik egy meghatározott kapacitású hátizsákba (súlykorlátozás) befér, miközben maximalizálják a hátizsák összértékét. A hátizsákos feladat példányait olyan felhasználói felület segítségével mutattuk be, amely a munkamemóriát és a számtant kevésbé adóztatja meg a tisztán numerikus felületekkel vagy az aktuális választások értékeit és súlyait nem követő felületekkel összehasonlítva(1B. ábra). A placebón (PLC) kívül a három beadott gyógyszer a metilfenidát (MPH), a modafinil (MOD) és a dextroamfetamin (DEX) volt.
Ezen gyógyszerek feltételezett hatásaival felvértezve reméltük, hogy fényt deríthetünk arra, hogy miért alakultak ki eredményeink. Az MPH és a DEX gyógyszerek elsősorban indirekt katekolaminerg agonisták: Fokozzák a dopaminerg aktivitást a kortikális és szubkortikális területeken, miközben elősegítik a noradrenalin aktivitását is(14). Az MPH a dopamin transzporter gátlója; gyengén gátolja a noradrenalin transzportert is. A DEX osztozik ebben a mechanizmusban, miközben a vesikuláris monoamin-transzporterrel való kölcsönhatás révén fokozza a dopamin felszabadulását a szinapszisba(15). A MOD kortikális és szubkortikális katekolaminokra gyakorolt hatását sokkal nagyobb kihívásnak bizonyult feltárni: Gátló hatással van a dopamin transzportjára(16, 17), miközben befolyásolja a noradrenalin transzportját is(18), de növeli a glutamátot a talamuszban és a hippokampuszban, és csökkenti a γ-aminovajsav mennyiségét a kéregben és a hipotalamuszban(19, 20). Azt vártuk, hogy a megnövekedett dopamin miatt az indukált gyógyszerek növelik a motivációt, és a noradrenalin egyidejű növekedésével együtt a feladatra fordított erőfeszítés növekedését okozzák, ami viszont magasabb teljesítményhez vezet.
Negyven, 18 és 35 év közötti résztvevő vett részt egy randomizált, kettős vak, PLC-kontrollált, egyszeri adagolású, a három gyógyszer (30 mg MPH, 15 mg DEX és 200 mg MOD) és a PLC felnőttkori standard adagjainak randomizált, kettős vakon végzett vizsgálatában, amelyet a hátizsákos feladat nyolc példányának megoldása előtt adtak be. A dózisok a klinikai gyakorlatban alkalmazott dózisok felső határán helyezkednek el, tükrözve a nem orvosi környezetben jellemző dózisokat, ahol a használat inkább alkalmi, mint krónikus. Az etikai jóváhagyást a Melbourne-i Egyetemtől kaptuk (HREC 1749142; PECO klinikai kísérletként regisztrálva: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). A résztvevők minden egyes esetet kétszer próbáltak meg. A 4 perces időkorlátot szabtak meg, amely csak az érvényes válaszok ~1%-ában volt kötelező. A négy kísérleti ülés legalább 1 hét távolságra volt egymástól. A résztvevőket véletlenszerűen osztották el a feltételekhez latin négyzet alakú elrendezéssel(1C ábra). Annak érdekében, hogy felmérjük eredményeink összehasonlíthatóságát a korábbi kísérletek eredményeivel, a résztvevőknek négy feladatot is el kellett végezniük a CANTAB kognitív akkumulátorból (az egyszerű és ötválasztásos reakcióidő feladat, a Cambridge-i feladat harisnyája, a térbeli munkamemória feladat és a stop-jel feladat)(21).
Tekintettel a gyógyszerek alapszintű kognitív funkciókra gyakorolt hatásának jól dokumentált kiszámíthatatlanságára(10, 11), valamint arra, hogy nem értjük, hogy az alapszintű kognitív funkciók hogyan fordítódnak át a komplex kombinatorikus feladatok, például a hátizsákos feladat sikerességébe, tartózkodunk a várható eredményekre vonatkozó hipotézisek megfogalmazásától. Ehelyett szigorúan betartottuk a szigorú statisztikai modellválasztási protokollt, az Akaike és a Bayes-féle információs kritériumokat használva, hogy kiválasszuk a legjobban illeszkedő modelleket. Ezután csak ezeken a modelleken végeztünk statisztikai teszteket (lásd az Anyagok és módszerek című részt).
EREDMÉNYEK
A teljesítmény csökken a példányspecifikus nehézségi mérőszámok függvényében
A résztvevők az esetek 50,3%-át oldották meg helyesen (SEM = 0,9%). Az instanciák nehézségükben különböztek. Ez utóbbi jellemzésére egy olyan metrikát, a Sahni-k-et használtuk, amely korábbi kísérletekben sikeresen megjósolta az emberi résztvevők teljesítményét a hátizsákos feladatban(22-24). E metrika szerint egy példány akkor "könnyű" (Sahni-k = 0), ha megoldható a mohó algoritmus segítségével, azaz a zsákot az érték/súly arányának csökkenő sorrendjében kell megtölteni tárgyakkal, amíg el nem érjük a kapacitáshatárt. Ha a zsákban n darab nak kell lennie ahhoz, hogy a mohó algoritmus segítségével megoldást lehessen találni, akkor Sahni-k = n. A nehézség tehát a Sahni-k értékkel nő. Kísérletünkben a Sahni-k az egyes példányokban 0 és 4 között változott (lásd Anyagok és módszerek). Korábbi kísérletek eredményeit megerősítve(22-24), a Sahni-k növekedésével a teljesítmény (a helyes próbálkozások aránya) szignifikáns csökkenését figyeltük meg (meredekség = -0,56, P < 0,0001; 1D ábra és S1 táblázat).Két további nehézségi metrikát használtunk: (i) a DP komplexitást, egy nehézségi metrikát, amely a knapsack-problémák megoldására használt dinamikus programozási algoritmusból származik(25), és (ii) a kellékeket, a szaporítások számát, és így a MiniZinc, a nehéz számítási problémák széles körben használt általános célú megoldójának(26) idejét. Az emberi teljesítmény gyakran kevés egyszerű korrelációt mutat ezekkel a nehézségi metrikákkal (S1. és S2. ábra), de azért vettük be őket az elemzésbe, mert megmagyarázzák a Sahni-k által megmagyarázatlanul hagyott teljesítményvariancia egy részét. A nehézségi metrikák pozitívan, de tökéletlenül korrelálnak egymással (lásd Anyagok és módszerek).
A kábítószerek nem befolyásolták a helyes megoldás megtalálásának esélyét.
Először azt vizsgáltuk, hogy a drogok milyen hatással vannak a résztvevők megoldási képességére. Ebből a célból egy logisztikus modellt becsültünk, amely a teljesítményt a példa nehézségével és a gyógyszer állapotával kapcsolta össze, figyelembe véve a lehetséges kölcsönhatásokat és a résztvevő-specifikus véletlen hatásokat. Mindig több különböző modellspecifikációt vettünk figyelembe, és a legjobb illeszkedést mutatót közöljük (a részleteket lásd az Anyagok és módszerek című fejezetben). A legjobban illeszkedő modell az volt, amelyik összevonta az aktív drogkörülményeket, és amelyben az egyéni szintű intercept kifejezés véletlenszerű hatásait figyelembe vettük, és két nehézségi mérőszámot vettünk fel a teljesítmény magyarázó változójaként, a Sahni-k és a DP komplexitását. Nem volt szignifikáns hatása a drognak a teljesítményre (meredekség = -0,16, P = 0,11; lásd az S1. táblázatot).A drogok csökkentették az elért értéket
Ezután megvizsgáltuk a drogok hatását az egy kísérlet során elért értékre. Azt találtuk, hogy a drogok negatív hatással voltak az értékre (meredekség = -0,003, P = 0,02; S2. táblázat), azaz a résztvevők a drogos körülmények között hajlamosak voltak alacsonyabb értéket elérni az esetek során. Az elért értékek eloszlásának ábrázolása a kábítószeres körülmények között a PLC alatti eloszlással szemben azt mutatja, hogy a negatív hatás a teljes eloszlásra kiterjed: Annak az esélye, hogy a siker egy adott szint alatt marad, nagyobb a drogok alatt, mint a PLC alatt (a pontszerű 95%-os konfidenciaintervallumok többnyire nem metszik egymást; 2A. ábra).
2. ábra. Teljesítmény, erőfeszítés és sebesség.
( A-C) Empirikus kumulatív eloszlásfüggvény PLC (kék) és drogok (piros) alatt, valamint pontszerű 95%-os konfidenciahatárok (CB; Greenwood képlete alapján). (A) Az elért Knapsack-érték a maximális érték töredékeként. A PLC elsőrendű sztochasztikusan dominál a drogok felett, ami azt jelenti, hogy a résztvevők bármely érték elérésének esélye egyenletesen kisebb a drogok alatt, mint a PLC alatt. (B) Az erőfeszítés egyenlő a megoldás leadásáig eltelt idővel. A drogok elsőrendű sztochasztikusan dominálnak a PLC felett, ami azt jelenti, hogy a drogok alatt egyenletesen nagyobb az esélye annak, hogy a résztvevők bármilyen mennyiségű időt töltenek el, mint a PLC alatt. (C) A ráfordítás egyenlő a hátizsákba be-/kiadott tárgyaknak a megoldás leadásáig történő mozgatásainak számával; a drogok elsőrendű sztochasztikusan dominálnak a PLC felett, ami azt jelenti, hogy a drogok alatt egységesen nagyobb az esélye annak, hogy bármilyen számú mozgást végrehajtunk, mint a PLC alatt.(D) A sebesség valószínűségi sűrűségbecslések PLC (kék) és drogok (piros) alatt, ahol a sebesség megegyezik a lépésenkénti másodpercek számával. Mivel a sűrűség a drogok alatt balra tolódik a PLC alatti sűrűséghez képest, a sebesség általában nagyobb a drogok alatt, mint a PLC alatt.
MEGNYITVA NÉZŐBEN
A drogok megnövelték a ráfordított időt
Ezután a ráfordított erőfeszítésre fordultunk. Ehhez azt vizsgáltuk, hogy a résztvevők mennyi időt töltöttek egy-egy példánnyal, mielőtt elküldték volna a megoldási javaslatukat. A résztvevők lényegesen több időt töltöttek egy példánnyal a kábítószeres körülmények között [meredekség(DEX) = 18,8; meredekség(MPH) = 29,1; mindkettő P < 0,0001; meredekség(MOD) = 9,1, P = 0,10; S3 táblázat]. Az eltöltött idő eloszlásfüggvényének vizsgálata azt mutatja, hogy a kábítószeres körülmények között az eloszlás jelentős és szignifikáns elmozdulást mutat balra a PLC alatti eloszláshoz képest (a pontonkénti 95%-os konfidenciaintervallumok nem metszik egymást, kivéve a faroknál; 2B ábra). Az MPH alatt eltöltött idő növekedése a nehézség (Sahni-k) több mint 4 pontos növekedésének felel meg. Vagyis a résztvevők majdnem ugyanannyi időt töltöttek a legkönnyebb esetekkel az MPH alatt, mint a legnehezebbekkel a PLC alatt, anélkül, hogy a teljesítményük ennek megfelelően javult volna.A kábítószerek megnövekedett lépésszáma
Az erőfeszítés egy másik mutatója a javasolt megoldáson belülre és kívülre tett elemmozgások száma, amelyeket egy példány megoldási kísérlete során végeztek (ezt a felhasználói felületen az elem ikonjára kattintva jelezték; lásd az 1B. ábrát). A kábítószerek növelik az elemmozgások számát:(P < 0,0001); MPH, 6,1 lépés(P < 0,0001); és MOD, 1,9 lépés(P > 0,1; S3 táblázat). A mozgások eloszlása a gyógyszerek alatt balra tolódik(2C ábra), analóg a ráfordított idővel kapcsolatban megfigyelt eltolódással(2B ábra). A DEX és az MPH mozgásokra gyakorolt hatásának nagysága megegyezik a nehézség (Sahni-k) több mint 2 ponttal történő növelésével. Mivel mind az eltöltött idő, mind a megtett mozgások nőnek a kábítószeres körülmények között, a sebességre gyakorolt hatás nem egyértelmű. A 2D ábra azt mutatja, hogy a lépésenkénti másodpercek számának eloszlása balra tolódott, de a regressziós elemzés (S5 táblázat) nem mutat szignifikáns összefüggést(P > 0,05). Így, ha a motivációt a ráfordított idő vagy a mozgatott elemek száma alapján mérjük, a drogok egyértelműen fokozták a motivációt. Ha azonban a motivációt a sebességgel akarjuk megragadni, a bizonyítékok vegyesek.A kábítószerek szignifikánsan csökkentik az erőfeszítés minőségét
Ezért folytattuk a résztvevők által végzett mozgások minőségének vizsgálatát. A produktivitást a megkísérelt hátizsákok mozgatásonkénti átlagos értéknövekedéseként határoztuk meg (az optimális érték töredékeként). A 3A. ábra a termelékenység hegedűdiagramjait mutatja a PLC és a három gyógyszer esetében külön-külön. A termelékenység egységesen kisebb minden drog esetében (a PLC-hez képest). A regresszióelemzés megerősítette a termelékenység szignifikáns és jelentős csökkenését a drogokkal (mindegyik P < 0,001; lásd az S6. táblázatot), a termelékenység átlagos csökkenése a feladat nehézségének 1,5 (Sahni-k) ponttal való növelésével egyenértékű.
3. ábra. Az erőfeszítés minősége.
(A) A termelékenység hegedűdiagramjai, a hátizsák értékének átlagos növekedéseként mérve a hátizsákba be/ki mozgó elemenként. A csillagok az átlagok közötti különbségek szignifikanciáját jelzik egy olyan általánosított lineáris modell alapján, amely figyelembe veszi a zavaró tényezőket és a résztvevő-specifikus véletlen hatásokat az átlagos termelékenységre és a gyógyszerek hatására (S6. táblázat); *P < 0,05 és ***P < 0,001.(B és C) A termelékenység becsült résztvevő-specifikus (véletlenszerű) eltérései az átlagos termelékenységtől. A termelékenységet a hátizsák értékének átlagos növekedéseként mérjük tételenként; a véletlen hatásokat egy olyan általánosított lineáris modellel becsültük, amely figyelembe veszi a zavaró tényezőket és a résztvevő-specifikus véletlen hatásokat az átlagos termelékenységre és a kábítószerek hatására (S6. táblázat). (B) MOD a DEX ellenében. A piros vonal az OLS illeszkedést mutatja, szignifikáns pozitív meredekséggel(P < 0,001). (C) MPH a PLC-vel szemben. A piros vonal OLS illeszkedést mutat, szignifikáns negatív meredekséggel(P < 0,001). A nyilak a termelékenységi eltérések tartományát jelzik PLC (vízszintes) és MPH (függőleges) alatt. A tartomány kisebb az MPH alatt, mint a PLC alatt, ami az átlaghoz való visszatérésre utal.(D) A kiválasztott első teljes hátizsák minőségének csökkenése a kábítószerek (jobbra) alatt a PLC-hez (balra) képest. A minőséget a kiválasztott hátizsákban lévő elemek száma és az optimális hátizsák közötti átfedésként mérjük. Az átlagos minőség csökkenése szignifikáns **P < 0,01, egy olyan általánosított lineáris modell alapján, amely figyelembe veszi a példány nehézségének és a Greedy megoldásban lévő tételekkel való átfedésnek a hatását, valamint a résztvevő-specifikus véletlen hatásokat az átlagos minőségre (S7. táblázat); az átfedés általában alacsonyabb a drogok alatt, mint a PLC alatt, ami a megoldáskeresés alacsonyabb minőségére utal.
Bővebben
MEGNYITVA NÉZŐBEN
A drogok az erőfeszítés minőségének megfordulását okozzák
A kábítószerek termelékenységre gyakorolt átlagos hatása jelentős heterogenitást takar a résztvevők között. Az egyéni termelékenység átlagtól való eltéréseinek vizsgálata a PLC alatt és a kábítószerek alatt jelentős szigorodást mutatott ki: A becsült eltérések tartománya több mint felére csökkent. Az MPH esetében a tartomány [-0,038, 0,0046] értékről [-0,02, 0,0092] értékre csökkent (lásd a 3B. ábrát). A Wilcoxon aláírt rangsor teszt megerősítette, hogy az egyéni termelékenységi eltérések sztochasztikusan kisebbek voltak az MPH alatt, mint a PLC alatt(P < 0,0001). Ez az eredmény nem értelmezhető az átlaghoz való regresszióként(27), mivel a résztvevők MPH-hoz és PLC-hez való időbeli hozzárendelése véletlenszerű volt. Hasonló statisztikailag szignifikáns sztochasztikus csökkenést mértünk a MOD esetében a PLC-hez képest(P = 0,02; S4 ábra) és a DEX esetében a PLC-hez képest(P = 0,002; S5 ábra).Szignifikáns negatív korreláció alakult ki az MPH és a PLC alatti termelékenység között [az Ordinary Least Squares (OLS) illeszkedés meredeksége = -0,13, P < 0,001 a becsült véletlen hatások korrelációjának Maximum Likelihood Estimation (MLE) becsléséből számított z-statisztika alapján, amint azt az S6. táblázatban közöljük, a korreláció -0,43; 3B ábra). Megfigyeltünk tehát egy zavaró teljesítményfordulást. Azok a résztvevők, akik a PLC alatt az átlag felett voltak, az MPH alatt inkább az átlag alá estek. Hasonlóképpen, szignifikáns megfordulások alakultak ki a MOD alatt (-0,55 korreláció, P < 0,001; S4 ábra és S6 táblázat) és a DEX alatt (-0,21 korreláció, P = 0,01; S5 ábra és S6 táblázat).
A gyógyszerek között erős korreláció alakult ki az egyes résztvevők egyéni termelékenységének eltéréseiben az átlagos hatásoktól a gyógyszeres körülmények között (S6 táblázat). A korreláció a MOD és a DEX esetében elérte a 0,70-et (az OLS-vonal 45°-hoz közeli meredeksége erősen szignifikáns: P < 0,001; 3C ábra). Bár a DEX és az MPH feltételezhetően analóg módon befolyásolja a neurotranszmissziót, erős negatív korrelációt találtunk az egyes hatások között a két gyógyszer alatt [lásd az S6 ábrát (OLS meredekség = -0,29; P < 0,0001)].
Az erőfeszítés minősége csökken, mert a mozgások véletlenszerűbbé válnak
Végül finomabb szemcseméretű szinten vizsgáltuk a próbálkozásokat. Korábbi munkák kimutatták, hogy a zsákfeladat egy példányának megoldására tett kísérlet teljesítménye a résztvevő által összeállított első teljes zsák minőségétől függ(23). Itt a minőséget az első teljes zsák és az optimális zsák közös elemeinek számaként határozzuk meg. Az első hátizsák minősége alacsonyabb volt a gyógyszeres körülmények között a PLC-hez képest (meredekség = -0,176, P = 0,003; S8. táblázat). Az átlagos átfedés szignifikánsan alacsonyabb a drogok alatt, mint a PLC alatt(3D ábra).Az első teljes knapsack nagyobb átfedést mutat az optimálissal, ha a mohó algoritmusból származó megoldás és az optimális megoldás között nagyobb a hasonlóság, és ez a korreláció a példány nehézségével nő (Sahni-k; S7. táblázat). Ez összhangban van a korábbi megállapításokkal, miszerint az első teljes zsákot inkább a mohó algoritmus segítségével kapjuk meg(23). Nyilvánvaló, hogy a gyógyszerek hajlamosak az első teljes zsákot véletlenszerűbbé tenni. Ez, azzal a megállapítással együtt, hogy a felfedezés (a lépések száma) növekszik, arra utal, hogy a résztvevők megközelítése egy olyan nehéz probléma megoldásához, mint a hátizsákos feladat, kevésbé válik szisztematikussá a drogok hatására; más szóval, miközben a drogok növelik a kitartást, úgy tűnik, hogy csökkentik az erőfeszítés minőségét.
A CANTAB-feladatokon elért pontszámok nem jelzik előre a kábítószer hatásait
Csak két CANTAB-feladatban (munkamemóriafeladat: P < 0,001; egyszerű reakcióidő-feladat: P < 0,01) elért pontszámok és a hátizsákos feladatban nyújtott teljesítmény között találtunk szignifikáns összefüggést (a teljesítményt az alapján értékeltük, hogy a benyújtott megoldás helyes volt-e; lásd az ábrákat. S7 és S8). Nem volt azonban szignifikáns kölcsönhatás a gyógyszerekkel, mivel a CANTAB-feladatokon elért pontszámok nem jelezték előre a gyógyszerek hatását a hátizsákos feladatban(P > 0,10; példák: S9-S12 ábrák). Hasonlóképpen nem tudtuk megjósolni az egyéni gyógyszerhatásokat a hátizsákos feladatban a CANTAB feladatok egyéni pontszámaira gyakorolt gyógyszerhatásokból(P > 0,10; példák: S13-S16 ábrák).MEGJEGYZÉS
Bár a gyógyszeres kezelések nem okoztak jelentős csökkenést a knapsack-probléma-példányok megoldásának átlagos esélyében, az elért értékek jelentős általános csökkenéséhez vezettek. Akár az eltöltött idő, akár a mozgások száma (a hátizsákba tett vagy onnan kivett tárgyak száma) alapján határoztuk meg, az erőfeszítés átlagosan jelentősen megnőtt. Mivel az erőfeszítés mindkét aspektusa nőtt, a sebességre (a lépésenkénti másodpercek száma) gyakorolt hatás nem volt egyértelmű.Az eredményeink legjelentősebb aspektusa azonban az erőfeszítés minőségének heterogenitását érinti. Az erőfeszítés minőségét a hátizsák értékének lépésenkénti átlagos növekedéseként határoztuk meg. A PLC-hez képest jelentős sztochasztikus csökkenést találtunk az átlagos erőfeszítésminőségtől való egyéni eltérések nagyságrendjében minden egyes szer alatt. Vagyis az erőfeszítés minőségének heterogenitása a drogok alatt sztochasztikusan dominált a PLC alatt.
Ezenkívül szignifikáns negatív korreláció mutatkozott az átlagos erőfeszítés minőségétől való egyéni eltérések között az egyes gyógyszerek és a PLC között. Ez azt jelenti, hogy ha egy egyén a PLC alatt átlagon felüli növekedést mutatott a hátizsák értékében lépésenként, akkor az MPH, DEX és MOD alatt hajlamos volt az átlag alatt maradni. Ezzel szemben, ha egy egyén átlag alatti teljesítményt nyújtott PLC alatt, az erőfeszítés minősége átlag feletti volt MPH, DEX és MOD alatt.
Megállapítottuk, hogy az erőfeszítés minőségének ez a megfordulása azért alakult ki, mert a résztvevők kiszámíthatatlanabbá váltak a döntéseikben, amikor drogok alatt voltak: Az első teljes hátizsák, amelyet mérlegeltek, véletlenszerűbb volt, mint PLC alatt. Ez aránytalanul nagymértékben érintette az átlag feletti résztvevőket; azok, akik átlag alatt teljesítettek PLC alatt, csak azért növelték erőfeszítésük minőségét, mert több erőfeszítést tettek (több időt töltöttek).
Feladatunk számítási szempontból nehéz volt, ezért az optimális választások szisztematikus gondolkodást igényelnek. A véletlenszerű felfedezés nem hatékony ebben a feladatban, ellentétben a valószínűségi feladatokkal, ahol az olyan stratégiák, mint az epsilon-greedy vagy a softmax optimálisak lehetnek(28). Mivel a választás minősége másodlagos a valószínűségi feladatokban, várható, hogy ezekben a feladatokban az olyan gyógyszerek, mint az MPH vagy a MOD javítják a teljesítményt, bár csak enyhén(29-34).
A jó erőkifejtés-elosztás elsődleges fontosságú a knapsack-feladat esetében. Azt állították, hogy a dopamin és a noradrenalin, az ebben a vizsgálatban alkalmazott gyógyszerek által megcélzott két neuromodulátor szabályozza a jutalom és az erőfeszítés költsége közötti kompromisszumot(35), és hogy ezt a kompromisszumot a kontroll várható értékének maximalizálására irányuló átfogó cél irányítja; ez utóbbi nemcsak az erőfeszítés mennyiségét, hanem a választott erőfeszítés típusát is irányítja (hatékonyságként említve). Nyilvánvaló, hogy ez az elmélet megvilágítja az általunk beadott gyógyszerek működését: Ezek növelik a szubjektív jutalmat, miközben csökkentik az észlelt erőfeszítést, de káros hatással vannak a hatékonyságra.
Az általunk beadott gyógyszerekről ismert, hogy csökkentik az egészséges résztvevők teljesítményét a kísérletünkbe bevont CANTAB feladatok némelyikében(6-9). Megerősítettük ezeket a hatásokat, és kiterjesztettük őket a hátizsákos feladatra. Nem sikerült azonban a CANTAB feladatokon elért pontszámokból vagy a CANTAB-feladatokban elért gyógyszerhatásokból megjósolnunk az egyes gyógyszerek hatását a hátizsákos feladatban.
A figyelemhiányos hiperaktivitási zavarban (ADHD) szenvedő betegeknél(8, 10, 11) az alapszintű megismerési képességekre (CANTAB feladatok) rögzített hatásokkal összehasonlítva úgy tűnik, hogy átfedés van: A hatásokra vonatkozó bizonyítékok elszórtak, és ha megjelennek, akkor a hatásokat jelentős heterogenitás jellemzi. Ezért úgy tűnik, hogy az egészséges résztvevőkre vonatkozó bizonyítékok a klinikai populációra vonatkozó bizonyítékok kiterjesztését jelentik, így az ADHD talán nem kategorikus rendellenesség, hanem inkább dimenzionális rendellenességként írható le(36, 37).
Mivel a hátizsákos feladat a mindennapi problémamegoldás során felmerülő nehézségeket foglalja magába, paradigmánk segíthet megvilágítani, hogy az olyan gyógyszerek, mint az MPH, hogyan javítják a pl. ADHD-ban szenvedő betegek mindennapi működését. Ezenkívül a hátizsákos feladat megkönnyíti a klinikai és szubklinikai populációk közötti, nagyon szükséges összehasonlítást(36). Végül, a szubklinikai populációk esetében a paradigmánk kényelmes keretet biztosít, amellyel végül felfedezhetjük a valóban intelligens gyógyszereket, azaz azokat a gyógyszereket, amelyek nemcsak növelik az erőfeszítést, hanem javítják az erőfeszítés minőségét is.
ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK
Kísérleti protokoll
Negyven egészséges férfi(n = 17) és női(n = 23) 18 és 35 év közötti (átlagosan 24,5 év) önkéntest toboroztunk egyetemi hirdetésekből. Minden önkéntest egy klinikus szűrte ki félig strukturált interjú és vizsgálat segítségével, mielőtt a vizsgálatba való beiratkozásra került volna sor. A vizsgálat kizárási kritériumai közé tartozott a pszichiátriai vagy neurológiai betegség, beleértve az epilepsziát vagy fejsérülést, pszichotróp gyógyszerek korábbi használata, jelentős drogfogyasztás, szívbetegségek (beleértve a magas vérnyomást, amelyet 140 mm/Hg szisztolés és/vagy 90 mm/Hg diasztolés nyomás felettinek határoztak meg a kezdeti felméréskor), terhesség vagy glaukóma. Rövid szívvizsgálatot végeztek, és a résztvevőt kizárta az is, ha a családban 50 éves kora előtt elsőfokú rokonánál hirtelen szívhalál vagy ismeretlen okok miatt bekövetkezett hirtelen haláleset fordult elő. A résztvevőket megkérték, hogy minden egyes vizsgálati ülés előtti éjszaka éjféltől kezdve tartózkodjanak mindenféle alkoholtól és koffeintől.A résztvevőknek négy vizsgálati ülésen kellett részt venniük, minden egyes ülés az előzőtől számított legalább 7 nap különbséggel történt. Minden egyes ülésen a résztvevők vagy 200 mg MOD-ot, 30 mg MPH-t, 15 mg DEX-et vagy mikrokristályos cellulóz (Avicel) PLC-t kaptak. Minden gyógyszert azonos fehér kapszulaként adtak ki, kettős vak csomagolásban. A résztvevőket véletlenszerűen négy csoportba osztották, mindegyik csoport a kiegyensúlyozott latin négyzet elrendezésnek megfelelően különböző gyógyszer- és PLC-sorozatot kapott az ülések során (lásd 1B. ábra). A véletlenszerű szekvenciákat a Melbourne-i Klinikai Kísérleti Központ (Melbourne Children's Campus) generálta.
A résztvevők reggel érkeztek a vizsgálat helyszínére, és legalább 5 perc nyugodt ülés után megmérték a vérnyomásukat. Az üléshez szükséges kapszulát egy pohár vízzel együtt adták be, és megkezdődött a 90 perces várakozási idő. A résztvevőket arra ösztönözték, hogy ez idő alatt hozzanak magukkal tanulást vagy csendes olvasást. A 90 perc elteltével megmérték a résztvevők vérnyomását, majd elvégezték a komplex optimalizálási és kognitív feladatokat. Az összes feladat elvégzése után a résztvevők vérnyomását még egyszer utoljára megmérték, majd a résztvevők szabadon távozhattak. A kísérletet klinikai kísérletként regisztrálták (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Az etikai jóváhagyást a Melbourne-i Egyetemtől kaptuk (HREC1749142).
A hátizsákos feladat
A hátizsákos optimalizálási feladat ("hátizsákos feladat") egy kombinatorikus optimalizálási feladat, amelyben a résztvevőnek számos elemet mutatnak be, amelyek mindegyikéhez súly és érték tartozik. A cél az elemek olyan kombinációjának megtalálása, amely maximalizálja a kiválasztott elemek együttes értékét, miközben a elemek együttes súlya egy adott súlyhatár alatt marad. A hátizsákos feladat az NP-idejű nehéz problémák osztályába tartozik.A résztvevőknek a hátizsákfeladat nyolc egyedi példányát mutattuk be, mindegyik példány 10 vagy 12 különböző tárgyat és különböző súlyhatárt tartalmazott. A feladatot laptopon keresztül mutatták be, és a résztvevők a tárgyakra kattintva választhatták ki vagy törölhették azokat a megoldásból. A feladat súlyhatára és a kiválasztott tételek összesített súlya és értéke a képernyő tetején jelent meg. A résztvevőket megakadályozták abban, hogy olyan elemeket válasszanak ki, amelyek meghaladnák a súlyhatárt. A probléma minden egyes bemutatására 4 perces korlátot szabtak, és a résztvevők e 4 perc alatt bármikor benyújthatták megoldásukat a szóköz megnyomásával. A résztvevőket nem tájékoztatták arról, hogy a megoldásuk optimális-e vagy sem, és minden egyes esetet kétszer mutattak be. A benyújtás előtt minden egyes elem kiválasztását vagy leválasztását, valamint az egyes választások időzítését rögzítették a későbbi elemzéshez.
Ugyanazt a nyolc példányt használtuk, mint a(23) cikkben közöltek. Az esetek részletei, beleértve a megoldásokat is, ott találhatók. Az 1. táblázat felsorolja az eseteket az itt használt nehézségi mérőszámokkal együtt. Az esetek számozása megegyezik a cikkben szereplő számozással.
CANTAB feladatok
Egyszerű és ötválasztásos reakcióidő feladat
A reakcióidő-feladatok a résztvevők reakciósebességét értékelik egy vizuális jelre adott válaszsebességgel, vagy egy előre jelezhető helyen (az egyszerű változat), vagy az öt helyszín egyikén (az ötválasztós változat). A válaszgomb felengedése és a célgomb megérintése közötti átlagos időtartam, amelyet az összes helyes próbára számolnak ki, a fő eredmény, amely érdekel.Cambridge-i harisnyák
A stockings of Cambridge feladat a térbeli tervezést és kisebb mértékben a térbeli munkamemóriát vizsgálja. A résztvevőnek egy labdákból álló, egymás után következő mintát kell megfeleltetnie, miközben követnie kell a labdák térben megengedett mozgására vonatkozó szabályokat. A feladat nehézsége az adott mintának való megfeleléshez szükséges minimális mozgások száma szerint változik, és kettőtől ötig terjed. A fő eredmény a minimális lépésszámmal összeillesztett minták száma, amelyet az összes helyes próbára számolnak ki. A helyes próbák számának változása a nehézség növekedésével szintén vizsgálható. Megjegyzendő, hogy egy alkalommal az alkalmazás-alapú feladat nem futott le, így az adott feladatra vonatkozó adatok az adott munkamenetről nem állnak rendelkezésre.Térbeli munkamemória
A térbeli munkamemória feladat a résztvevő azon képességét vizsgálja, hogy a térbeli információkat meg tudja-e őrizni a munkamemóriában. A résztvevőnek egy véletlenszerűen elhelyezett dobozok sorában elrejtett zsetonokat kell összegyűjtenie, ahol egy megtalált zseton soha nem jelenik meg újra ugyanabban a dobozban. A feladat nehézségét a zsetonok és a dobozok számának növelésével növeljük, kezdve a 4, majd a 6, 8 és 12 dobozos tömbökkel. A teljesítményt leggyakrabban "stratégiai pontszámként" számítják ki, vagyis azt, hogy hányszor kezdték ugyanabból a dobozból a token keresését, ami azt jelenti, hogy egy meghatározott térbeli stratégiát használnak. Gyakran vizsgálják a hibák közötti és a hibán belüli számokat is, vagyis azt, hogy hányszor keresnek fel újra egy olyan dobozt, amelyben korábban már találtak egy jelet, illetve azt, hogy hányszor keresnek fel újra egy olyan dobozt, amely már üresnek bizonyult.Stop jelzés feladat
A megállj-jel feladat a válaszgátlás tesztje, amely lépcsőzetes függvények segítségével becslést ad a megállj-jel reakcióidőre. A résztvevő megnyom egy bal oldali gombot, amikor a jelző nyíl balra mutat, és egy jobb oldali gombot, amikor a jelző jobbra mutat, kivéve, ha hangjelzés hallható. Ha hangjelzés hallható, a résztvevőnek tartózkodnia kell a gomb megnyomásától. A hangjelzés időzítését a jelzőhöz képest a kísérlet során a teljesítménytől függően addig módosítjuk, amíg a résztvevő a kísérleteknek csak körülbelül 50%-ában képes megállni. Ez a jelszó és a hangjelzés közötti időtartam a fő mérőszám.Statisztikai elemzés
A gyógyszerhatások hivatalos statisztikai vizsgálatai mind a populáció szintjén, mind pedig, ha szükségesnek ítéltük, az egyén szintjén a 2022b kiadású MATLAB glmfit függvényének (The MathWorks Inc., MA, USA) felhasználásával végzett véletlenszerű hatású általánosított lineáris modellezésen alapulnak. Konkrét hipotézisek hiányában a modellspecifikáció, beleértve azt is, hogy (egyéni) véletlen hatásokat kell-e bevonni és milyen szinten (gyógyszerenként), vagy az összes gyógyszeres kezelésre együttesen, az Akaike- és Bayes-féle információs kritériumokat alkalmazó modellszelekció szigorú betartásán alapult.A statisztikákat és ábrákat generáló MATLAB-kód, valamint a mögöttes adatok a GitHub bmmlab/PECO tároló "figures.mlx" és "SOM.mlx" jegyzetfüzetében található(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). A MATLAB-kód lehetővé teszi az olvasó számára, hogy pontosan megértse a becsült modell természetét. A kód megkönnyíti a replikációt is. A kód és az adatok kombinációja lehetővé teszi az olvasó számára, hogy megismételje a cikkben és a kiegészítő anyagokban közölt összes statisztikai eredményt, valamint generálja az összes táblázatot és ábrát. Az egyes véletlen hatások sztochasztikus dominanciájának tesztelése a gyógyszerek alatt versus a PLC alatt a Wilcoxon előjeles rangsor tesztjén alapult annak a nullának a vizsgálatára, hogy az egyes véletlen hatások méretei (négyzetek) cserélhetők a kezelések alatt.
Köszönetnyilvánítás
Finanszírozás: Ezt a munkát a Melbourne-i Egyetem R@MAP tanszéke támogatta (P.B.-nek).Szerzői hozzájárulások: A szerzők hozzájárulása: Koncepcióalkotás: E.B., D.C., C.M. és P.B. Módszertan: E.B., D.C., C.M. és P.B: E.B., D.C., C.M. és P.B. Adatgyűjtés: E.B. Statisztikai elemzés: P.B., C.M. és EB. Írás (eredeti tervezet): P.B. Írás (átdolgozás és szerkesztés): P.B., E.B., C.M. és D.C.
Versengő érdekek: D.C. az elmúlt 3 évben a Takeda/Shire, a Medice, a Novartis és a Servier tanácsadó testületének tagja és/vagy előadója volt, valamint jogdíjat kapott az Oxford University Press és a Cambridge University Press kiadótól. Minden más szerző kijelenti, hogy nincs konkurens érdekeltsége.
Adatok és anyagok elérhetősége: A tanulmányban szereplő következtetések értékeléséhez szükséges valamennyi adat megtalálható a tanulmányban és/vagy a kiegészítő anyagokban. Az adatok és az összes eredmény reprodukálásához szükséges programok megtalálhatók a https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835 oldalon.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
