Másolva a The Vespiaryból
L-(-)-delta-1(6)-THC
I. módszer
Ez a módszer a THC esetében körülbelül 50%-os, az 1',1'-dimetil-pentil analóg esetében pedig körülbelül 90%-os hozamot ad. Olivetol 4,74 g (vagy ekvimoláris mennyiségű analóg), 4,03 g (+) cisz vagy transz p-metadién (2,8)-ol-1 (a racém vegyület is használható, de a hozam fele lesz), 0,8 g p-toluolszulfonsav 250 ml benzolban; két óra reflux (vagy használjunk 0,004 mol trifluorecetsavat és öt óra reflux). Hűtsük le, adjunk hozzá étert, mossuk NaHCO3-mal és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban, hogy kb. 9 g keveréket kapjunk (350 g szilikagélen kromatográfiásan benzolból eluálódik a THC; benzol:éter 98:2 arányban egy inaktív terméket eluál; majd benzol:éter 1:1 arányban eluálódik a nem reagált olivetol; pároljuk be vákuumban, hogy az olivetolt visszanyerjük).
módszer
Oldjuk fel az olivetolt vagy analógot és a p-menthadienolt vagy p-methatriént (1,5,8) 8 ml folyékony SO2-ben egy bombában, és 70 órán át olvasztjuk szobahőmérsékleten. A fentiek szerint járjunk el, hogy kb. 20%-os hozamot kapjunk. L (-)-delta-1(6)- THC. Alakítsuk át a (-) alfa-pinent (-) verbenollá. Adjunk hozzá 1M(-)-verbenolt (a racém verbenol a hozam felét adja), 1M olivetolt vagy analógot metilén-kloriddal oldószerként. Adjunk hozzá BF3-éterátot, és hagyjuk állni szobahőmérsékleten fél órát, hogy körülbelül 35%-os hozamot kapjunk, miután vákuumban bepároltuk vagy a fentiek szerint tisztítottuk a nem reagált olivetol visszanyerése érdekében. A fenti 1. módszerben használt oldószer és katalizátor valószínűleg szintén működik. Cisz- vagy transz-verbenol is használható. A JCS papír szerint 1 g BF3-éterátot adunk 1 g olivetol és 1,1 g verbenol 200 ml metilén-kloridban lévő oldatához, és két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A JACS 94,6164(1972) két órát javasol -10 °C-on, majd fél órát szobahőmérsékleten, és cisz-, nem pedig transz-verbenol használatát javasolja (ez utóbbi szobahőmérsékleten fokozatosan bomlik). A reakciót nitrogén alatt is elvégezhetjük, kétszer annyi verbenol, mint olivetol, 0,85 ml BF3-éterát és 85 ml metilén-klorid/g verbenol (mindkettő frissen kalcium-hidrid felett desztillálva) felhasználásával, így kb. 50%-os hozam. Lásd még a JACS 94,6159(1972) a citrál és Arzneim használatát. Forsch. 22,1995(1972) a p-TSA használatára vonatkozóan. A THC verbenollal történő szintézisénél a cisz-izomer előnyösebb a transz-szal szemben, mivel az utóbbi szobahőmérsékleten bomlik. A pinen vagy a kawon aktív THC-t ad.
módszer
L(-)-delta-1 és delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karén-oxid (2-epoxikarén), 1M olivetol vagy analóg, 0,05 M p-toluolszulfonsav 10 liter benzolban; két óra reflux, majd vákuumban bepároljuk (vagy a nem reagált olivetolt a fentiek szerint leválaszthatjuk), így kb. 30%-os THC-hozamot kapunk. Az olivetol az alábbiakban leírt módon is elválasztható. A 2-epoxi-karén (delta-4-karén-oxid) szintézisét delta-4-karénből (az előkészítést lásd később) lásd a p-metadieneol előállítása (2. módszer). A 3-karén-oxid 20%-os hozamú delta-1(6)THC-t ad.
A racém THC előállításának módszerei
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol vagy analóg, 0,3 M POCl3, négy óra reflux 1 L benzolban, majd vákuumban elpárologtatjuk, vagy felesleges telített NaHCO3-ba öntjük, és híg NaOH-val extraháljuk a nem reagált olivetol kinyerése érdekében. Szárítsuk meg, és pároljuk be vákuumban a benzolréteget, hogy megkapjuk a THC-t.
Delta-1(6)THC a kannabidiolból
1 g kannabidiol, 60 mg p-toluolszulfonsav (vagy 0,003 M trifluorecetsav) visszaáramoltatása 50 ml benzolban 1 1/2 órán keresztül. Pároljuk el vákuumban, hogy kb. 0,7 g THC-t kapjunk. Alternatív megoldásként adjunk 1,8 g kannabidiolt 100 ml 0,005 N HCl-hez, és négy órán át refluxoljuk. A fentiek szerint járjunk el, hogy körülbelül 0,5 g THC-t kapjunk.
A Delta-3 THC nitrogén analógjai
5,4 g olivetol vagy 0,03M analóg, 5,8 g 4-karbetoxi-N-benzil-3- piperidon-hidroklorid vagy 0,03M analóg ad egy régi és esetlen szintézist, és Heterocyclic Compounds, Klingenberg (szerk.), 3. rész, fejezetek. IX-XII. rész (1962) ad tájékoztatást a rokon vegyületekről) 10 ml tömény kénsavban. A tömény kénsavat cseppenként, hűtés mellett kell hozzáadni. Adjunk hozzá 3 ml POCl3 -ot és keverjük szobahőmérsékleten 24 órán át. Neutralizáljuk NaHCO3-mal, hogy kicsapódjon 2,3 g (I). Szűrjük le; mossuk a csapadékot NaHCO3-mal és kristályosítsuk át acetonitrilből. Oldjunk fel 4,3 g (I) 30 ml anizolban, és adjunk hozzá 0,1 M metil-MgI-t 50 ml anizolban. Keverjük 12 órán át és pároljuk be vákuumban vagy savasítsuk kénsavval, semlegesítsük NaHCO3-mal és szűrjük; mossuk ki, hogy 2,4 g THC N-benzil analógot kapjunk. A nem reagált olivetolt a szokásos módon nyerjük vissza.
A JOC hivatkozásban megadott 5-aza analógok aktívnak tűnnek, de prekurzornak a THC szintézis bizonyos útjain keletkező piron köztiterméket használják.
Delta-1(6) THC
Ez a szintetikus útvonal lehetővé teszi, hogy az alkilrezorcinol-dimetil-éterből induljunk ki anélkül, hogy verbenol vagy ciklohexanon típusú vegyületet használnánk.
Olivetolaldehid szintézise
A fenilítium (1,6 g brómbenzol és 0,16 g Li) 50 ml éterben kevert oldatához adjunk 0,01 M olivetol-dimetil-étert (vagy analógot -- az elkészítésről lásd máshol itt) 5 ml éterben, és 4 órán át refluxoljunk. Hozzáadunk 5 ml N-metilformanilidot, 1 óra refluxolunk, majd 2x50 ml híg kénsavval, 50 ml vízzel, 25 ml telített NaCl-lal mossuk és szárítjuk, vákuumban bepároljuk az étert (feloldhatjuk benzolban és 100 g timföldön átszűrhetjük), hogy 60%-os hozamú dimetil-olivetolaldehidet (I) kapjunk (átkristályosítjuk éter-pentánból). A nem reagált kiindulási anyagot visszanyerhetjük a vákuumdesztillátum 3 órás refluxálásával 10%-os HCl-felesleggel, a szerves réteg eltávolításával és a vizes réteg éterrel történő extrakciójával: mosás és szárítás, az egyesített éterrétegek vákuumban történő bepárlása. Egy 200 ml-es, 3 nyakú, keverővel, visszafolyási hűtővel, cseppentő tölcsérrel és nitrogénbeömlő csővel ellátott 3 nyakú, kerek aljú lombikba gyors nitrogénáramot vezetünk be, és a középső nyakból kilépő áramban 1,5 g lítiumot kb. 70 darabra vágunk, és a kb. 25 ml száraz étert tartalmazó lombikba cseppentjük. Helyezzük a szerelvényeket a helyükre, lassítsuk le a nitrogénáramot, és adjuk hozzá a 9,2 g n-butil-klorid 25 ml száraz éterben lévő oldatának 1/2 részét. Indítsuk el a keverést, és adjuk hozzá a maradék n-butil-kloridot olyan ütemben, hogy enyhe refluxot biztosítsunk. Folytassuk a keverést és a refluxot 2 órán át, majd adjunk hozzá 15 ml olivetol-dimetil-étert 25 ml száraz éterben. Refluxoljunk 2 órán át, majd cseppenként adjunk hozzá 15 ml N-metilformanilid oldatát 25 ml száraz éterben, a refluxáláshoz elegendő keverési sebességgel. Folytassuk a keverést 1 órán át, kezeljük 3%-os kénsavval, majd öntsük a savfeleslegbe. Távolítsuk el a felső réteget, és a vizes réteget kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éterrétegeket híg vizes NaHCO3-mal és vízzel mossuk át, majd szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban az étert (148-52/0,3 desztillálható), így 78% (I) kapunk. JACS 65,361(1943). 6,5 g (I) (vagy analóg), 20 ml piridin, 1 ml piperidin és 9 g malonsav keverékét gőzfürdőn 1 órán át melegítjük. Hozzáadunk még 1 g malonsavat, és további 1/2 órát melegítjük. Refluxoljunk 1/2 órát, majd öntsük a felesleges jeges 10%-os HCl-hez, időnként kevergetve 2 órán keresztül. Szűrjük le és szárítsuk meg, hogy 6 g 2,6-dimetoxi-4-n-amilciminsavat (II) kapjunk (etanolból átkristályosítjuk). 10 g (II), 40 ml 80%-os izoprén és 40 ml száraz xilol vagy toluol keverékét autoklávban 185 °C-on 15 órán át melegítjük. Lehűtjük, 160 ml petróleuméterrel hígítjuk, és 100 ml telített vizes Na2CO3-mal rázzuk. Hagyjuk állni és válasszuk le a középső réteget. Mossuk a középső réteget petróleuméter és hígított vizes Na2CO3 keverékével, majd ismét válasszuk el a középső réteget, és kezeljük 75 ml 10%-os HCl-lel és 75 ml éterrel. Rázzuk fel, válasszuk le a vizes réteget, és mossuk az étert 3-szor vízzel. Szárítsuk meg és pároljuk be vákuumban az étert, majd a maradékot oldjuk fel petróleuméterben. A kb. 10 perc elteltével felszabaduló szilárd anyag változatlan (II). Szűrjük le és hagyjuk állni egy éjszakán át hűtőszekrényben, majd szárítsuk meg és pároljuk be vákuumban, hogy kiváljon kb. 7 g 1-metil-5 (2,6-dimetoxi-4-n-amilfenil)-1-ciklohexen-4-COOH (III) (kristályosítsuk át petróleuméterből). 1 g (III) 5 ml száraz éterben 10 ml 3M MeMgI (0,21 g Mg-ból és 1,2 g metil-jodidból) éterben lévő 10 ml-hez adunk, 130 °C-ra melegítjük, hogy az oldószer elpárologjon, és az olajat 165 °C-os fürdőhőmérsékleten tartjuk 1/2 órán keresztül. Hűtsük le szárazjég-aceton fürdőben, és óvatosan adjunk hozzá ammónium-klorid-jeges víz keveréket a felesleges Grignard-reagens bomlásához. Hígított HCl-lel savasítsuk meg, és extraháljuk éterrel. Mossuk NaCl-lal, hígított K2CO3-mal, NaCl-lal és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban, hogy megkapjuk a (IV) dimetilszármazékot. Refluxoljuk (IV) 25 ml benzolban 100 mg p-toluolszulfonsavval 1 órán át Dean-Stark csapdával és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban (vagy előbb mossuk NaHCO3-mal, NaCl-lal), hogy megkapjuk a THC-t vagy analógot. A benzopironok hidrolízise (a szintézist lásd máshol itt) a (III) típusú vegyületeket eredményezi, amelyek működnek ebben a szintézisben. A hidrolízis a következőképpen zajlik (JCS 926(1927)): Adjunk 10 g benzopiront 20 g 30%-os NaOH-hoz, hűtsük le és rázzuk 1 órán át 19 ml metilszulfáttal. Az olajat kivonjuk éterrel és megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, hogy megkapjuk az észtert. A vizes oldatot savasítsuk meg és szűrjük le, mossuk ki, oldjuk fel a ppt. nátrium-karbonátban és savasítsuk meg, szűrjük le, hogy a szabad savat kapjuk. Mind a sav, mind az észter működik ebben a szintézisben.
Delta-3 THC analógok
11,6 g 5-(1,2-dimetil))-heptilrezorcinol vagy ekvimoláris mennyiségű olivetol vagy más analóg, 9,2 g 2-karbetoxi-5-metil-ciklohexanon (4-karbetoxi- 1-metil-3-ciklohexanon), 5 g POCl3, 70 ml száraz benzol (CaCl2 csővel védjük a nedvességtől). Forraljuk 5 percig (HCl-fejlődés) és hagyjuk állni szobahőmérsékleten 20 órán át. Öntsük 10%-os NaHCO3-ba, válasszuk le a benzolréteget és mossuk 3x50 ml 10%-os NaHCO3-mal. Szárítsuk meg és pároljuk be vákuumban a benzolt, majd kristályosítsuk át 50 ml etil-acetátból, hogy 6,6 g piront (I) kapjunk. 4,5 g (I), 150 ml benzol; cseppenként adjuk hozzá a 7,8 g Mg-ból, 18 ml metil-jodidból és 90 ml éterből készített oldathoz. Refluxáljuk 20 órán át, majd adjunk hozzá 45 ml telített NH4Cl-t. Válasszuk le a szerves réteget és extraháljuk a vizes fázist benzollal. Egyesítsük a szerves réteget és a benzolt, és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban, hogy megkapjuk a THC analógot.
Delta-3 THC analógok rezorcinból
22 g rezorcin, 36 g 4-karbetoxi-1-metil-3-ciklohexanon, 20 g polifoszforsav; melegítsük 105 °C-ra, és amikor a fellépő exoterm reakció lecseng, melegítsük 140 °C-on fél órán keresztül. Öntsük jeges vízre; szűrjük le; mossuk ki vízzel és kristályosítsuk át etanollal, hogy 34 g piront (I) kapjunk. 6,4 g (I), 8 ml kaproil-Cl vagy analóg (az elkészítésről lásd a fenti hivatkozást, 84. oldal); olajfürdőn (használhatunk ásványi olajat is) 120 °C-on melegítsük, amíg az exoterm reakció le nem csillapodik (HCl-fejlődés). Hűtsük le és öntsük etanolba. Szűrjük le, hogy 8 g csapadékot kapjunk (II). 3,2 g (II), 4,4 g száraz AlCl3; melegítsük olajfürdőn 170 °C-on egy órán át. Hűtsük le és adjunk HCl-t; szűrjük le és oldjuk fel a csapadékot 7 ml 2N NaOH-ban. Szűrjük le és savanyítsuk meg HCl-lel, hogy 1,4 g (III) csapadékot kapjunk (átkristályosítás-etanol). Vizsgáljuk meg az aktivitást. Használjunk benzoil-Cl-t vagy benzoesav-anhidridet az OH-csoport észteresítéséhez (ez nem feltétlenül szükséges), metil-MgBr-t vagy metil-MgI-t a ketocsoport metilálásához, és kénsavat a dehidratáláshoz és hidrogénezéshez a máshol itt leírtak szerint, hogy a THC-analógot kapjuk. Mivel az így kapott THC-analógnak a 6' pozícióban van az oldallánca, nem biztos, hogy aktív. Ez a cikk olyan THC-analógok szintézisét is megadja, amelyek oldallánca a 4' pozícióban van, de ezek emberben kifejtett aktivitása szintén ismeretlen. A verbenolnak stb. működnie kell ebben a szintézisben, így elkerülhetővé válik a metilálási lépés szükségessége.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol vagy analóg, 1 M citral 10% BF3-éterátban benzolban kb. nyolc órán át 5-10 °C-on. A nem reagált olivetolt híg NaOH-val extraháljuk, és vákuumban bepároljuk az étert, hogy a transz THC kb. 20%-os hozamát és 20%-os cisz THC-t kapjunk, amely BBr3-mal metilén-kloridban -20 °C-on 1 1/2 órán át -20 °C-on történő reagálással aktív transz izomerré alakítható. Alternatívaként a reakciót 1 % BF3-éterátban metilén-kloridban is el lehet végezni, hogy 20 % Delta-1 THC-t kapjunk.
Delta-3 THC analógok
7,6 g 5-n-heptilrezorcin vagy ekvimoláris mennyiségű analóg, 6,6 g (0,037M) 4- karbetoxi-1-metil-3-ciklohexanon vagy analóg, 5,8 g POCl3 60 ml benzolban. Refluxoljunk 5 órán át, hűtsük le és öntsük NaHCO3-ba, hogy kb. 6 g THC analógot kapjunk, és az anyalúg koncentrálásával további 1 g-ot, vagy a máshol leírtak szerint járjunk el a nem reagált resorcinol kinyerése érdekében. A 3-karbetoxi- 1-metil-2 vagy 4-ciklohexanon, 2-karbetoxi-ciklohexanon stb. valószínűleg szintén aktív THC-analógokat ad.
Delta-3 THC analógok
1,75 g 2-Br-4-metil-benzoesav, 1,5 g olivetol vagy analóg, 10 ml 1N Na OH és forrásig hevítjük; 0,5 ml CuSO4-ot adunk hozzá. Szűrjük le; mossuk etanollal és kristályosítsuk át etanolból, hogy megkapjuk az (I) oldatot. 10 g (I) 150 ml benzolban; adjuk hozzá a 47,5 g metil-jodidból, 8 g Mg-ból, 120 ml éterből előállított metil-MgI-hez. Tizenöt órán át refluxoljuk, hűtsük le és öntsük jégre. Adjunk hozzá telített NH4Cl-t és válasszuk el az étert. Kétszer mossuk át vízzel, majd szárítsuk meg és párologtassuk el vákuumban az étert, hogy megkapjuk a THC-t.
Prekurzorok a THC szintéziséhez
(-)Verbenol
A racém alfa-pinenből racém verbenol keletkezik, amely a (-)verbenol hozamának felét adja.
27 g (-)alfa-pinén 500 ml száraz benzolban; melegítsük és tartsuk a hőmérsékletet végig 60-65 °C-on. Adjunk hozzá 20 percig tartó keverés mellett 84 g száraz (P2O5 felett száraz) ólomtetra-acetátot. Keverjük fél órán át; hűtsük le, szűrjük le és adjuk a szűrletet vízhez. Szűrjük le és pároljuk be vákuumban a benzolréteget (96-7/9-es desztillációval), hogy 21,2 g cisz-2-acetoxi-pin-3-én(I)-t kapjunk. 5 g (I) 25 ml jégecetsavban; tartsuk 20 °C-on fél órán át, majd adjunk hozzá vizet és extraháljuk éterrel. Mossuk a kivonatot vizes Na2CO3-mal és pároljuk be vákuumban az étert (97-8/9-es desztillációval), így kapunk 4,3 g transz-verbenil-acetátot (II). Hidrolizáljuk a (II)-t NaOH-val, hogy (-) cisz- és transz-verbenolt kapjunk.
Az I-III. vegyületek aktív THC-analógokat adhatnak, ha az olivetol helyett az olivetolt használják a szintézishez.
45 g 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-hexanon(I) vagy analóg (előállításához lásd a következő módszereket) 400 ml éterben és 0,3 M metil-MgI 150 ml éterben 49 g 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-heptanol(II)-t ad. Melegítsünk 49 g (II) vegyületet 1 ml 20%-os kénsavval 105-125 °C/30 mm hőmérsékleten 1 1/2 órán keresztül, hogy 34 g 2-hepten vegyületet (III) kapjunk. 33 g (III) 100 ml etanolban, 6 g Raney- Ni,1500 PSI hidrogén,150øC-on 26 g 2-heptán (IV) vegyületet kapunk. 26 g (IV), 118 ml 57%-os hidrogén-jodid; adjunk hozzá 156 ml ecetsav-anhidridet, és két órán át 155o C-on hevítsük, hogy 22 g resorcinolt kapjunk.
Olivetol
Redukáljuk a 3,5-dimetoxi-benzoesavat lítium-alumínium-hidriddel 3,5-dimetoxi-benzilalkohollá (I). 10,5 g (I)-hez 100 ml metilén-kloridban 0o C-on adjunk 15 g PBr3-t; melegítsük szobahőmérsékletre és keverjük egy órán át. Adjunk hozzá egy kevés jeges vizet, majd még több metilén-kloridot. Válasszuk szét, majd szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban a metilén-kloridot. Adjunk hozzá petróleumétert, hogy kicsapódjon kb. 11,5 g benzil-bromid (II). A 9,25 g (II)-hez 15 g CuI-t, 800 ml éterhez 0ø C-on adjunk butil- (vagy más alkil)-Li-t (16% hexánban), és négy órán át keverjük 0ø C-on. Adjunk hozzá telített NH4Cl-t, és extraháljuk éterrel. Szárítsuk meg és pároljuk be vákuumban az étert (100/0,001-es desztillációval), hogy kb. 4,5 g olivetol-dimetil-étert (III) vagy analógot kapjunk. Desztilláljunk vizet 90 ml piridin, 100 ml tömény HCl keverékéből, amíg a hőmérséklet 21 0øC nem lesz. Hűtsük le 140 °C-ra, és adjunk hozzá 4,4 g (III); két órán át refluxoljunk N2 alatt. Hűtsük le és öntsük vízbe. Extraktáljuk éterrel és mossuk NaHCO3 -mal. Beállítjuk a pH 7-et és megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, hogy 3,8 g olivetolt kapjunk, amelyet 200 g szilikagélen kromatográfiával (CHCl3-mal eluálva) vagy desztillációval (130/0,001) tisztíthatunk.
Olivetol
Oldjunk fel 100 g malonsavat 360 g száraz piridinben, és 100 g n-hexaldehiddel (n-kapronaldehiddel) vagy homológgal együtt 48-52 °C-on negyven órán át melegítsük. Hűtsük le jégfürdőben, és jó keverés mellett cseppenként adjunk hozzá 150 ml jéghideg tömény kénsavat (a hőmérsékletet 5 °C alatt kell tartani). Hozzáadás után adjunk hozzá vizet a csapadék feloldásához, és extraháljuk két alkalommal éterrel. Szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban az étert és desztilláljuk (70/0,7 vagy 102/5), hogy kb. 98 g 2-okténsavat (I) kapjunk. 95 g (I) 300 ml éterben; hűtsük le -5øC-ra, és lassan adjunk hozzá KOH-on szárított diazometán éterben oldott felesleges oldatát, és hagyjuk reagálni kb. egy órán át. Tizenkét órán át állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk és desztillációval (91/17) kb. 94 g tiszta metil-2-okténsav (II) kapunk. Adjunk 16,3 g Na-hoz 210 ml etanolban 93 g etil-acetoacetátot (etil-3-oxo-butanoát), forraljuk fel, és cseppenként adjunk hozzá 92 g (II) 20 perc alatt. Öt órán át keverjük és refluxoljuk, majd hűtsük le a csapadékot.Szűrjük le, mossuk etanollal és oldjuk fel a csapadékot 800 ml vízben. Hűtsük le 0 °C-ra, és lassan adjunk 80 ml jéghideg tömény HCl-t a csapadékhoz. Szűrjük le, mossuk vízzel és ligroinnal, hogy kb. 108 g 6- karbetoxi-4,5-dihidro-olivetol (III) keletkezzen (petroléterből átkristályosítjuk). Szobahőmérsékleten, jó keverés mellett 260 ml jégecetsavban lévő 104 g (III)-hoz egy óra alatt cseppenként 69 ml brómot adunk. Melegítsük négy-öt órán át 60o C-on, hűtsük le, adjunk hozzá 300 ml vizet és hagyjuk állni tizenkét órán át. Olaj válik le, amely keverés és dörzsölés hatására kicsapódik. Szűrjük le, mossuk vízzel színtelenségig (ligroinból átkristályosítjuk, jégecetsavból átkristályosítjuk és vízzel kicsapjuk), így kapunk kb. 86 g 6-karbetoxi-2,4-dibróm-olivetolt (IV). 0,035 g palládium-karbon katalizátor 25 ml hidrogénező palackban. Telítjük H2-vel (nyomás - 2,8 Kg/cm2) és adjunk hozzá 0,33 g (IV) 5 ml jégecetsavban, amely légköri nyomáson 39,5 cm3 H2-t vesz fel 1 1/2 óra alatt 60-70øC-on. Szűrjük le és savanyítsuk 0øC-on jéghideg 6N HCl-lel. Extraktáljuk éterrel és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban. Kristályosítsuk át az olajat ligroinból, majd jégecetsavból víz hozzáadásával, hogy kb. 0,2 g 6-karbetoxi-olivetolt (V) kapjunk. A (IV) szintén hidrogénezhető szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 1/2 g palládium-karbon katalizátoron, ha 70 g-ot 500 ml 1 N NaOH-ban feloldunk. Melegítsünk 35 g (V)-t 45 g NaOH-val 170 ml vízben két órán át vagy addig, amíg nem keletkezik több CO2. Hűtsük le, savanyítsuk 6N HCl-lel és forraljuk 3 percig. Extraktáljuk az olajat éterrel és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban az étert (desztillálhatjuk Vigreux 123/0,01 oszlopon, 160o C-os olajfürdőben), és hagyjuk az olajat hűtőben állni, amíg kristályosodik, hogy kb. 21 g olivetolt kapjunk.
Olivetol
Készítsünk 3,5-dimetoxi-benzoesavat az itt máshol leírtak szerint, és a 18,2 g 250 ml száraz tetrahidrofuránban N2 alatt oldott 18,2 g oldathoz adjunk 1 g 85%-os LiH-t, keverjük tizennégy órán át, majd fél órán át refluxoljuk. Adjunk hozzá kb. 1,3 M butillitium éterben oldatát keverés és jéghűtés mellett, amíg a reakcióelegy pozitív Gilman-tesztet nem ad. Ezután adjunk hozzá 500 ml jeges vizet, extraháljuk éterrel és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban a szerves fázist, hogy sárga olajat kapjunk, amelyet oldjunk fel ugyanannyi abszolút etanolban; hagyjuk hűtőben tizenkét órán át, hogy kicsapódjon. Szűrjük le és pároljuk be vákuumban az etanolt a térfogat felére, hogy több csapadékot kapjunk, így összesen 18 g 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-pentanon (I) keletkezik. 5,64 g (I) 200 ml metanolban; 0,66 g 20% Pd(OH)2 on carbon és hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson két-három órán keresztül (vagy használjunk más redukáló módszert, mint itt leírtak).Szűrjük le és pároljuk be vákuumban, hogy olivetol-dimetil-étert (II) kapjunk. 4,88 g (II), 40 ml HI (sűrűsége 1,7, vörös foszforral színtelenítve) és három órán át kevergetjük 115-125øC-on N alatt. Szárítjuk, vákuumban bepároljuk vagy 100 ml jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk; a metilén-kloridot vízzel mossuk és szárítjuk, vákuumban bepároljuk (160-170/3-4-re desztillálhatjuk), így 3,5 g olivetolt kapunk.
L-(-)-delta-1(6)-THC
I. módszer
Ez a módszer a THC esetében körülbelül 50%-os, az 1',1'-dimetil-pentil analóg esetében pedig körülbelül 90%-os hozamot ad. Olivetol 4,74 g (vagy ekvimoláris mennyiségű analóg), 4,03 g (+) cisz vagy transz p-metadién (2,8)-ol-1 (a racém vegyület is használható, de a hozam fele lesz), 0,8 g p-toluolszulfonsav 250 ml benzolban; két óra reflux (vagy használjunk 0,004 mol trifluorecetsavat és öt óra reflux). Hűtsük le, adjunk hozzá étert, mossuk NaHCO3-mal és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban, hogy kb. 9 g keveréket kapjunk (350 g szilikagélen kromatográfiásan benzolból eluálódik a THC; benzol:éter 98:2 arányban egy inaktív terméket eluál; majd benzol:éter 1:1 arányban eluálódik a nem reagált olivetol; pároljuk be vákuumban, hogy az olivetolt visszanyerjük).
módszer
Oldjuk fel az olivetolt vagy analógot és a p-menthadienolt vagy p-methatriént (1,5,8) 8 ml folyékony SO2-ben egy bombában, és 70 órán át olvasztjuk szobahőmérsékleten. A fentiek szerint járjunk el, hogy kb. 20%-os hozamot kapjunk. L (-)-delta-1(6)- THC. Alakítsuk át a (-) alfa-pinent (-) verbenollá. Adjunk hozzá 1M(-)-verbenolt (a racém verbenol a hozam felét adja), 1M olivetolt vagy analógot metilén-kloriddal oldószerként. Adjunk hozzá BF3-éterátot, és hagyjuk állni szobahőmérsékleten fél órát, hogy körülbelül 35%-os hozamot kapjunk, miután vákuumban bepároltuk vagy a fentiek szerint tisztítottuk a nem reagált olivetol visszanyerése érdekében. A fenti 1. módszerben használt oldószer és katalizátor valószínűleg szintén működik. Cisz- vagy transz-verbenol is használható. A JCS papír szerint 1 g BF3-éterátot adunk 1 g olivetol és 1,1 g verbenol 200 ml metilén-kloridban lévő oldatához, és két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A JACS 94,6164(1972) két órát javasol -10 °C-on, majd fél órát szobahőmérsékleten, és cisz-, nem pedig transz-verbenol használatát javasolja (ez utóbbi szobahőmérsékleten fokozatosan bomlik). A reakciót nitrogén alatt is elvégezhetjük, kétszer annyi verbenol, mint olivetol, 0,85 ml BF3-éterát és 85 ml metilén-klorid/g verbenol (mindkettő frissen kalcium-hidrid felett desztillálva) felhasználásával, így kb. 50%-os hozam. Lásd még a JACS 94,6159(1972) a citrál és Arzneim használatát. Forsch. 22,1995(1972) a p-TSA használatára vonatkozóan. A THC verbenollal történő szintézisénél a cisz-izomer előnyösebb a transz-szal szemben, mivel az utóbbi szobahőmérsékleten bomlik. A pinen vagy a kawon aktív THC-t ad.
módszer
L(-)-delta-1 és delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karén-oxid (2-epoxikarén), 1M olivetol vagy analóg, 0,05 M p-toluolszulfonsav 10 liter benzolban; két óra reflux, majd vákuumban bepároljuk (vagy a nem reagált olivetolt a fentiek szerint leválaszthatjuk), így kb. 30%-os THC-hozamot kapunk. Az olivetol az alábbiakban leírt módon is elválasztható. A 2-epoxi-karén (delta-4-karén-oxid) szintézisét delta-4-karénből (az előkészítést lásd később) lásd a p-metadieneol előállítása (2. módszer). A 3-karén-oxid 20%-os hozamú delta-1(6)THC-t ad.
A racém THC előállításának módszerei
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol vagy analóg, 0,3 M POCl3, négy óra reflux 1 L benzolban, majd vákuumban elpárologtatjuk, vagy felesleges telített NaHCO3-ba öntjük, és híg NaOH-val extraháljuk a nem reagált olivetol kinyerése érdekében. Szárítsuk meg, és pároljuk be vákuumban a benzolréteget, hogy megkapjuk a THC-t.
Delta-1(6)THC a kannabidiolból
1 g kannabidiol, 60 mg p-toluolszulfonsav (vagy 0,003 M trifluorecetsav) visszaáramoltatása 50 ml benzolban 1 1/2 órán keresztül. Pároljuk el vákuumban, hogy kb. 0,7 g THC-t kapjunk. Alternatív megoldásként adjunk 1,8 g kannabidiolt 100 ml 0,005 N HCl-hez, és négy órán át refluxoljuk. A fentiek szerint járjunk el, hogy körülbelül 0,5 g THC-t kapjunk.
A Delta-3 THC nitrogén analógjai
5,4 g olivetol vagy 0,03M analóg, 5,8 g 4-karbetoxi-N-benzil-3- piperidon-hidroklorid vagy 0,03M analóg ad egy régi és esetlen szintézist, és Heterocyclic Compounds, Klingenberg (szerk.), 3. rész, fejezetek. IX-XII. rész (1962) ad tájékoztatást a rokon vegyületekről) 10 ml tömény kénsavban. A tömény kénsavat cseppenként, hűtés mellett kell hozzáadni. Adjunk hozzá 3 ml POCl3 -ot és keverjük szobahőmérsékleten 24 órán át. Neutralizáljuk NaHCO3-mal, hogy kicsapódjon 2,3 g (I). Szűrjük le; mossuk a csapadékot NaHCO3-mal és kristályosítsuk át acetonitrilből. Oldjunk fel 4,3 g (I) 30 ml anizolban, és adjunk hozzá 0,1 M metil-MgI-t 50 ml anizolban. Keverjük 12 órán át és pároljuk be vákuumban vagy savasítsuk kénsavval, semlegesítsük NaHCO3-mal és szűrjük; mossuk ki, hogy 2,4 g THC N-benzil analógot kapjunk. A nem reagált olivetolt a szokásos módon nyerjük vissza.
A JOC hivatkozásban megadott 5-aza analógok aktívnak tűnnek, de prekurzornak a THC szintézis bizonyos útjain keletkező piron köztiterméket használják.
Delta-1(6) THC
Ez a szintetikus útvonal lehetővé teszi, hogy az alkilrezorcinol-dimetil-éterből induljunk ki anélkül, hogy verbenol vagy ciklohexanon típusú vegyületet használnánk.
Olivetolaldehid szintézise
A fenilítium (1,6 g brómbenzol és 0,16 g Li) 50 ml éterben kevert oldatához adjunk 0,01 M olivetol-dimetil-étert (vagy analógot -- az elkészítésről lásd máshol itt) 5 ml éterben, és 4 órán át refluxoljunk. Hozzáadunk 5 ml N-metilformanilidot, 1 óra refluxolunk, majd 2x50 ml híg kénsavval, 50 ml vízzel, 25 ml telített NaCl-lal mossuk és szárítjuk, vákuumban bepároljuk az étert (feloldhatjuk benzolban és 100 g timföldön átszűrhetjük), hogy 60%-os hozamú dimetil-olivetolaldehidet (I) kapjunk (átkristályosítjuk éter-pentánból). A nem reagált kiindulási anyagot visszanyerhetjük a vákuumdesztillátum 3 órás refluxálásával 10%-os HCl-felesleggel, a szerves réteg eltávolításával és a vizes réteg éterrel történő extrakciójával: mosás és szárítás, az egyesített éterrétegek vákuumban történő bepárlása. Egy 200 ml-es, 3 nyakú, keverővel, visszafolyási hűtővel, cseppentő tölcsérrel és nitrogénbeömlő csővel ellátott 3 nyakú, kerek aljú lombikba gyors nitrogénáramot vezetünk be, és a középső nyakból kilépő áramban 1,5 g lítiumot kb. 70 darabra vágunk, és a kb. 25 ml száraz étert tartalmazó lombikba cseppentjük. Helyezzük a szerelvényeket a helyükre, lassítsuk le a nitrogénáramot, és adjuk hozzá a 9,2 g n-butil-klorid 25 ml száraz éterben lévő oldatának 1/2 részét. Indítsuk el a keverést, és adjuk hozzá a maradék n-butil-kloridot olyan ütemben, hogy enyhe refluxot biztosítsunk. Folytassuk a keverést és a refluxot 2 órán át, majd adjunk hozzá 15 ml olivetol-dimetil-étert 25 ml száraz éterben. Refluxoljunk 2 órán át, majd cseppenként adjunk hozzá 15 ml N-metilformanilid oldatát 25 ml száraz éterben, a refluxáláshoz elegendő keverési sebességgel. Folytassuk a keverést 1 órán át, kezeljük 3%-os kénsavval, majd öntsük a savfeleslegbe. Távolítsuk el a felső réteget, és a vizes réteget kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éterrétegeket híg vizes NaHCO3-mal és vízzel mossuk át, majd szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban az étert (148-52/0,3 desztillálható), így 78% (I) kapunk. JACS 65,361(1943). 6,5 g (I) (vagy analóg), 20 ml piridin, 1 ml piperidin és 9 g malonsav keverékét gőzfürdőn 1 órán át melegítjük. Hozzáadunk még 1 g malonsavat, és további 1/2 órát melegítjük. Refluxoljunk 1/2 órát, majd öntsük a felesleges jeges 10%-os HCl-hez, időnként kevergetve 2 órán keresztül. Szűrjük le és szárítsuk meg, hogy 6 g 2,6-dimetoxi-4-n-amilciminsavat (II) kapjunk (etanolból átkristályosítjuk). 10 g (II), 40 ml 80%-os izoprén és 40 ml száraz xilol vagy toluol keverékét autoklávban 185 °C-on 15 órán át melegítjük. Lehűtjük, 160 ml petróleuméterrel hígítjuk, és 100 ml telített vizes Na2CO3-mal rázzuk. Hagyjuk állni és válasszuk le a középső réteget. Mossuk a középső réteget petróleuméter és hígított vizes Na2CO3 keverékével, majd ismét válasszuk el a középső réteget, és kezeljük 75 ml 10%-os HCl-lel és 75 ml éterrel. Rázzuk fel, válasszuk le a vizes réteget, és mossuk az étert 3-szor vízzel. Szárítsuk meg és pároljuk be vákuumban az étert, majd a maradékot oldjuk fel petróleuméterben. A kb. 10 perc elteltével felszabaduló szilárd anyag változatlan (II). Szűrjük le és hagyjuk állni egy éjszakán át hűtőszekrényben, majd szárítsuk meg és pároljuk be vákuumban, hogy kiváljon kb. 7 g 1-metil-5 (2,6-dimetoxi-4-n-amilfenil)-1-ciklohexen-4-COOH (III) (kristályosítsuk át petróleuméterből). 1 g (III) 5 ml száraz éterben 10 ml 3M MeMgI (0,21 g Mg-ból és 1,2 g metil-jodidból) éterben lévő 10 ml-hez adunk, 130 °C-ra melegítjük, hogy az oldószer elpárologjon, és az olajat 165 °C-os fürdőhőmérsékleten tartjuk 1/2 órán keresztül. Hűtsük le szárazjég-aceton fürdőben, és óvatosan adjunk hozzá ammónium-klorid-jeges víz keveréket a felesleges Grignard-reagens bomlásához. Hígított HCl-lel savasítsuk meg, és extraháljuk éterrel. Mossuk NaCl-lal, hígított K2CO3-mal, NaCl-lal és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban, hogy megkapjuk a (IV) dimetilszármazékot. Refluxoljuk (IV) 25 ml benzolban 100 mg p-toluolszulfonsavval 1 órán át Dean-Stark csapdával és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban (vagy előbb mossuk NaHCO3-mal, NaCl-lal), hogy megkapjuk a THC-t vagy analógot. A benzopironok hidrolízise (a szintézist lásd máshol itt) a (III) típusú vegyületeket eredményezi, amelyek működnek ebben a szintézisben. A hidrolízis a következőképpen zajlik (JCS 926(1927)): Adjunk 10 g benzopiront 20 g 30%-os NaOH-hoz, hűtsük le és rázzuk 1 órán át 19 ml metilszulfáttal. Az olajat kivonjuk éterrel és megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, hogy megkapjuk az észtert. A vizes oldatot savasítsuk meg és szűrjük le, mossuk ki, oldjuk fel a ppt. nátrium-karbonátban és savasítsuk meg, szűrjük le, hogy a szabad savat kapjuk. Mind a sav, mind az észter működik ebben a szintézisben.
Delta-3 THC analógok
11,6 g 5-(1,2-dimetil))-heptilrezorcinol vagy ekvimoláris mennyiségű olivetol vagy más analóg, 9,2 g 2-karbetoxi-5-metil-ciklohexanon (4-karbetoxi- 1-metil-3-ciklohexanon), 5 g POCl3, 70 ml száraz benzol (CaCl2 csővel védjük a nedvességtől). Forraljuk 5 percig (HCl-fejlődés) és hagyjuk állni szobahőmérsékleten 20 órán át. Öntsük 10%-os NaHCO3-ba, válasszuk le a benzolréteget és mossuk 3x50 ml 10%-os NaHCO3-mal. Szárítsuk meg és pároljuk be vákuumban a benzolt, majd kristályosítsuk át 50 ml etil-acetátból, hogy 6,6 g piront (I) kapjunk. 4,5 g (I), 150 ml benzol; cseppenként adjuk hozzá a 7,8 g Mg-ból, 18 ml metil-jodidból és 90 ml éterből készített oldathoz. Refluxáljuk 20 órán át, majd adjunk hozzá 45 ml telített NH4Cl-t. Válasszuk le a szerves réteget és extraháljuk a vizes fázist benzollal. Egyesítsük a szerves réteget és a benzolt, és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban, hogy megkapjuk a THC analógot.
Delta-3 THC analógok rezorcinból
22 g rezorcin, 36 g 4-karbetoxi-1-metil-3-ciklohexanon, 20 g polifoszforsav; melegítsük 105 °C-ra, és amikor a fellépő exoterm reakció lecseng, melegítsük 140 °C-on fél órán keresztül. Öntsük jeges vízre; szűrjük le; mossuk ki vízzel és kristályosítsuk át etanollal, hogy 34 g piront (I) kapjunk. 6,4 g (I), 8 ml kaproil-Cl vagy analóg (az elkészítésről lásd a fenti hivatkozást, 84. oldal); olajfürdőn (használhatunk ásványi olajat is) 120 °C-on melegítsük, amíg az exoterm reakció le nem csillapodik (HCl-fejlődés). Hűtsük le és öntsük etanolba. Szűrjük le, hogy 8 g csapadékot kapjunk (II). 3,2 g (II), 4,4 g száraz AlCl3; melegítsük olajfürdőn 170 °C-on egy órán át. Hűtsük le és adjunk HCl-t; szűrjük le és oldjuk fel a csapadékot 7 ml 2N NaOH-ban. Szűrjük le és savanyítsuk meg HCl-lel, hogy 1,4 g (III) csapadékot kapjunk (átkristályosítás-etanol). Vizsgáljuk meg az aktivitást. Használjunk benzoil-Cl-t vagy benzoesav-anhidridet az OH-csoport észteresítéséhez (ez nem feltétlenül szükséges), metil-MgBr-t vagy metil-MgI-t a ketocsoport metilálásához, és kénsavat a dehidratáláshoz és hidrogénezéshez a máshol itt leírtak szerint, hogy a THC-analógot kapjuk. Mivel az így kapott THC-analógnak a 6' pozícióban van az oldallánca, nem biztos, hogy aktív. Ez a cikk olyan THC-analógok szintézisét is megadja, amelyek oldallánca a 4' pozícióban van, de ezek emberben kifejtett aktivitása szintén ismeretlen. A verbenolnak stb. működnie kell ebben a szintézisben, így elkerülhetővé válik a metilálási lépés szükségessége.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol vagy analóg, 1 M citral 10% BF3-éterátban benzolban kb. nyolc órán át 5-10 °C-on. A nem reagált olivetolt híg NaOH-val extraháljuk, és vákuumban bepároljuk az étert, hogy a transz THC kb. 20%-os hozamát és 20%-os cisz THC-t kapjunk, amely BBr3-mal metilén-kloridban -20 °C-on 1 1/2 órán át -20 °C-on történő reagálással aktív transz izomerré alakítható. Alternatívaként a reakciót 1 % BF3-éterátban metilén-kloridban is el lehet végezni, hogy 20 % Delta-1 THC-t kapjunk.
Delta-3 THC analógok
7,6 g 5-n-heptilrezorcin vagy ekvimoláris mennyiségű analóg, 6,6 g (0,037M) 4- karbetoxi-1-metil-3-ciklohexanon vagy analóg, 5,8 g POCl3 60 ml benzolban. Refluxoljunk 5 órán át, hűtsük le és öntsük NaHCO3-ba, hogy kb. 6 g THC analógot kapjunk, és az anyalúg koncentrálásával további 1 g-ot, vagy a máshol leírtak szerint járjunk el a nem reagált resorcinol kinyerése érdekében. A 3-karbetoxi- 1-metil-2 vagy 4-ciklohexanon, 2-karbetoxi-ciklohexanon stb. valószínűleg szintén aktív THC-analógokat ad.
Delta-3 THC analógok
1,75 g 2-Br-4-metil-benzoesav, 1,5 g olivetol vagy analóg, 10 ml 1N Na OH és forrásig hevítjük; 0,5 ml CuSO4-ot adunk hozzá. Szűrjük le; mossuk etanollal és kristályosítsuk át etanolból, hogy megkapjuk az (I) oldatot. 10 g (I) 150 ml benzolban; adjuk hozzá a 47,5 g metil-jodidból, 8 g Mg-ból, 120 ml éterből előállított metil-MgI-hez. Tizenöt órán át refluxoljuk, hűtsük le és öntsük jégre. Adjunk hozzá telített NH4Cl-t és válasszuk el az étert. Kétszer mossuk át vízzel, majd szárítsuk meg és párologtassuk el vákuumban az étert, hogy megkapjuk a THC-t.
Prekurzorok a THC szintéziséhez
(-)Verbenol
A racém alfa-pinenből racém verbenol keletkezik, amely a (-)verbenol hozamának felét adja.
27 g (-)alfa-pinén 500 ml száraz benzolban; melegítsük és tartsuk a hőmérsékletet végig 60-65 °C-on. Adjunk hozzá 20 percig tartó keverés mellett 84 g száraz (P2O5 felett száraz) ólomtetra-acetátot. Keverjük fél órán át; hűtsük le, szűrjük le és adjuk a szűrletet vízhez. Szűrjük le és pároljuk be vákuumban a benzolréteget (96-7/9-es desztillációval), hogy 21,2 g cisz-2-acetoxi-pin-3-én(I)-t kapjunk. 5 g (I) 25 ml jégecetsavban; tartsuk 20 °C-on fél órán át, majd adjunk hozzá vizet és extraháljuk éterrel. Mossuk a kivonatot vizes Na2CO3-mal és pároljuk be vákuumban az étert (97-8/9-es desztillációval), így kapunk 4,3 g transz-verbenil-acetátot (II). Hidrolizáljuk a (II)-t NaOH-val, hogy (-) cisz- és transz-verbenolt kapjunk.
Az I-III. vegyületek aktív THC-analógokat adhatnak, ha az olivetol helyett az olivetolt használják a szintézishez.
45 g 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-hexanon(I) vagy analóg (előállításához lásd a következő módszereket) 400 ml éterben és 0,3 M metil-MgI 150 ml éterben 49 g 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-heptanol(II)-t ad. Melegítsünk 49 g (II) vegyületet 1 ml 20%-os kénsavval 105-125 °C/30 mm hőmérsékleten 1 1/2 órán keresztül, hogy 34 g 2-hepten vegyületet (III) kapjunk. 33 g (III) 100 ml etanolban, 6 g Raney- Ni,1500 PSI hidrogén,150øC-on 26 g 2-heptán (IV) vegyületet kapunk. 26 g (IV), 118 ml 57%-os hidrogén-jodid; adjunk hozzá 156 ml ecetsav-anhidridet, és két órán át 155o C-on hevítsük, hogy 22 g resorcinolt kapjunk.
Olivetol
Redukáljuk a 3,5-dimetoxi-benzoesavat lítium-alumínium-hidriddel 3,5-dimetoxi-benzilalkohollá (I). 10,5 g (I)-hez 100 ml metilén-kloridban 0o C-on adjunk 15 g PBr3-t; melegítsük szobahőmérsékletre és keverjük egy órán át. Adjunk hozzá egy kevés jeges vizet, majd még több metilén-kloridot. Válasszuk szét, majd szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban a metilén-kloridot. Adjunk hozzá petróleumétert, hogy kicsapódjon kb. 11,5 g benzil-bromid (II). A 9,25 g (II)-hez 15 g CuI-t, 800 ml éterhez 0ø C-on adjunk butil- (vagy más alkil)-Li-t (16% hexánban), és négy órán át keverjük 0ø C-on. Adjunk hozzá telített NH4Cl-t, és extraháljuk éterrel. Szárítsuk meg és pároljuk be vákuumban az étert (100/0,001-es desztillációval), hogy kb. 4,5 g olivetol-dimetil-étert (III) vagy analógot kapjunk. Desztilláljunk vizet 90 ml piridin, 100 ml tömény HCl keverékéből, amíg a hőmérséklet 21 0øC nem lesz. Hűtsük le 140 °C-ra, és adjunk hozzá 4,4 g (III); két órán át refluxoljunk N2 alatt. Hűtsük le és öntsük vízbe. Extraktáljuk éterrel és mossuk NaHCO3 -mal. Beállítjuk a pH 7-et és megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, hogy 3,8 g olivetolt kapjunk, amelyet 200 g szilikagélen kromatográfiával (CHCl3-mal eluálva) vagy desztillációval (130/0,001) tisztíthatunk.
Olivetol
Oldjunk fel 100 g malonsavat 360 g száraz piridinben, és 100 g n-hexaldehiddel (n-kapronaldehiddel) vagy homológgal együtt 48-52 °C-on negyven órán át melegítsük. Hűtsük le jégfürdőben, és jó keverés mellett cseppenként adjunk hozzá 150 ml jéghideg tömény kénsavat (a hőmérsékletet 5 °C alatt kell tartani). Hozzáadás után adjunk hozzá vizet a csapadék feloldásához, és extraháljuk két alkalommal éterrel. Szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban az étert és desztilláljuk (70/0,7 vagy 102/5), hogy kb. 98 g 2-okténsavat (I) kapjunk. 95 g (I) 300 ml éterben; hűtsük le -5øC-ra, és lassan adjunk hozzá KOH-on szárított diazometán éterben oldott felesleges oldatát, és hagyjuk reagálni kb. egy órán át. Tizenkét órán át állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk és desztillációval (91/17) kb. 94 g tiszta metil-2-okténsav (II) kapunk. Adjunk 16,3 g Na-hoz 210 ml etanolban 93 g etil-acetoacetátot (etil-3-oxo-butanoát), forraljuk fel, és cseppenként adjunk hozzá 92 g (II) 20 perc alatt. Öt órán át keverjük és refluxoljuk, majd hűtsük le a csapadékot.Szűrjük le, mossuk etanollal és oldjuk fel a csapadékot 800 ml vízben. Hűtsük le 0 °C-ra, és lassan adjunk 80 ml jéghideg tömény HCl-t a csapadékhoz. Szűrjük le, mossuk vízzel és ligroinnal, hogy kb. 108 g 6- karbetoxi-4,5-dihidro-olivetol (III) keletkezzen (petroléterből átkristályosítjuk). Szobahőmérsékleten, jó keverés mellett 260 ml jégecetsavban lévő 104 g (III)-hoz egy óra alatt cseppenként 69 ml brómot adunk. Melegítsük négy-öt órán át 60o C-on, hűtsük le, adjunk hozzá 300 ml vizet és hagyjuk állni tizenkét órán át. Olaj válik le, amely keverés és dörzsölés hatására kicsapódik. Szűrjük le, mossuk vízzel színtelenségig (ligroinból átkristályosítjuk, jégecetsavból átkristályosítjuk és vízzel kicsapjuk), így kapunk kb. 86 g 6-karbetoxi-2,4-dibróm-olivetolt (IV). 0,035 g palládium-karbon katalizátor 25 ml hidrogénező palackban. Telítjük H2-vel (nyomás - 2,8 Kg/cm2) és adjunk hozzá 0,33 g (IV) 5 ml jégecetsavban, amely légköri nyomáson 39,5 cm3 H2-t vesz fel 1 1/2 óra alatt 60-70øC-on. Szűrjük le és savanyítsuk 0øC-on jéghideg 6N HCl-lel. Extraktáljuk éterrel és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban. Kristályosítsuk át az olajat ligroinból, majd jégecetsavból víz hozzáadásával, hogy kb. 0,2 g 6-karbetoxi-olivetolt (V) kapjunk. A (IV) szintén hidrogénezhető szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 1/2 g palládium-karbon katalizátoron, ha 70 g-ot 500 ml 1 N NaOH-ban feloldunk. Melegítsünk 35 g (V)-t 45 g NaOH-val 170 ml vízben két órán át vagy addig, amíg nem keletkezik több CO2. Hűtsük le, savanyítsuk 6N HCl-lel és forraljuk 3 percig. Extraktáljuk az olajat éterrel és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban az étert (desztillálhatjuk Vigreux 123/0,01 oszlopon, 160o C-os olajfürdőben), és hagyjuk az olajat hűtőben állni, amíg kristályosodik, hogy kb. 21 g olivetolt kapjunk.
Olivetol
Készítsünk 3,5-dimetoxi-benzoesavat az itt máshol leírtak szerint, és a 18,2 g 250 ml száraz tetrahidrofuránban N2 alatt oldott 18,2 g oldathoz adjunk 1 g 85%-os LiH-t, keverjük tizennégy órán át, majd fél órán át refluxoljuk. Adjunk hozzá kb. 1,3 M butillitium éterben oldatát keverés és jéghűtés mellett, amíg a reakcióelegy pozitív Gilman-tesztet nem ad. Ezután adjunk hozzá 500 ml jeges vizet, extraháljuk éterrel és szárítsuk meg, pároljuk be vákuumban a szerves fázist, hogy sárga olajat kapjunk, amelyet oldjunk fel ugyanannyi abszolút etanolban; hagyjuk hűtőben tizenkét órán át, hogy kicsapódjon. Szűrjük le és pároljuk be vákuumban az etanolt a térfogat felére, hogy több csapadékot kapjunk, így összesen 18 g 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-pentanon (I) keletkezik. 5,64 g (I) 200 ml metanolban; 0,66 g 20% Pd(OH)2 on carbon és hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson két-három órán keresztül (vagy használjunk más redukáló módszert, mint itt leírtak).Szűrjük le és pároljuk be vákuumban, hogy olivetol-dimetil-étert (II) kapjunk. 4,88 g (II), 40 ml HI (sűrűsége 1,7, vörös foszforral színtelenítve) és három órán át kevergetjük 115-125øC-on N alatt. Szárítjuk, vákuumban bepároljuk vagy 100 ml jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk; a metilén-kloridot vízzel mossuk és szárítjuk, vákuumban bepároljuk (160-170/3-4-re desztillálhatjuk), így 3,5 g olivetolt kapunk.