A "biztonságos" fentanil

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
O1zTxQXoMb


A mai fájdalomcsillapítók gyakorlatilag bármilyen fájdalom kezelésére alkalmasak, a hétköznapi fájó fogtól a rákot kísérő kínzó érzésekig. A kérdés ma már nem annyira az, hogy hogyan lehet megszabadulni a fájdalomtól, mint inkább az, hogy a beteg és a felíró mennyit hajlandó fizetni érte. Minél erősebb a gyógyszer, annál veszélyesebbek a mellékhatások.

Elmondom, hogyan tervezik a gyógyszerészek, hogy a veszélyes fájdalomcsillapítók "megszelídítésével" véget vetnek az opioidválságnak, és hogy lehetséges-e egyáltalán gyógyszer nélkül megszabadulni a fájdalomtól.

Miért van szükségünk új fájdalomcsillapítókra?
A legtöbb ember számára a fájdalomcsillapítókkal való közvetlen ismeretség a vény nélkül kapható gyógyszerekre, például a fejfájás elleni tablettákra korlátozódik. Nem mindenki választana körültekintően ilyen gyógyszereket: előfordul, hogy ismerősöktől kölcsönkérünk fájdalomcsillapítót, vagy a gyógyszertárban kérünk "valamit a fejünkre", és a szerek mégis hatnak. Miért fektetünk tehát hatalmas összegeket az újabb és újabb fájdalomcsillapítók kifejlesztésébe?

Az egyik ok, amiért az egész világ az új fájdalomcsillapítók szükségességéről beszél, az amerikai opioidválság. Ez az 1990-es években kezdett lendületet venni, és mára elérte a "vészhelyzetmértékét
, amellyelaz ország még soha nem szembesült" (ahogy Donald Trump 2017-ben jellemezte a helyzetet).
8aZSWfQgLX

Évente több tízezer amerikai hal meg túladagolásban: a National Center for Health Statistics becslései szerint 2016-ban a kábítószerek csaknem 64 ezer amerikai állampolgár halálát okozták, 2017-ben legalább 70 ezer lakos áldozatául estek, 2021-ben pedig ez a szám meredeken emelkedett, és elérte a 106 ezer amerikai állampolgárt. Jelenleg a legfrissebb, 2023 néhány hónapos statisztikák szerint a túladagolás okozta halálesetek száma már 60 000 körül van (még 6 hónap van hátra), és ez a szám rohamosan emelkedik).

A Pittsburghi Egyetem tudósai nemrég megállapították, hogy a túladagolás okozta halálesetek száma az Egyesült Államokban
exponenciálisan növekszik: a halálesetek száma körülbelül kilencévente megduplázódik. Ahogy a tudósok várták, alegveszélyesebb anyagok a különböző opioidok voltak.

A szintetikus opioidok, a metadon kivételével, a gyilkos drogok listájának élén álltak.A heroin a második helyen állt a halálesetek számát tekintve. Aharmadik helyre a vényköteles opioidok - vagyis a gyógyászatban használt fájdalomcsillapítók - kerültek.

Ezeknek a gyógyszereknek számos mellékhatása van, amelyek közül a legveszélyesebbek a légzési problémák, amelyek leggyakrabban a halál okai.

Sok szakértő úgy véli, hogy az Egyesült Államokban gyakran írnak fel ilyen gyógyszereket olyan esetekben is, amikor a vényköteles gyógyszer nélkül is meg lehetne élni. Az orvosokat, akik ilyen döntéseket hoznak, azonban nem lehet szakmaiatlansággal vádolni - néha egyszerűen nincs más választásuk.

Számos elterjedt biztosítási tervezet lehetővé teszi, hogy bizonyos fájdalomtípusokat csak tablettákkal kezeljenek, még akkor is, ha az adott beteg számára más módszerek, például a fizikoterápia hatékonyabb lenne. Ha a beteg nem engedheti meg magának, hogy kifizesse az eljárásokat, vagy sokáig vár a biztosítási jóváhagyásra, az orvosnak a kisebbik rosszat kell választania: a fájdalomcsillapítók felírását.
MJ6WOvwHFQ

Egy másik ok a "komoly" gyógyszerek televíziós reklámozása: az USA továbbra is azon kevés országok egyike a világon, ahol ez megengedett. Akárhogy is, az opioidválság valóság, és a problémára "tegnap" új megoldásokra van szükség.

A világ más országaiban ezzel ellentétes problémák vannak a fájdalomcsillapítókkal. Mind a megfelelő gyógyszerek beszerzése, mind a felírása nagyon nehéz: az eljárás rengeteg papírmunkát igényel, és az orvosok gyakran félnek a büntetőjogi felelősségre vonástól még az opioid fájdalomcsillapítók kezelése során elkövetett kisebb hibákért is - például azért, mert véletlenül elveszít egy ampulla gyógyszert.

A test a fájdalom ellen: opioid receptorok
Hogyan hatnak az opioid fájdalomcsillapítók? Először is emlékezzünk arra, hogy a szervezetünknek megvannak a saját, jól bevált mechanizmusai a fájdalom leküzdésére - ezeket antinociceptív rendszernek nevezzük.

Az esetleges fájdalomsokk ellen védekezve a szervezet különböző vegyületeket választ ki, köztük endogén opioid peptideket: a híres endorfinokat és a kevésbé ismert enkefalinokat. Ezek az anyagok az opioidreceptorokhoz kötődnek, és elindítják a pre- és posztszinaptikus gátlási folyamatokat, "megnyugtatva" a fájdalomjeleket továbbító idegrostokat.

Ugyanezeket a receptorokat manipulálják a növényi vagy szintetikus opioidok is.
Azópiummák-származékok fájdalomcsillapító tulajdonságai már jóval az endorfinok és az enkefalinok felfedezése előtt ismertek voltak: tulajdonképpen innen kapták a nevüket a fájdalom szabályozásában részt vevő receptorok.
PeACsaIQWH

Ma az opioidreceptoroknak legalább négy típusát különböztetjük meg: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) és nociceptinreceptorok. Az első három típus a fájdalomcsillapításban szerepel. A különböző opioidok mindegyik típushoz képesek kötődni, de a farmakológusok figyelmének középpontjában leggyakrabban a μ-opioid receptorok állnak: ezeket a receptorokat "találja el" például a morfium.

Sajnos ennek a rendszernek a receptorai nem csak a kellemetlen érzésektől szabadítják meg a szervezetet - részt vesznek azokban a folyamatokban, amelyek eufóriát és az anyagtól való fizikai függőséget okoznak.

Azopioid alapú gyógyszerek nagyon hatékonyak, és képesek a legrosszabb fájdalmakat is megszelídíteni, de a függőség, a fulladás és egyéb mellékhatások veszélye miatt nagy árat kell fizetni értük.

XuJCSGByz4


Hogyan lehet "megszelídíteni" a gyógyszert: Opioidok függőség nélkül
A legtöbb tudós egyetért abban, hogy az opioidok rendkívül veszélyesek lehetnek, de nincs mód arra, hogy nélkülözzük őket, legalábbis a következő években nem. Egyes betegeknél a fájdalom annyira elviselhetetlen, hogy más gyógymódok egyszerűen nem működnek.

Ezért az új fájdalomcsillapítókon dolgozó kutatók leggyakrabban különböző módokon próbálják "megszelídíteni" az opioidokat. Céljuk, hogy eltávolítsák az anyagok azon összetevőit, amelyek függőséget és egyéb mellékhatásokat okozhatnak, és csak a fájdalomcsillapító komponenseket hagyják meg.

Az ilyen gyógyszerek, akárcsak a modern narkotikus fájdalomcsillapítók, sejtjeink opioid receptorait célozzák meg, leggyakrabban a μ csoportba tartozókat.
Areceptoroknak három altípusa van: az egyik a fájdalomcsillapítást biztosítja, a második a légzést nyomja le, befolyásolja a gyomor-bélrendszer falának összehúzódását, és eufóriát, hosszú távon pedig függőséget okoz; a harmadik funkciója még mindig nem tisztázott.
BYuqCek7Sr


A μ-opioid receptorok a többihez hasonlóan a G-fehérjékkel kölcsönhatásba lépve végzik munkájukat. Ezek a fehérjék részt vesznek a sejtben zajló különböző folyamatok sebességét és aktivitását befolyásoló jelek továbbításában, közvetítőként működnek a sejtmembrán receptorai és a végső sejtválaszt kiváltó fehérjék között.
.

2016-ban a Nature folyóiratban egy új, alacsony molekulasúlyú opioid leírásáttették közzé, amely szinte semmilyen súlyos mellékhatást nem okoz. A gyógyszer alkotói a G-fehérjék működésének egyik jellegzetességét használták ki: aktivitását az arrestinek egy kis családjába tartozó fehérjék, különösen a β-arrestinek szabályozzák.

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy ezek határozzák meg, hogy a μ-receptor mellékhatásai jelentkeznek-e, beleértve a légzésdepressziót, a túladagolás okozta halálozás leggyakoribb okát.

II8ylpwnRX


A tudósok tehát olyan anyagot kerestek, amely anélkül képes aktiválni a G-fehérje jelátviteli útvonalat, hogy "felébresztené" az éber β-arrestineket. Könnyebb lett volna Hamupipőkét találni a kristálycipőben: több mint hárommillió molekulát teszteltek az új fájdalomcsillapító szerepére - kellett az, amelyik a leghatékonyabban tudott kölcsönhatásba lépni a receptor háromdimenziós szerkezetével. A PZM21 molekula nyert; maximálisan aktiválta a G-protein útvonalat és minimálisan a β-arrestinekhez kapcsolódó útvonalat.

Az anyagot finomították és egereken tesztelték. A PZM21 nem csak tovább tartott, mint az azonos dózisú morfium: a rágcsálók nem fulladtak meg tőle, és nem akartak visszatérni egy második adagért.

Hogy az orvosok valaha is használhatják-e majd a PZM21-en alapuló fájdalomcsillapítókat, még nem tudni: a vegyületnek először egy sor klinikai vizsgálaton kell átesnie, amelyekből kiderül, hogy biztonságos-e az emberek számára.

YduLRESkON

Fájdalomcsillapítók, amelyek elnyomják a függőséget
Egy másik típusú fájdalomcsillapítót, amely potenciálisan helyettesítheti a modern opioidokat, nemrégiben sikeresen teszteltek rhesus makákókon. Az AT-121 nevű vegyület egyszerre két opioidreceptorral, a μ és a nociceptinreceptorral (NOP) működik.

A potenciális gyógyszer kettős hatású: nemcsak a fájdalmat enyhíti, hanem gyengíti a függőséget okozó folyamatokat is.

ANOP számos folyamatot irányít: más receptorokkal együtt szabályozza a fájdalmat és a szorongást, részt vesz a szív- és érrendszeri, valamint a veseműködésben, és biztosítja a motoros aktivitást.

Emellett a jutalmazási rendszerrel is kapcsolatban áll: az idegrendszer ezen struktúrái segítenek megerősíteni azt a viselkedést, amelyet a szervezet "hasznosnak tart" a maga számára. Néhány évvel ezelőtt a
tudósok felfedezték, hogy e tulajdonsága miatt a NOP-receptor szerepet játszhat a kábítószerektől való kémiai függőséget okozó mechanizmusokban.

HB0bsUTL47


Az AT-121 vegyületet a NOP-hoz kötődni képes anyagok könyvtárában találták meg, majd úgy finomították, hogy hatékonyan lépjen kölcsönhatásba vele és a μ-receptorral is.

Majmokon végzett kísérletek kimutatták, hogy az AT-121 nem enyhítette rosszabbul a fájdalmat, mint a morfium, és az új anyagnak a morfiumhoz képest több tucatszor kevesebbre volt szüksége az eredmény eléréséhez.Ráadásul az új szer nem zavarta az állatok légzését.

A makákóknál nem alakult ki függőség: amikor a majmok egy gombnyomással tetszőleges mennyiségben vehették be a szert, nem éltek vissza a fájdalomcsillapítóval. Sőt, amikor az AT-121-et olyan makákóknak adták, amelyek már rászoktak a félszintetikus opioidra, az oxikodonra, az új szer csökkentette a függőség mértékét.

Az új vegyület ígéretes új gyógyszernek bizonyulhat, ha sikerül átmennie egy sor klinikai vizsgálaton.
Atudósoknak azt kell majd ellenőrizniük, hogy az AT-121 nem károsítja-e a szervezet olyan struktúráit, amelyek nem kapcsolódnak a fájdalom érzékeléséhez.

Ugyanakkor a gyógyszer alkotói más olyan anyagokat is keresnek, amelyek képesek kötődni a μ- és NOP-receptorokhoz: talán ezek között lesz még hatékonyabb fájdalomcsillapító.

8Vc4fnwWka


Pontosan a célon: helyi érzéstelenítés
Az opioidok biztonságosabbá tételének másik módja, ha lokálisan, az egészséges testszöveteket minimálisan befolyásolva hatnak. Az egyik ilyen módszert 2017-ben fejlesztették ki német tudósok. Gyógyszerüket műtéteknél vagy sérüléseknél alkalmazott erős helyi fájdalomcsillapításra tervezték.

A gyulladt szövetek köztudottan savasabb környezetet hoznak létre, mint az egészséges szövetek. Ez a sav-bázis egyensúly eltolódása - vagy acidózis - fokozza az opioidreceptorok aktiválódását, így a G-fehérjék hatékonyabban továbbítják a jeleket a sejt felé.

A savasodás az opioidok protonálódását is segíti - vagyis a "donor" protonok kötődését az anyaghoz: ez a folyamat lehetővé teszi, hogy a gyógyszerek jobban kötődjenek a receptorokhoz.

Anémet kutatók úgy döntöttek, hogy olyan opioidot hoznak létre, amely csak a savas gyulladt területeken található receptorokkal működik.
KYSuIlah2d

Ez a megközelítés segít elkerülni számos mellékhatást. Például megakadályozza, hogy a gyógyszer hatással legyen a gyomor-bélrendszeri sejtek receptoraira, és megvédi a betegeket a székrekedéstől, ami az opioid fájdalomcsillapítók szedésének gyakori következménye.

Az új hatóanyagot a fentanil, egy népszerű szintetikus opioid fájdalomcsillapító módosításával nyerték. Néhány hidrogénatomját fluorra cserélték, amely "vonzza" a protonokat.

Az NFEPP nevű vegyületet különböző sérülésekkel és akut és krónikus gyulladással küzdő laboratóriumi patkányokon tesztelték. A szer ugyanolyan hatékonyan működött, mint a hagyományos fentanil, de sokkal kevesebb mellékhatása volt.

A patkányok, amelyek korlátlanul kaptak NFEPP-t , nem voltak függők a fájdalomcsillapítótól, és nem szenvedtek fulladástól vagy székrekedéstől. További kísérletek azt mutatták, hogy az új gyógyszer valóban csak a sérült szövetekben aktív, és nem hat az egészséges szövetekre.

A leírt gyógyszerek mindegyikét jelenleg állatokon tesztelik, és még eltart egy ideig, amíg embereken is kipróbálják őket.
Azúj fájdalomcsillapítókat számos paraméteren kell tesztelni, hogy ezek a gyógyszerek valóban hasznosak legyenek, és ne okozzanak újabb problémákat.
MndgQ6s2aS

Az agy becsapása: alternatív módszerek
A kutatók egy másik megközelítést javasolnak az opioidválság kezelésére, amely bizonyos esetekben a gyógyszerek teljes elhagyása.

A betegeknek nem kell elviselniük a kellemetlen érzéseket: az ilyen módszerek szerzői úgy próbálják csökkenteni a szubjektív fájdalomérzetet, hogy elterelik a személy figyelmét róla. Bármilyen furcsa is, ezek a módszerek működnek. Az elviselhetetlen "rákos" fájdalmat nem tudják enyhíteni, de megkönnyíthetik például a sebészeti betegek életét.


A műtétből való felépülés váratlan, de kellemes módja a zene.


Több mint 80 tanulmány metaanalízise kimutatta, hogy a beavatkozás előtti zeneterápia csökkenti a fájdalom intenzitásának szubjektív értékelését, amely a beavatkozás után következik be. Mind a kórházi osztályokon adott élő koncertek, mind a kedvenc dalok felvételei így működnek.

A betegek egy vizuális analóg skálán értékelték fájdalmukat: arra kérték őket, hogy egy tíz centiméteres vonalon helyezzék el érzéseiket a "egyáltalán nem fáj" és a "maximálisan elviselhetetlen fájdalom" között. Azok, akik a műtét előtt, alatt vagy után zenét hallgattak, átlagosan egy centiméterrel közelebb helyezték a pontszámukat a nincs fájdalom ponthoz.

CUs9RPco6Y


A tudósok szerint a zene nyugtató és szorongáscsökkentő képességéről van szó.

A gyógyszer nélküli fájdalomcsillapítás másik "szórakoztató" módszere a virtuális valóság használata. Tanulmányok azt mutatják, hogy a VR-világba való elmerülés ugyanolyan jól működik, mint a hagyományos gyógyszerek, még akut fájdalom esetén is. Még az 1990-es évek végén kezdték használni a virtuális valóságot az égési sérülések kezelésében.


A
speciálisan kialakított játékok és VR-túrák segítenek a betegeknek elviselni a rendkívüli kellemetlenségeket, miközben a szakember kezeli a sebet vagy fizikoterápiát végez.

YtXW7aGmqx


Az egyik leghíresebb VR-játék, amelyet az égési osztályon fekvő betegek számára készítettek, méltó a nevéhez: Snow World. A játékos festett, hóval borított tájakon utazik, és a fej könnyű mozgatásával virtuális hógolyókat dobál pingvinekre, hóemberekre és mamutokra.

A technikát már több mint 20 éve alkalmazzák, és a betegek megjegyezték, hogy a játékkal kombinált eljárás során a fájdalom enyhébbnek tűnik.

Egy másik VR-játék a krónikus fájdalmakkal küzdőknek segít.
A "Cool!"alkalmazás cselekménye nagyjából olyan, mint a Snow Worldé: miközben egy virtuális parkban sétálunk, ahol rengeteg zavaró részlet van, csillogó szappanbuborékokat kell célba dobálni.

Egy 2016-os tanulmány kimutatta, hogy a játék a kísérlet mind a harminc résztvevőjénél képes volt csökkenteni a krónikus fájdalom tüneteit.

UoNwlsTMez


Természetesen a fájdalomcsillapítás egyik új módszere sem lesz csodaszer: előfordulhat, hogy egy gyógyszer nem megy át a klinikai vizsgálatokon, és az is, hogy egy nem gyógyszeres módszer egyes betegeknél teljesen használhatatlan.

Reménytelennek hangzik?
Egyáltalán nem.

Éppen a kísérleti fájdalomcsillapítóknak ez a kiszámíthatatlansága készteti a tudósokat arra, hogy egyre több új gyógymód után kutassanak - ami azt jelenti, hogy egyre több fájdalomtól szenvedő ember kap reményt arra, hogy megfelelő gyógymódot találjon.
 
Top