A szintetikus pszichoaktív anyagoktól való függőség kialakulása a világ legtöbb országában releváns társadalmi kérdés, amely mára nemzeti jelentőségre tett szert. Ez a kérdés globális figyelmet igényel, egyrészt a pszichoaktív anyagok használatában részt vevő emberek számának gyors növekedése miatt, másrészt ezen emberek antiszociális viselkedésének következményei miatt: bűnelkövetés, a pszichoaktív anyagokkal való visszaélés okozta különböző betegségek kialakulása.
Az egyik ilyen pszichoaktív anyag a dohányzó gyógynövénykeverék - a "fűszer". Ez a piacon gyógynövények formájában, vegyszerrel alkalmazva kapható, és gyorsan népszerűvé vált a fiatalok körében.
A dohányzó keverékek részét képező anyagok osztályozása:
1. Klasszikus kannabinoidok-okannabinol, a kannabiszban jelen lévő egyéb kémiai vegyületek és szerkezetileg rokon szintetikus analógok, például AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Nem klasszikus kannabinoidok - ciklohexil-fenolok vagy 3-Aril-ciklohexanolok, például CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (és a C6-9 homológjai);
3. Hibrid kannabinoidok - klasszikus és nem klasszikus kannabinoidok szerkezeti jellemzőinek kombinációi, például AM-4030;
4. Eikozanoidok - endokannabinoidok, mint például az anandamid (AEA) és szintetikus analógjaik, például a metanandamid (AM-356);
5. Egyéb. Ide tartoznak az egyéb szerkezeti típusok - diarylpirazolok (például Rimonabant), naftoilpirrolok (például JWH-307), naftilmetilindének (például JWH-176) és indazolkarboxamidok (például APINACA).
6. Aminoalkilindolok, amelyek a következő csoportokra oszthatók:
* fenilacetilindolok (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindolok (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftilmetil-metilindolok (JWH-184);
* ciklopropoil-idolok (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindolok (AB-001, AM-1248);
* indol-karboxamidok (APICA, STS-135);
* naftohenilindolok (például JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
A fent említett vegyületosztályok számos származéka és analógja szintetizálható az aromás ciklikus rendszerek valamelyikéhez kötődő halogén, alkil, alkoxil vagy egyéb szubsztituensek segítségével.
A klasszikus kannabinoidok hatása.
A mai napig több tucat olyan tetrahidrokannabinol-származék ismert, amelyek biológiai aktivitásukban jelentősen meghaladják mind a D8-THC-t, mind a D9-THC-t. Ezek közé tartozik a JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, valamint a D9-THC-3-dimetilheptil, kannabinol-3-dimetilheptil, 1-hidroxi-kannabinol-3-dimetilheptil, 11-COOH-kannabinol-3-dimetilheptil. A 3. pozícióban különböző gyököket tartalmazó D8-THC-származékokban a CB1-receptorokhoz való nagyfokú affinitást és kifejezett biológiai aktivitást mutattak ki. Mindezek a szerek a tetrahidrokannabinol szerkezetével rendelkeznek. A HU-210 tulajdonságait az alábbiakban részletesebben ismertetjük.
Ismeretes, hogy a kannabinoid receptor gerjesztési folyamata magában foglalja a guanin nukleotid-kötő fehérjével (G-fehérje) való kölcsönhatást. Ilyen kölcsönhatás nélkül az endokannabinoid neurotranszmisszióban részt vevő transzduktor rendszerek (adenilát-cikláz, mitogén-aktivált protein-kinázok, kalcium- és káliumcsatornák) későbbi modulációja lehetetlen.
A kannabinoid agonisták azon képességét, hogy a receptor G-fehérjével való kölcsönhatását elindítsák, általában a 35S-guanozin-5'-(- tio) - trifoszfát (35S-GTPS) kötődésének növekedésével becsülik. Megállapították, hogy a HU-210 fokozta a 35S-GTPS kötődését a különböző sejtes rendszerekben expresszált humán CB1-receptorokhoz, jelentősen felülmúlva a D9-tetrahidrokannabinolt és más CB1-agonistákat ebben a mutatóban. Például a HEK-239 sejtekben kifejezett első altípus receptorait illetően a HU-210-nek a 35S-GTPS kötődését fokozó képessége 11-17-szeresen meghaladta a CP-55940 mutatóját, a WIN-55212-2 esetében pedig 79-szeresen. A humán CB1-receptorokat ugyanabban a sejtrendszerben - HEK-239 sejtekben - fejezték ki. A HU-210 hatása 24-szer nagyobb volt, mint a CP-55940-é, és 872-szer nagyobb, mint a WIN-55212-2é. Az egér agy szinaptikus membránjainak preparátumaiban a C57BL/6 HU-210 aktívabban serkentette a 35S-GTPS kötődését a D9-tetrahidrokannabinolhoz képest. A D9-THC-t 28-szorosan, a CP-55940-t 2-szeresen, a WIN-55212-2-t 59-szeresen, a JWH-073-at 12-szeresen múlta felül. Nem szabad elfelejteni, hogy a CP-55940 és a WIN-55212-2 vegyületeket magas biológiai aktivitás jellemzi a kannabinoid rendszerekkel szemben, és a tudományos kutatásban széles körben használják őket, mint hatékony CB1 receptor agonistákat.
A forskolin által stimulált adenilát-cikláz aktivitás kannabinoid gátlását a farmakológiai hatásuk fontos neurokémiai egyenértékének tekintik. A HU-210 ebben a mutatóban felülmúlta a CP-55940 kannabinoidokat, az anandamidot, a WIN-55212-2-t és a D9-THC-t, ami szintén a szer nagy biológiai potenciáljára utal. Így a D9-tetrahidrokannabinol IC50 értéke az adenilát-ciklázzal szemben (CHO sejtekben kifejezve) 16,51,2 nM volt, míg a HU-210 esetében 0,1970,012 nM.
A fentiekből következik, hogy az 1. lista klasszikus kannabinoidjai közül a HU-210 kifejezett affinitással rendelkezik a CB1 receptorokhoz, és ebben a mutatóban felülmúlja a D9-THC-t. Ez arra utal, hogy a vizsgált pszichoaktív anyag kifejezett biológiai aktivitással és jelentős addiktív potenciállal rendelkezik, mivel a kannabinoid agonisták esetében, akárcsak más receptorok agonistái esetében, közvetlen összefüggés figyelhető meg a receptoraffinitás és a biológiai hatások súlyossága között. Egereken végzett kísérletekben a HU-210 2900-szorosan felülmúlta a D9-tetrahidrokannabinolt az SDA gátlásának képességében, hipotermikus hatásában - 900-szorosan, antinociceptív hatásában - 240-szeresen.
A HU-210 magas addiktív potenciálját a szintézisét követő első években fedezték fel. A hím Sprague-Dowley patkányokon és galambokon végzett diszkriminációs tesztben a HU-210 addiktív aktivitása 66, illetve 80-szorosan meghaladta a D9-THC azonos mutatóját. Az anyagok megkülönböztetésének (megkülönböztetésének) tanulási módszerét alkalmazó vizsgálatokban a HU-210 addiktív potenciálja többszöröse volt a CP-55940 és a BAY 38-7271 nagy affinitású CB1 agonistákénak, és tízszerese a D9-tetrahidrokannabinolhoz képest.
A nem klasszikus kannabinoidok hatása.
A CP-47497 tulajdonságainak tanulmányozásának két szakasza van. Kezdetben megállapították e gyógyszer magas biológiai hatékonyságát, beleértve a kifejezett addiktív potenciált. Úgy vélik, hogy a szer farmakológiai aktivitása körülbelül 10-szer nagyobb, mint a D9-tetrahidrokannabinolé. Később, ahogy új CB1 - és CB2-receptor ligandumok kerültek bevezetésre, kezdtek megjelenni információk az első altípusú kannabinoid receptorok CP-47497 és homológjai iránti nagy affinitásáról. Mint látható, a legnagyobb affinitást a CP-47497 és a CP-47497-C8 esetében mutatták ki.
A vizsgálatban először a CP-47497-expozíciók viselkedési ekvivalenseit értékelték. A szer antinociceptív potenciálja rágcsálókban (a farok tövének összenyomása, tail flick teszt stb. módszereket alkalmaztak) a morfiuméhoz hasonló volt, és többszörösen felülmúlta a D9-tetrahidrokannabinolét. A CP-47497 hatóanyag a D9-THC-hoz képest sokkal hatékonyabbnak bizonyult a rágcsálók spontán motoros aktivitásának gátlása, a görcsös aktivitás gyengítése (elektrosokk), a hipotermikus hatás és az ataxia kiváltása vizsgálatakor kutyákban. Az addiktív potenciál (a patkányokon végzett diszkriminációs módszer eredményei szerint) szintén sokkal magasabb volt, mint a D9-tetrahidrokannabinol mutatója.
A CP-55940, egy olyan homológ, amelynek a ciklohexángyűrű 4. pozíciójában propanol helyett n-butanol van, magas biológiai aktivitást mutat. E vegyület affinitása többszöröse a CP-47497 megfelelő indikátorának (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), és a fájdalomcsillapító hatás (egereken végzett vonaglási teszttel értékelve) több mint négyszer nagyobb volt a CP-47497 hasonló hatásához képest. Egy másik, a 4. pozícióban propil-ciklohexánt tartalmazó homológ antinociceptív hatása több mint 6-szor nagyobb, mint a CP-47497-é, a Ki 1,30 ± 0,57 nM volt. Amikor a CP-55940 molekula szerkezetét megváltoztatták a ciklohexán gyűrű cikloheptánra cserélésével, a CB1 receptorokhoz való affinitás (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) és a fájdalomcsillapító aktivitás megnőtt (16-szorosára).
Aminoalkilindolok, indolilnaftilmetánok, indének, pirrolok és más kannabinoidok.
Az aminoalkindolok ősének, a WIN-55212-2-nek az első szintézisét 1991-ben végezték el. Ezután megállapították a WIN-55212-2 magas biológiai aktivitását (radioligand vizsgálatokban és izolált szerveken végzett kísérletekben), és addiktív potenciálját is bizonyították (diszkriminációs tréning módszer). A WIN-55212-2 a kannabinoid receptorok farmakológiai szondájaként széleskörű alkalmazásra talált. Sikeresen alkalmazzák rádióligandként is (3H-WIN-55212-2).
Az aminoalkilindolok agonista aktivitása a 35S-Gtp specifikus kötődésének növekedésével becsülhető a rágcsálók agyának membránjaihoz. Kimutatták, hogy a JWH-073 az egéragy szinaptikus membránjaihoz való kötődést a GTP-analóggal 59%-kal növelte az alapszinthez képest, EC50 = 34 nM. A D9-THC esetében a megfelelő értékek 40% és 81 nM voltak. A többi szer agonista hatékonysága jelentősen nagyobb volt: a HU- 210 esetében a maximális nyereség 110% volt ЕС50= 2,9 nM; ugyanezek a mutatók a CP-55940 esetében - 120% és 6,1 nM; a CP-55244 esetében -120% és 0,12 nM. Egér kisagyi membránok biológiai anyagként történő felhasználásakor a JWH-073 35S-GTPgS kötődési aktivitása alacsonyabb volt: a maximális növekedés 53%-ot ért el, ЕС50 = 490 nM. A CP-55940 esetében a megfelelő értékek 134% és 20 nM, a D9-THC esetében pedig 54% és 260 nM voltak.
Az "új kannabinoid" csoportok adenilát-cikláz aktivitásra gyakorolt hatásait a JWH-018 példáján lehet bemutatni. A vizsgálatban a kannabinoid hatása a forskolin által stimulált adenilát-cikláz aktivitást gátló képességre (értékek nM-ban; a humán CB1-receptorok és az adenilát-cikláz együttesen vannak kifejezve CHO-sejtekben) a következőképpen alakult: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
A vizsgált csoportok anyagai között vannak olyan szerek, amelyek nagy affinitással rendelkeznek a kannabinoid receptorokhoz. A JWH-048 vegyület például a CB1-receptorokhoz való affinitásban 4-szer magasabb volt a D9-ТHK-nál, és a vegetatív és viselkedési mutatók megváltoztatására való képességében (SDA gátlása, antinociceptív hatás, hipotermikus hatás) nem volt rosszabb a kannabisz-alkaloidnál. A CB1-receptorok iránti nagyfokú affinitást találtak a JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 és JWH-262 esetében is. A CB1 ligandum 3H-CP-55940 specifikus kötődésének gátlási állandói a rágcsáló agy szinaptikus membránjaihoz 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM és 28 ± 3 nM.
A D9-tetrahidrokannabinol hasonló mutatója 41 ± 2 nM volt. A JWH-398 aminoalkilindolt (1-pentil-3-(4-klór-1-naftol)indol) dohányzási keverékekből izolálták. A szer CB1-receptorokhoz való affinitása magas (Ki = 2,3 nM).
Az 1-pentil-3-fenilacetilindolok (nem tartalmaznak naftalin gyököt) a CB1-receptorokhoz való affinitása jobb volt, mint a D9-tetrahidrokannabinolé: JWH-203-5,1-szer; JWH - 204-3,2-szer; JWH - 249-4,9-szer; JWH - 250-3,7-szer; JWH - 251-1,4-szer; JWH - 252-1,8-szer; JWH - 302-2,4-szer; JWH - 305-2,7-szer; JWH - 306-1,6-szer; JWH - 311-1,8-szer.
A német Bayer AG laboratóriumában szintetizált BAY 38-7271 vegyület nagy affinitással rendelkezik az első altípus receptoraihoz. A 3H-BAY 38-7271 disszociációs állandójának értékei a patkány- és emberi agy szinaptikus membránjaival, valamint klónozott emberi CB1 receptorokkal végzett radioligandum-kísérletekben 1,84-2,91 nM között mozogtak. Egy párhuzamos kísérletsorozatban hasonló értékeket kaptunk egy általánosan elismert ligandum, a 3H-CP-55940 esetében. A BAY 38-7271 az agonisztikus hatékonyságot tekintve (a humán agykéreg és a teljes patkányagy szinaptikus membránjaihoz való fokozott 35S-Gtp-kötődés mértékével értékelve) sokszorosan jobb volt, mint a D9-tetrahidrokannabinol. A BAY 38-7271 biológiai aktivitását (a patkányokban intraperitoneális vagy intravénás injekciót követően hipotermiát kiváltó képesség) a HU-210 azonos mutatójához képest alacsonyabbnak határozták meg, de összehasonlítható volt a CP-55940 és a WIN-55212-2 biológiai aktivitásával. Hasonló kísérleti körülmények között a BAY 38-7271-hez képest szignifikánsan gyengébb volt a hipotermikus aktivitás tekintetében. A BAY 38-7271 addiktív potenciálját patkányokon az anyagok megkülönböztetésének (diszkriminációjának) módszerével értékelték, a HU-210 és a CP-55940 hasonló mutatóihoz képest alacsonyabb volt, de tízszer magasabb volt, mint a D9-tetrahidrokannabinol megfelelő paramétere. A kannabinoidok összes felsorolt viselkedési egyenértékét a CB1-receptor antagonisták rimonabant (SR-141716A) megakadályozták. Ez azt jelzi, hogy az addiktív hatások az első altípus receptorain keresztül valósulnak meg.
A szervezetre gyakorolt hatás klinikai vonatkozásai.
A CB1-receptorok a G-fehérjékhez kötött receptorok családjába tartoznak, és széles körben elterjedtek az agy azon területein, amelyek funkciói a motoros aktivitás, a kognitív funkciók, az érzelmi reakciók, a motivált viselkedés és a homeosztázis szabályozásához kapcsolódnak. A pszichoaktív hatást tekintve az első altípusba tartozó kannabinoid receptorok ligandumai a legfontosabbak. Aktiválásukat eufória, szedáció, a spontán motoros aktivitás csökkenése(SDA), antinociceptív hatások, hipotermia, katalepszia képviseli. E viselkedési és fiziológiai megfelelők kombinációja képezi a kannabinoidok addiktív potenciáljának alapját. Ha a személy mentális állapotára gyakorolt hatásról beszélünk, akkor ehhez a listához hozzáadhatjuk a hallucinogén hatást is.
A CB2 receptorok főként az immunsejtekben találhatók, a központi idegrendszeren belül és kívül egyaránt. E receptorok működése a citokinkibocsátás és az immunsejtek vándorlásának modulálásával jár. Az agyban a CB2-receptorok a mikrogliákban, az erekben és néhány neuronban vannak jelen.
A "fűszer" összetételének részét képező pszichoaktív anyagok erős hatást gyakorolnak a legtöbb testrendszerre. Az agykárosodás a legkifejezettebb. A készítmény elszívása az agyi erek akut görcséhez vezet - ez reflexszerűen történik annak érdekében, hogy csökkentse a mérgező anyagok agyszövetbe való bejutását. Az érszűkület hipoxiához, az agysejtek csökkent életképességéhez és elhalásához vezet.
A dohányzókeverékek is nagy hatással vannak a központi idegrendszerre. A füst összetevőinek hatása a központi idegrendszerre a dohányzás "fűszer" függőségét okozza. Az eredmény, különböző reakciók jelentkezhetnek: eufórikus állapot, indokolatlan hisztéria vagy kitörő nevetés, koordinációs és tájékozódási zavarok, vizuális és hallucinációk, a viselkedés irányításának képességének teljes elvesztése. Mindezek a központi idegrendszeri reakciók már megnyilvánulásukkor az emberi életet fenyegetik. Rengeteg olyan eset van, amikor az emberek az ilyen keverékekből álló drogok hatása alatt állva leugrottak egy magasépület utolsó emeletéről, vagy jeges vízben úsztak.
A "fűszer" rendszeres dohányzásával a központi idegrendszer visszafordíthatatlan rendellenességei fordulnak elő. Tartós figyelemzavarok, gyengülő memória és intelligenciacsökkenés, depresszióra és öngyilkosságra való hajlam jelentkezhet. A "fűszer" dohányosainak többek között nagyon nagy a kockázata annak, hogy a központi idegrendszer súlyos elváltozásai miatt rokkanttá válnak.
Ha a füstben mérgező anyagok vannak jelen, toxikus reakciók léphetnek fel - hányinger és hányás, szapora szívverés és magas vérnyomás, görcsök és görcsök, ájulás és kóma. A fűszerkeverékek elszívásának következményeinek kiküszöbölését nehezíti, hogy sok esetben a vizsgálatok során a betegek vérében nem mutathatók ki a kábító hatású vegyületek, ami jelentősen megnehezíti a diagnózist és a megfelelő kezelést. Az ilyen dohányzókeverékek rendszeres használata fizikai és mentális alkalmazkodást idéz elő. Ennek eredményeként az elvonási szindróma olyan tüneteket okoz, mint a testfájdalom, hányinger, láz. A keverék elszívása mentális zavarhoz is vezet. A memória, a szellemi aktivitás és a figyelem veszélybe kerül. Más klinikai megfigyelések szerint a "fűszer" hosszú távú használata negatív hatással van a májra, a szexuális és a szív- és érrendszerre. A "fűszer" dohányzása befolyásolja az erekciót is, lelassítja a spermiumok mozgékonyságát és nőknél megzavarja a menstruációs ciklust. A szintetikus kannabinoidok hosszú távú használata a dohányzókeverékek részeként rák és mentális zavarok kialakulását idézheti elő.
A máj is nagymértékben szenved. Sejtjei ki vannak téve a fűszer mérgező összetevőinek károsító hatásainak, ami különösen veszélyes túladagolás esetén, ami nem ritka eset. A káros anyagok egy részét a májsejtek semlegesítik, és a sejtek nagy része elpusztul eközben; a többi anyag pedig a vérben végigszáll a szervezeten. A kiválasztó rendszerre gyakorolt hatás nagymértékben tükröződik a vesekárosodásban. Amikor a mérgező anyagok maradványai a vizelettel ürülnek, a veseparenchima károsodik, és szklerózis alakul ki (kötőszöveti pótlás). A dohányzókeverékek hatóanyagai a füsttel együtt a tüdőn keresztül jutnak a szervezetbe, amikor azt belélegzik. Az anyagok nagy része a tüdőkapillárisok falán keresztül jut át, szinte szabadon kerül a véráramba, és szétterjed az egész szervezetben.
Így a dohányzókeverékek összetételének megfigyelése során észrevették, hogy a szintetikus kannabioidok minden típusa más-más hatást gyakorol a szervezet receptoraira, így lehetetlen megmondani, mikor következik be túladagolás. A" fűszer " részét képező pszichoaktív anyagok a kannabinoid receptorokra - CB1 és CB2 - hatnak, amelyek az endokannabinoid jelzőrendszerhez tartoznak. Ráadásul a keverék összetételétől függően a hatás eltérő. Például az O2-propan-9β-oxy-11-norhexahidrokannabinol vegyület, amely nagy affinitással rendelkezik az első altípusú kannabinoid receptorokhoz és agonista aktivitással rendelkezik a vitro kísérletekben, minimálisan aktív volt az egereken végzett kísérletekben (szedatív, antinociceptív, kataleptogén és hipotermikus hatások értékelése). A kannabinoid 3-(1',1' - dimetil-etil)-D8-THC a CB1-receptorok nagy affinitású ligandumai közé tartozik (affinitásban háromszorosan meghaladja a D9-THC-t), de biológiai aktivitással nem rendelkezik. A "fűszer" rendszeres használatával az egész szervezet szenved. A májfunkciók megzavarodnak, a központi idegrendszer funkciói depressziósak, a kiválasztó és a légzőrendszer szervei is szenvednek.
Az egyik ilyen pszichoaktív anyag a dohányzó gyógynövénykeverék - a "fűszer". Ez a piacon gyógynövények formájában, vegyszerrel alkalmazva kapható, és gyorsan népszerűvé vált a fiatalok körében.
A dohányzó keverékek részét képező anyagok osztályozása:
1. Klasszikus kannabinoidok-okannabinol, a kannabiszban jelen lévő egyéb kémiai vegyületek és szerkezetileg rokon szintetikus analógok, például AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Nem klasszikus kannabinoidok - ciklohexil-fenolok vagy 3-Aril-ciklohexanolok, például CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (és a C6-9 homológjai);
3. Hibrid kannabinoidok - klasszikus és nem klasszikus kannabinoidok szerkezeti jellemzőinek kombinációi, például AM-4030;
4. Eikozanoidok - endokannabinoidok, mint például az anandamid (AEA) és szintetikus analógjaik, például a metanandamid (AM-356);
5. Egyéb. Ide tartoznak az egyéb szerkezeti típusok - diarylpirazolok (például Rimonabant), naftoilpirrolok (például JWH-307), naftilmetilindének (például JWH-176) és indazolkarboxamidok (például APINACA).
6. Aminoalkilindolok, amelyek a következő csoportokra oszthatók:
* fenilacetilindolok (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindolok (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftilmetil-metilindolok (JWH-184);
* ciklopropoil-idolok (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindolok (AB-001, AM-1248);
* indol-karboxamidok (APICA, STS-135);
* naftohenilindolok (például JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
A fent említett vegyületosztályok számos származéka és analógja szintetizálható az aromás ciklikus rendszerek valamelyikéhez kötődő halogén, alkil, alkoxil vagy egyéb szubsztituensek segítségével.
A klasszikus kannabinoidok hatása.
A mai napig több tucat olyan tetrahidrokannabinol-származék ismert, amelyek biológiai aktivitásukban jelentősen meghaladják mind a D8-THC-t, mind a D9-THC-t. Ezek közé tartozik a JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, valamint a D9-THC-3-dimetilheptil, kannabinol-3-dimetilheptil, 1-hidroxi-kannabinol-3-dimetilheptil, 11-COOH-kannabinol-3-dimetilheptil. A 3. pozícióban különböző gyököket tartalmazó D8-THC-származékokban a CB1-receptorokhoz való nagyfokú affinitást és kifejezett biológiai aktivitást mutattak ki. Mindezek a szerek a tetrahidrokannabinol szerkezetével rendelkeznek. A HU-210 tulajdonságait az alábbiakban részletesebben ismertetjük.
Ismeretes, hogy a kannabinoid receptor gerjesztési folyamata magában foglalja a guanin nukleotid-kötő fehérjével (G-fehérje) való kölcsönhatást. Ilyen kölcsönhatás nélkül az endokannabinoid neurotranszmisszióban részt vevő transzduktor rendszerek (adenilát-cikláz, mitogén-aktivált protein-kinázok, kalcium- és káliumcsatornák) későbbi modulációja lehetetlen.
A kannabinoid agonisták azon képességét, hogy a receptor G-fehérjével való kölcsönhatását elindítsák, általában a 35S-guanozin-5'-(- tio) - trifoszfát (35S-GTPS) kötődésének növekedésével becsülik. Megállapították, hogy a HU-210 fokozta a 35S-GTPS kötődését a különböző sejtes rendszerekben expresszált humán CB1-receptorokhoz, jelentősen felülmúlva a D9-tetrahidrokannabinolt és más CB1-agonistákat ebben a mutatóban. Például a HEK-239 sejtekben kifejezett első altípus receptorait illetően a HU-210-nek a 35S-GTPS kötődését fokozó képessége 11-17-szeresen meghaladta a CP-55940 mutatóját, a WIN-55212-2 esetében pedig 79-szeresen. A humán CB1-receptorokat ugyanabban a sejtrendszerben - HEK-239 sejtekben - fejezték ki. A HU-210 hatása 24-szer nagyobb volt, mint a CP-55940-é, és 872-szer nagyobb, mint a WIN-55212-2é. Az egér agy szinaptikus membránjainak preparátumaiban a C57BL/6 HU-210 aktívabban serkentette a 35S-GTPS kötődését a D9-tetrahidrokannabinolhoz képest. A D9-THC-t 28-szorosan, a CP-55940-t 2-szeresen, a WIN-55212-2-t 59-szeresen, a JWH-073-at 12-szeresen múlta felül. Nem szabad elfelejteni, hogy a CP-55940 és a WIN-55212-2 vegyületeket magas biológiai aktivitás jellemzi a kannabinoid rendszerekkel szemben, és a tudományos kutatásban széles körben használják őket, mint hatékony CB1 receptor agonistákat.
A forskolin által stimulált adenilát-cikláz aktivitás kannabinoid gátlását a farmakológiai hatásuk fontos neurokémiai egyenértékének tekintik. A HU-210 ebben a mutatóban felülmúlta a CP-55940 kannabinoidokat, az anandamidot, a WIN-55212-2-t és a D9-THC-t, ami szintén a szer nagy biológiai potenciáljára utal. Így a D9-tetrahidrokannabinol IC50 értéke az adenilát-ciklázzal szemben (CHO sejtekben kifejezve) 16,51,2 nM volt, míg a HU-210 esetében 0,1970,012 nM.
A fentiekből következik, hogy az 1. lista klasszikus kannabinoidjai közül a HU-210 kifejezett affinitással rendelkezik a CB1 receptorokhoz, és ebben a mutatóban felülmúlja a D9-THC-t. Ez arra utal, hogy a vizsgált pszichoaktív anyag kifejezett biológiai aktivitással és jelentős addiktív potenciállal rendelkezik, mivel a kannabinoid agonisták esetében, akárcsak más receptorok agonistái esetében, közvetlen összefüggés figyelhető meg a receptoraffinitás és a biológiai hatások súlyossága között. Egereken végzett kísérletekben a HU-210 2900-szorosan felülmúlta a D9-tetrahidrokannabinolt az SDA gátlásának képességében, hipotermikus hatásában - 900-szorosan, antinociceptív hatásában - 240-szeresen.
A HU-210 magas addiktív potenciálját a szintézisét követő első években fedezték fel. A hím Sprague-Dowley patkányokon és galambokon végzett diszkriminációs tesztben a HU-210 addiktív aktivitása 66, illetve 80-szorosan meghaladta a D9-THC azonos mutatóját. Az anyagok megkülönböztetésének (megkülönböztetésének) tanulási módszerét alkalmazó vizsgálatokban a HU-210 addiktív potenciálja többszöröse volt a CP-55940 és a BAY 38-7271 nagy affinitású CB1 agonistákénak, és tízszerese a D9-tetrahidrokannabinolhoz képest.
A nem klasszikus kannabinoidok hatása.
A CP-47497 tulajdonságainak tanulmányozásának két szakasza van. Kezdetben megállapították e gyógyszer magas biológiai hatékonyságát, beleértve a kifejezett addiktív potenciált. Úgy vélik, hogy a szer farmakológiai aktivitása körülbelül 10-szer nagyobb, mint a D9-tetrahidrokannabinolé. Később, ahogy új CB1 - és CB2-receptor ligandumok kerültek bevezetésre, kezdtek megjelenni információk az első altípusú kannabinoid receptorok CP-47497 és homológjai iránti nagy affinitásáról. Mint látható, a legnagyobb affinitást a CP-47497 és a CP-47497-C8 esetében mutatták ki.
A vizsgálatban először a CP-47497-expozíciók viselkedési ekvivalenseit értékelték. A szer antinociceptív potenciálja rágcsálókban (a farok tövének összenyomása, tail flick teszt stb. módszereket alkalmaztak) a morfiuméhoz hasonló volt, és többszörösen felülmúlta a D9-tetrahidrokannabinolét. A CP-47497 hatóanyag a D9-THC-hoz képest sokkal hatékonyabbnak bizonyult a rágcsálók spontán motoros aktivitásának gátlása, a görcsös aktivitás gyengítése (elektrosokk), a hipotermikus hatás és az ataxia kiváltása vizsgálatakor kutyákban. Az addiktív potenciál (a patkányokon végzett diszkriminációs módszer eredményei szerint) szintén sokkal magasabb volt, mint a D9-tetrahidrokannabinol mutatója.
A CP-55940, egy olyan homológ, amelynek a ciklohexángyűrű 4. pozíciójában propanol helyett n-butanol van, magas biológiai aktivitást mutat. E vegyület affinitása többszöröse a CP-47497 megfelelő indikátorának (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), és a fájdalomcsillapító hatás (egereken végzett vonaglási teszttel értékelve) több mint négyszer nagyobb volt a CP-47497 hasonló hatásához képest. Egy másik, a 4. pozícióban propil-ciklohexánt tartalmazó homológ antinociceptív hatása több mint 6-szor nagyobb, mint a CP-47497-é, a Ki 1,30 ± 0,57 nM volt. Amikor a CP-55940 molekula szerkezetét megváltoztatták a ciklohexán gyűrű cikloheptánra cserélésével, a CB1 receptorokhoz való affinitás (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) és a fájdalomcsillapító aktivitás megnőtt (16-szorosára).
Aminoalkilindolok, indolilnaftilmetánok, indének, pirrolok és más kannabinoidok.
Az aminoalkindolok ősének, a WIN-55212-2-nek az első szintézisét 1991-ben végezték el. Ezután megállapították a WIN-55212-2 magas biológiai aktivitását (radioligand vizsgálatokban és izolált szerveken végzett kísérletekben), és addiktív potenciálját is bizonyították (diszkriminációs tréning módszer). A WIN-55212-2 a kannabinoid receptorok farmakológiai szondájaként széleskörű alkalmazásra talált. Sikeresen alkalmazzák rádióligandként is (3H-WIN-55212-2).
Az aminoalkilindolok agonista aktivitása a 35S-Gtp specifikus kötődésének növekedésével becsülhető a rágcsálók agyának membránjaihoz. Kimutatták, hogy a JWH-073 az egéragy szinaptikus membránjaihoz való kötődést a GTP-analóggal 59%-kal növelte az alapszinthez képest, EC50 = 34 nM. A D9-THC esetében a megfelelő értékek 40% és 81 nM voltak. A többi szer agonista hatékonysága jelentősen nagyobb volt: a HU- 210 esetében a maximális nyereség 110% volt ЕС50= 2,9 nM; ugyanezek a mutatók a CP-55940 esetében - 120% és 6,1 nM; a CP-55244 esetében -120% és 0,12 nM. Egér kisagyi membránok biológiai anyagként történő felhasználásakor a JWH-073 35S-GTPgS kötődési aktivitása alacsonyabb volt: a maximális növekedés 53%-ot ért el, ЕС50 = 490 nM. A CP-55940 esetében a megfelelő értékek 134% és 20 nM, a D9-THC esetében pedig 54% és 260 nM voltak.
Az "új kannabinoid" csoportok adenilát-cikláz aktivitásra gyakorolt hatásait a JWH-018 példáján lehet bemutatni. A vizsgálatban a kannabinoid hatása a forskolin által stimulált adenilát-cikláz aktivitást gátló képességre (értékek nM-ban; a humán CB1-receptorok és az adenilát-cikláz együttesen vannak kifejezve CHO-sejtekben) a következőképpen alakult: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
A vizsgált csoportok anyagai között vannak olyan szerek, amelyek nagy affinitással rendelkeznek a kannabinoid receptorokhoz. A JWH-048 vegyület például a CB1-receptorokhoz való affinitásban 4-szer magasabb volt a D9-ТHK-nál, és a vegetatív és viselkedési mutatók megváltoztatására való képességében (SDA gátlása, antinociceptív hatás, hipotermikus hatás) nem volt rosszabb a kannabisz-alkaloidnál. A CB1-receptorok iránti nagyfokú affinitást találtak a JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 és JWH-262 esetében is. A CB1 ligandum 3H-CP-55940 specifikus kötődésének gátlási állandói a rágcsáló agy szinaptikus membránjaihoz 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM és 28 ± 3 nM.
A D9-tetrahidrokannabinol hasonló mutatója 41 ± 2 nM volt. A JWH-398 aminoalkilindolt (1-pentil-3-(4-klór-1-naftol)indol) dohányzási keverékekből izolálták. A szer CB1-receptorokhoz való affinitása magas (Ki = 2,3 nM).
Az 1-pentil-3-fenilacetilindolok (nem tartalmaznak naftalin gyököt) a CB1-receptorokhoz való affinitása jobb volt, mint a D9-tetrahidrokannabinolé: JWH-203-5,1-szer; JWH - 204-3,2-szer; JWH - 249-4,9-szer; JWH - 250-3,7-szer; JWH - 251-1,4-szer; JWH - 252-1,8-szer; JWH - 302-2,4-szer; JWH - 305-2,7-szer; JWH - 306-1,6-szer; JWH - 311-1,8-szer.
A német Bayer AG laboratóriumában szintetizált BAY 38-7271 vegyület nagy affinitással rendelkezik az első altípus receptoraihoz. A 3H-BAY 38-7271 disszociációs állandójának értékei a patkány- és emberi agy szinaptikus membránjaival, valamint klónozott emberi CB1 receptorokkal végzett radioligandum-kísérletekben 1,84-2,91 nM között mozogtak. Egy párhuzamos kísérletsorozatban hasonló értékeket kaptunk egy általánosan elismert ligandum, a 3H-CP-55940 esetében. A BAY 38-7271 az agonisztikus hatékonyságot tekintve (a humán agykéreg és a teljes patkányagy szinaptikus membránjaihoz való fokozott 35S-Gtp-kötődés mértékével értékelve) sokszorosan jobb volt, mint a D9-tetrahidrokannabinol. A BAY 38-7271 biológiai aktivitását (a patkányokban intraperitoneális vagy intravénás injekciót követően hipotermiát kiváltó képesség) a HU-210 azonos mutatójához képest alacsonyabbnak határozták meg, de összehasonlítható volt a CP-55940 és a WIN-55212-2 biológiai aktivitásával. Hasonló kísérleti körülmények között a BAY 38-7271-hez képest szignifikánsan gyengébb volt a hipotermikus aktivitás tekintetében. A BAY 38-7271 addiktív potenciálját patkányokon az anyagok megkülönböztetésének (diszkriminációjának) módszerével értékelték, a HU-210 és a CP-55940 hasonló mutatóihoz képest alacsonyabb volt, de tízszer magasabb volt, mint a D9-tetrahidrokannabinol megfelelő paramétere. A kannabinoidok összes felsorolt viselkedési egyenértékét a CB1-receptor antagonisták rimonabant (SR-141716A) megakadályozták. Ez azt jelzi, hogy az addiktív hatások az első altípus receptorain keresztül valósulnak meg.
A szervezetre gyakorolt hatás klinikai vonatkozásai.
A CB1-receptorok a G-fehérjékhez kötött receptorok családjába tartoznak, és széles körben elterjedtek az agy azon területein, amelyek funkciói a motoros aktivitás, a kognitív funkciók, az érzelmi reakciók, a motivált viselkedés és a homeosztázis szabályozásához kapcsolódnak. A pszichoaktív hatást tekintve az első altípusba tartozó kannabinoid receptorok ligandumai a legfontosabbak. Aktiválásukat eufória, szedáció, a spontán motoros aktivitás csökkenése(SDA), antinociceptív hatások, hipotermia, katalepszia képviseli. E viselkedési és fiziológiai megfelelők kombinációja képezi a kannabinoidok addiktív potenciáljának alapját. Ha a személy mentális állapotára gyakorolt hatásról beszélünk, akkor ehhez a listához hozzáadhatjuk a hallucinogén hatást is.
A CB2 receptorok főként az immunsejtekben találhatók, a központi idegrendszeren belül és kívül egyaránt. E receptorok működése a citokinkibocsátás és az immunsejtek vándorlásának modulálásával jár. Az agyban a CB2-receptorok a mikrogliákban, az erekben és néhány neuronban vannak jelen.
A "fűszer" összetételének részét képező pszichoaktív anyagok erős hatást gyakorolnak a legtöbb testrendszerre. Az agykárosodás a legkifejezettebb. A készítmény elszívása az agyi erek akut görcséhez vezet - ez reflexszerűen történik annak érdekében, hogy csökkentse a mérgező anyagok agyszövetbe való bejutását. Az érszűkület hipoxiához, az agysejtek csökkent életképességéhez és elhalásához vezet.
A dohányzókeverékek is nagy hatással vannak a központi idegrendszerre. A füst összetevőinek hatása a központi idegrendszerre a dohányzás "fűszer" függőségét okozza. Az eredmény, különböző reakciók jelentkezhetnek: eufórikus állapot, indokolatlan hisztéria vagy kitörő nevetés, koordinációs és tájékozódási zavarok, vizuális és hallucinációk, a viselkedés irányításának képességének teljes elvesztése. Mindezek a központi idegrendszeri reakciók már megnyilvánulásukkor az emberi életet fenyegetik. Rengeteg olyan eset van, amikor az emberek az ilyen keverékekből álló drogok hatása alatt állva leugrottak egy magasépület utolsó emeletéről, vagy jeges vízben úsztak.
A "fűszer" rendszeres dohányzásával a központi idegrendszer visszafordíthatatlan rendellenességei fordulnak elő. Tartós figyelemzavarok, gyengülő memória és intelligenciacsökkenés, depresszióra és öngyilkosságra való hajlam jelentkezhet. A "fűszer" dohányosainak többek között nagyon nagy a kockázata annak, hogy a központi idegrendszer súlyos elváltozásai miatt rokkanttá válnak.
Ha a füstben mérgező anyagok vannak jelen, toxikus reakciók léphetnek fel - hányinger és hányás, szapora szívverés és magas vérnyomás, görcsök és görcsök, ájulás és kóma. A fűszerkeverékek elszívásának következményeinek kiküszöbölését nehezíti, hogy sok esetben a vizsgálatok során a betegek vérében nem mutathatók ki a kábító hatású vegyületek, ami jelentősen megnehezíti a diagnózist és a megfelelő kezelést. Az ilyen dohányzókeverékek rendszeres használata fizikai és mentális alkalmazkodást idéz elő. Ennek eredményeként az elvonási szindróma olyan tüneteket okoz, mint a testfájdalom, hányinger, láz. A keverék elszívása mentális zavarhoz is vezet. A memória, a szellemi aktivitás és a figyelem veszélybe kerül. Más klinikai megfigyelések szerint a "fűszer" hosszú távú használata negatív hatással van a májra, a szexuális és a szív- és érrendszerre. A "fűszer" dohányzása befolyásolja az erekciót is, lelassítja a spermiumok mozgékonyságát és nőknél megzavarja a menstruációs ciklust. A szintetikus kannabinoidok hosszú távú használata a dohányzókeverékek részeként rák és mentális zavarok kialakulását idézheti elő.
A máj is nagymértékben szenved. Sejtjei ki vannak téve a fűszer mérgező összetevőinek károsító hatásainak, ami különösen veszélyes túladagolás esetén, ami nem ritka eset. A káros anyagok egy részét a májsejtek semlegesítik, és a sejtek nagy része elpusztul eközben; a többi anyag pedig a vérben végigszáll a szervezeten. A kiválasztó rendszerre gyakorolt hatás nagymértékben tükröződik a vesekárosodásban. Amikor a mérgező anyagok maradványai a vizelettel ürülnek, a veseparenchima károsodik, és szklerózis alakul ki (kötőszöveti pótlás). A dohányzókeverékek hatóanyagai a füsttel együtt a tüdőn keresztül jutnak a szervezetbe, amikor azt belélegzik. Az anyagok nagy része a tüdőkapillárisok falán keresztül jut át, szinte szabadon kerül a véráramba, és szétterjed az egész szervezetben.
Így a dohányzókeverékek összetételének megfigyelése során észrevették, hogy a szintetikus kannabioidok minden típusa más-más hatást gyakorol a szervezet receptoraira, így lehetetlen megmondani, mikor következik be túladagolás. A" fűszer " részét képező pszichoaktív anyagok a kannabinoid receptorokra - CB1 és CB2 - hatnak, amelyek az endokannabinoid jelzőrendszerhez tartoznak. Ráadásul a keverék összetételétől függően a hatás eltérő. Például az O2-propan-9β-oxy-11-norhexahidrokannabinol vegyület, amely nagy affinitással rendelkezik az első altípusú kannabinoid receptorokhoz és agonista aktivitással rendelkezik a vitro kísérletekben, minimálisan aktív volt az egereken végzett kísérletekben (szedatív, antinociceptív, kataleptogén és hipotermikus hatások értékelése). A kannabinoid 3-(1',1' - dimetil-etil)-D8-THC a CB1-receptorok nagy affinitású ligandumai közé tartozik (affinitásban háromszorosan meghaladja a D9-THC-t), de biológiai aktivitással nem rendelkezik. A "fűszer" rendszeres használatával az egész szervezet szenved. A májfunkciók megzavarodnak, a központi idegrendszer funkciói depressziósak, a kiválasztó és a légzőrendszer szervei is szenvednek.
Last edited by a moderator: