A fájdalomtól való megszabadulás érdekében a modern embernek széles választéka van a gyógyszerekből. Bizonyára még soha nem jutott eszébe, hogy morfiumot használjon a fejfájás enyhítésére. Vannak azonban olyan betegcsoportok, akik számára az opioid fájdalomcsillapítók, bár számos mellékhatással járnak, nem csupán a legmegfelelőbb gyógyszerek, hanem létfontosságúak. Hogy mit tettek a tudósok az opioidok történelmi alapjainak molekuláris szinten történő megfordításával ezekért a betegekért, azt ez a cikk tárgyalja.
Gyönyörű vagy szörnyű?
A Nemzetközi Fájdalomkutató Társaság (IASP) a fájdalmat úgy definiálja, mint "a tényleges vagy potenciális szövetkárosodással járó, illetve ilyen károsodással leírható kellemetlen érzékszervi és érzelmi élményt. A fájdalom súlyosságától függetlenül mindig választ igényel, minél hamarabb, annál jobb. De a fájdalom krónikus, elviselhetetlen, mint a rákos betegeknél, nem reagál a "szokásos" nem narkotikus fájdalomcsillapítók vagy az "elfelejtett gyógyszeres szekrényből" származó gyógyszerek beadására. Az ilyen betegek kénytelenek erősebb fájdalomcsillapító hatású gyógyszereket, leggyakrabban opioidokat szedni.
A fájdalmat csökkentő vagy megszüntető gyógyszereket fájdalomcsillapítóknak nevezzük.
A fájdalomcsillapítók modern osztályozása négy fő csoportra osztja őket.
A Nemzetközi Fájdalomkutató Társaság (IASP) a fájdalmat úgy definiálja, mint "a tényleges vagy potenciális szövetkárosodással járó, illetve ilyen károsodással leírható kellemetlen érzékszervi és érzelmi élményt. A fájdalom súlyosságától függetlenül mindig választ igényel, minél hamarabb, annál jobb. De a fájdalom krónikus, elviselhetetlen, mint a rákos betegeknél, nem reagál a "szokásos" nem narkotikus fájdalomcsillapítók vagy az "elfelejtett gyógyszeres szekrényből" származó gyógyszerek beadására. Az ilyen betegek kénytelenek erősebb fájdalomcsillapító hatású gyógyszereket, leggyakrabban opioidokat szedni.
A fájdalmat csökkentő vagy megszüntető gyógyszereket fájdalomcsillapítóknak nevezzük.
A fájdalomcsillapítók modern osztályozása négy fő csoportra osztja őket.
- Narkotikus (opioid) fájdalomcsillapítók.
- Nem narkotikus (nem opioid) fájdalomcsillapítók.
- Vegyes típusú analgetikumok.
- Egyéb farmakológiai csoportba tartozó, fájdalomcsillapító hatású gyógyszerek.
Mindenki hallott már valamit az opioidokról, de a legtöbb embernek valószínűleg asszociációi vannak ezen anyagok visszaéléseivel kapcsolatban. Minket azonban nem a Papaver somniferum alkaloid rekreációs hatásai érdekelnek, hanem az orvosi felhasználása.
Talán mindenki ismeri a "világsztárt" a narkotikus fájdalomcsillapítók csoportjából. Ismerjék meg a morfiumot. Atyjának habozás nélkül Friedrich Wilhelm Serturner gyógyszerészt, egy akkor húszas éveiben járó fiatalembert tekinthetjük. Apja laboratóriumában, aki az akkori divat szerint rajongott az alkímia művészetéért, az ifjú Sertürner elsajátította a későbbi felfedezéséhez szükséges összes ismeretet. Apja halála után a paderborni udvari patikában kezd kísérletezni különböző anyagokkal. Mivel az ópiumot természetesen a titokzatosság glóriája borította, Sertürner sem hagyta figyelmen kívül.
Az izolált port bátran kipróbálta minden kutyán, amelyik a patika mellett elszaladt. A kutyákat nem zavarta, és egy csipetnyi varázsporral való kényeztetés után mély álomba merültek, anélkül, hogy érezték volna Sertürner csípéseit. A fiatal tudós azonnal rájött, hogy egy ilyen tulajdonságokkal rendelkező anyag nagy jelentőségű lehet az emberiség számára. Miután egy sor kísérletet végzett magán, Sertürner az alvás görög istenéről, a morfiumról nevezte el. Ez 1804-ben történt. A későbbi történetet ismeri. A több évszázados használat és elragadtatás, az opioidok használatának korlátozását célzó jogszabályok és a feketepiacok kialakulása.
Talán mindenki ismeri a "világsztárt" a narkotikus fájdalomcsillapítók csoportjából. Ismerjék meg a morfiumot. Atyjának habozás nélkül Friedrich Wilhelm Serturner gyógyszerészt, egy akkor húszas éveiben járó fiatalembert tekinthetjük. Apja laboratóriumában, aki az akkori divat szerint rajongott az alkímia művészetéért, az ifjú Sertürner elsajátította a későbbi felfedezéséhez szükséges összes ismeretet. Apja halála után a paderborni udvari patikában kezd kísérletezni különböző anyagokkal. Mivel az ópiumot természetesen a titokzatosság glóriája borította, Sertürner sem hagyta figyelmen kívül.
Az izolált port bátran kipróbálta minden kutyán, amelyik a patika mellett elszaladt. A kutyákat nem zavarta, és egy csipetnyi varázsporral való kényeztetés után mély álomba merültek, anélkül, hogy érezték volna Sertürner csípéseit. A fiatal tudós azonnal rájött, hogy egy ilyen tulajdonságokkal rendelkező anyag nagy jelentőségű lehet az emberiség számára. Miután egy sor kísérletet végzett magán, Sertürner az alvás görög istenéről, a morfiumról nevezte el. Ez 1804-ben történt. A későbbi történetet ismeri. A több évszázados használat és elragadtatás, az opioidok használatának korlátozását célzó jogszabályok és a feketepiacok kialakulása.
Két végén kihegyezett bot: az opioidok pozitív és negatív hatásai
Az opioidok hatásmechanizmusát legegyszerűbben úgy érthetjük meg, ha tudjuk, hogy az opioid egy szubsztrát, amely bizonyos receptorokat gerjeszt. A modern farmakológia az opioidreceptorok öt típusát különbözteti meg, amelyek közül a leginkább vizsgáltak a μ, δ, κ. Minden opioid különböző mértékben lép kölcsönhatásba a különböző típusú opioidreceptorokkal, de minden egyes opioidreceptortípusra vannak a legjellemzőbb agonisták és antagonisták.
Az ezeken a receptorokon keresztül megvalósuló hatások számosak, mind nagyon érdekesek, és ha nem is a szervezet szintjén, de mindenképpen több szerv szintjén (a központi idegrendszerrel kezdve a húgyúti rendszerig) hatnak az emberre. Az ópium kifejezett aktivitása inkább a μ-receptorokra gyakorolt hatáson keresztül nyilvánul meg.
A μ-receptorokat altípusokra osztják. Összesen három van belőlük, és egy adott altípus befolyásolásával különböző hatások valósulnak meg. A ligandumnak a μ1-receptorral való érintkezése fájdalomcsillapító hatást vált ki. Ugyanakkor az ópiumdrogokkal szembeni fizikai tolerancia ezen a receptor altípuson keresztül alakul ki.
Az opioidok hatásmechanizmusát legegyszerűbben úgy érthetjük meg, ha tudjuk, hogy az opioid egy szubsztrát, amely bizonyos receptorokat gerjeszt. A modern farmakológia az opioidreceptorok öt típusát különbözteti meg, amelyek közül a leginkább vizsgáltak a μ, δ, κ. Minden opioid különböző mértékben lép kölcsönhatásba a különböző típusú opioidreceptorokkal, de minden egyes opioidreceptortípusra vannak a legjellemzőbb agonisták és antagonisták.
Az ezeken a receptorokon keresztül megvalósuló hatások számosak, mind nagyon érdekesek, és ha nem is a szervezet szintjén, de mindenképpen több szerv szintjén (a központi idegrendszerrel kezdve a húgyúti rendszerig) hatnak az emberre. Az ópium kifejezett aktivitása inkább a μ-receptorokra gyakorolt hatáson keresztül nyilvánul meg.
A μ-receptorokat altípusokra osztják. Összesen három van belőlük, és egy adott altípus befolyásolásával különböző hatások valósulnak meg. A ligandumnak a μ1-receptorral való érintkezése fájdalomcsillapító hatást vált ki. Ugyanakkor az ópiumdrogokkal szembeni fizikai tolerancia ezen a receptor altípuson keresztül alakul ki.
Amikor a ligandum kölcsönhatásba lép a μ2-receptor altípussal, a következő mellékhatások lépnek fel: légzésdepresszió egészen az apnoéig, csökkent perisztaltika a gyomor-bélrendszerben, fizikai és mentális függőség. Ezenkívül olyan hatások is előfordulhatnak, mint a medulla oblongata szív- és érrendszeri központ elnyomása, oligo- vagy anuria, hányinger, hányás, székrekedés és még sok más nagyon nemkívánatos hatás. A μ3-receptor funkciója még ismeretlen.
A minket érdeklő fő hatás - a fájdalomcsillapítás - a központi idegrendszeri struktúrák aktivitásának gátlásán keresztül valósul meg. Ezek a struktúrák különböző szinteken helyezkednek el, és a fájdalmas ingerekkel kapcsolatban ellenőrző (korlátozó) funkciót látnak el.Ezek 3 szintre oszthatók.
A minket érdeklő fő hatás - a fájdalomcsillapítás - a központi idegrendszeri struktúrák aktivitásának gátlásán keresztül valósul meg. Ezek a struktúrák különböző szinteken helyezkednek el, és a fájdalmas ingerekkel kapcsolatban ellenőrző (korlátozó) funkciót látnak el.Ezek 3 szintre oszthatók.
- Kéreg alatti struktúrák - perikonduktális szürkeállomány, retikuláris formáció, suturális magok.
- Hypothalamus.
- A nagy féltekék kéregállománya.
A fájdalomcsillapító hatás a hipotalamusz, a limbikus rendszer és a nagy féltekék kéregállománya érzelmi és vegetatív központjainak ingerlékenységének csökkenésén keresztül is megvalósul, ami a fájdalom negatív érzelmi és mentális értékelésének csökkenéséhez vezet.
Endogén opioidok
Ami a fájdalomcsillapító hatást illeti, az opioidok kiválóak és sokakat felülmúltak! Mindig érdekes felfedezni azoknak a titkait, akik valamiben nagyszerűek. Az opioidok titkát viszont a múlt század végén fedezték fel. Először az agyban lévő receptorokat fedezték fel, amelyek az ópiátok hatására reagáltak. Aztán jött az idegtudomány egyik figyelemre méltó előrelépése - az ópiátok idegi hatásmechanizmusának felfedezése. Ezek a vizsgálatok az agyból származó vegyi anyagok egy osztályának, az enkefalinoknak, majd később az endorfinoknak a felfedezéséhez vezettek. Ezek mind morfiumszerű endogén anyagok (endogén opioidok).
Az endorfinok képződési útja meglehetősen hosszú: minden a proopiomelanocortinnal (POMC) kezdődik, amely az agyalapi mirigy elülső és középső lebenyében és néhány más szövetben (bél, méhlepény) termelődik. A POMC adrenokortikotróp hormonná (ACTH) és β-lipotropinná történő varázslatos átalakulása után ezekből az előanyagokból különböző sejtekben különböző peptidek, köztük endorfinok képződnek.
Képzeljük el! Mindannyiunknak megvan a maga kiváló védelmi rendszere bármilyen fájdalommal, bármilyen élménnyel, bármilyen negatív jelenséggel szemben. Hiszen az endogén opioidok, akárcsak az exogén opioidok, az opioid receptorokhoz kötődnek, és megvalósítják a fájdalomcsillapító hatást. De ez nem így működik.
Az endorfinok felfedezése után valóban kísérleteket tettek szintetikus analógjaik előállítására, hiszen most már világos volt, hogy az opioidok nem is olyan gonoszak, hanem, mint általában a gyógyszerek esetében, kétélű kard.
Az ilyen vegyületeknek erős fájdalomcsillapítóknak kellett volna lenniük, amelyek mentesek a kábítószerek használatával járó káros hatásoktól: elvégre ezek az emberi szervezet saját termékei. Sajnos a keresés nem volt sikeres. A nyert anyagok fájdalomcsillapító hatása gyengébb volt, mint a morfiumé. És ha a tudósok megpróbálták a hatását a fájdalomcsillapításban az exogén ópiátokéhoz hasonlóvá tenni, súlyos mellékhatásokat kaptak ennek eredményeként.
Ami a fájdalomcsillapító hatást illeti, az opioidok kiválóak és sokakat felülmúltak! Mindig érdekes felfedezni azoknak a titkait, akik valamiben nagyszerűek. Az opioidok titkát viszont a múlt század végén fedezték fel. Először az agyban lévő receptorokat fedezték fel, amelyek az ópiátok hatására reagáltak. Aztán jött az idegtudomány egyik figyelemre méltó előrelépése - az ópiátok idegi hatásmechanizmusának felfedezése. Ezek a vizsgálatok az agyból származó vegyi anyagok egy osztályának, az enkefalinoknak, majd később az endorfinoknak a felfedezéséhez vezettek. Ezek mind morfiumszerű endogén anyagok (endogén opioidok).
Az endorfinok képződési útja meglehetősen hosszú: minden a proopiomelanocortinnal (POMC) kezdődik, amely az agyalapi mirigy elülső és középső lebenyében és néhány más szövetben (bél, méhlepény) termelődik. A POMC adrenokortikotróp hormonná (ACTH) és β-lipotropinná történő varázslatos átalakulása után ezekből az előanyagokból különböző sejtekben különböző peptidek, köztük endorfinok képződnek.
Képzeljük el! Mindannyiunknak megvan a maga kiváló védelmi rendszere bármilyen fájdalommal, bármilyen élménnyel, bármilyen negatív jelenséggel szemben. Hiszen az endogén opioidok, akárcsak az exogén opioidok, az opioid receptorokhoz kötődnek, és megvalósítják a fájdalomcsillapító hatást. De ez nem így működik.
Az endorfinok felfedezése után valóban kísérleteket tettek szintetikus analógjaik előállítására, hiszen most már világos volt, hogy az opioidok nem is olyan gonoszak, hanem, mint általában a gyógyszerek esetében, kétélű kard.
Az ilyen vegyületeknek erős fájdalomcsillapítóknak kellett volna lenniük, amelyek mentesek a kábítószerek használatával járó káros hatásoktól: elvégre ezek az emberi szervezet saját termékei. Sajnos a keresés nem volt sikeres. A nyert anyagok fájdalomcsillapító hatása gyengébb volt, mint a morfiumé. És ha a tudósok megpróbálták a hatását a fájdalomcsillapításban az exogén ópiátokéhoz hasonlóvá tenni, súlyos mellékhatásokat kaptak ennek eredményeként.
Miért történt ez? Ne feledjük, hogy a szervezetünknek van egy homeosztázis rendszere. Mindenki emlékszik arra, hogy mi ez az iskolából. Akár kórusban is: a szervezet azon képessége, hogy a belső környezet állandóságát fenntartsa. Tehát normális fiziológiai állapotban egyensúly van a neurotranszmitter szintézise, felszabadulása, receptorkötődése és visszavétele között, ami a belső komfortérzetet eredményezi. Fontos, hogy a szervezet maga nem termel túlzott mennyiségben endogén opioidokat, mivel ez a már említett mellékhatások egy sorához vezethet (függőség, légzésdepresszió egészen az apnoéig, hányinger, székrekedés stb.).
Ily módon az emberi szervezetben egyfajta homeosztázis - az ún.opioidszufficiencia állapota - valósul meg. Ha kívülről az opioidreceptorhoz kötődni képes anyag kerül a szervezetbe, akkor ez az állapot felborul.
.
Mitől függ az eredmény?
A μ-receptorok legnagyobb koncentrációja a caudatus magban található. Nagy koncentrációban ezek a receptorok jelen vannak a kéregben, a talamuszban, a hipotalamuszban. Mérsékelt mennyiségben megtalálhatók továbbá a perineális szürkeállományban, a gyomortestben, a duodenumban, az ileumban és kisebb mennyiségben máshol is.
Ezek a receptorok (GPCR-ek) a sejtmembránon helyezkednek el, és G-fehérje révén kölcsönhatásba lépnek a membránenzimekkel. A G-fehérje univerzális közvetítő a receptorból a sejtmembrán-enzimek felé történő jelátvitelben, amelyek katalizálják a hormonjel másodlagos közvetítőinek kialakulását. Amikor egy opioid eléri a receptort, a G-fehérje aktiválódik, megváltoztatja konformációját, és aktív kölcsönhatásba lép a membránenzimmel. Az eredmény a sejtfolyamatok sebességének és aktivitásának megváltozása.
Ily módon az emberi szervezetben egyfajta homeosztázis - az ún.opioidszufficiencia állapota - valósul meg. Ha kívülről az opioidreceptorhoz kötődni képes anyag kerül a szervezetbe, akkor ez az állapot felborul.
.
Mitől függ az eredmény?
A μ-receptorok legnagyobb koncentrációja a caudatus magban található. Nagy koncentrációban ezek a receptorok jelen vannak a kéregben, a talamuszban, a hipotalamuszban. Mérsékelt mennyiségben megtalálhatók továbbá a perineális szürkeállományban, a gyomortestben, a duodenumban, az ileumban és kisebb mennyiségben máshol is.
Ezek a receptorok (GPCR-ek) a sejtmembránon helyezkednek el, és G-fehérje révén kölcsönhatásba lépnek a membránenzimekkel. A G-fehérje univerzális közvetítő a receptorból a sejtmembrán-enzimek felé történő jelátvitelben, amelyek katalizálják a hormonjel másodlagos közvetítőinek kialakulását. Amikor egy opioid eléri a receptort, a G-fehérje aktiválódik, megváltoztatja konformációját, és aktív kölcsönhatásba lép a membránenzimmel. Az eredmény a sejtfolyamatok sebességének és aktivitásának megváltozása.
Az opioid és a μ-receptor kölcsönhatása nemcsak a G-fehérje konformációs változásához vezet, hanem magát a receptort is átalakítja a fehérje kináz szubsztrátjává. A ligandum által aktivált receptor szerin- vagy treonin-maradványok által foszforilálódik. A β-arrestinek az aktivált és foszforilált receptorhoz kötődnek. Ez az, amire szükségünk van!
A β-arrestinek "döntik el", hogy az opioid hatóanyag szedésének mellékhatása megjelenik-e. A fentieket egereken végzett vizsgálatokkal bizonyították.
Megállapították, hogy ha μ-receptoroktól megfosztott egereknek morfint adtak, akkor nem volt sem fájdalomcsillapító hatásuk, sem mellékhatásuk, különösen a légzőközpont gátlása. A tudósok nem álltak meg itt, és megvizsgálták, mi történne a β-aresztin 1 és 2 nélküli egerekben. Azt találták, hogy amikor ilyen egerekbe morfint fecskendeztek, a fájdalomcsillapító hatás fellépett, erősebben és hosszabb ideig, mint a β-arrestin 1-gyel és 2-vel rendelkező egereknél.
De figyelemre méltó módon nem volt légzésdepresszió, székrekedés vagy más negatív megnyilvánulás. A következtetés nyilvánvaló volt. Tovább kell dolgozni a β-arrestin kutatás irányába.
Négy fehérje tartozik az arrestin fehérjecsaládba. Az arrestin 1 és 4 a retina pálcikáiban, illetve kúpjaiban fejeződik ki. Az arrestin 2 és 3 (más néven β-arrestin 1 és 2) minden szövetben jelen van.
Három szinten szabályozzák a G-fehérje kapcsolt receptorok aktivitását.
A β-arrestinek "döntik el", hogy az opioid hatóanyag szedésének mellékhatása megjelenik-e. A fentieket egereken végzett vizsgálatokkal bizonyították.
Megállapították, hogy ha μ-receptoroktól megfosztott egereknek morfint adtak, akkor nem volt sem fájdalomcsillapító hatásuk, sem mellékhatásuk, különösen a légzőközpont gátlása. A tudósok nem álltak meg itt, és megvizsgálták, mi történne a β-aresztin 1 és 2 nélküli egerekben. Azt találták, hogy amikor ilyen egerekbe morfint fecskendeztek, a fájdalomcsillapító hatás fellépett, erősebben és hosszabb ideig, mint a β-arrestin 1-gyel és 2-vel rendelkező egereknél.
De figyelemre méltó módon nem volt légzésdepresszió, székrekedés vagy más negatív megnyilvánulás. A következtetés nyilvánvaló volt. Tovább kell dolgozni a β-arrestin kutatás irányába.
Négy fehérje tartozik az arrestin fehérjecsaládba. Az arrestin 1 és 4 a retina pálcikáiban, illetve kúpjaiban fejeződik ki. Az arrestin 2 és 3 (más néven β-arrestin 1 és 2) minden szövetben jelen van.
Három szinten szabályozzák a G-fehérje kapcsolt receptorok aktivitását.
- Elnémítás - a receptor elválasztása a G-fehérjétől.
- Internalizáció - a receptor eltávolítása a citoplazmamembránból, visszahelyezése a membránba és/vagy lebontása.
- Jelvezetés - G-fehérjéktől független intracelluláris jelátviteli útvonalak aktiválása vagy gátlása.
A β-arrestin irányító képességei biztosítják a klatrin-függő endocitózist, azaz a citoplazma membránrészek bejutását a sejtbe teljes tartalmukkal együtt, kívülről polimerizált klatrin ráccsal fedett vezikulák formájában.
A klatrin egy olyan fehérje, amely képes rendezett ráccsal rendelkező struktúrákat képezni, ezeket klathrátoknak is nevezik. A kialakult vezikulát a benne lévő receptorral endocitózisnak vetik alá, és az események további menete különböző módon bontakozhat ki.
Az opioidok részletes vizsgálatának kezdete Serturner fenti, 1804-es felfedezéséhez vezethető vissza. Azóta sok minden tisztázódott, de a mellékhatások konkrét molekuláris mechanizmusa még mindig vitatott.
Egyet kivétel nélkül minden tudós elismer: a β-arrestintől függ, hogy a légzésdepresszió, a gyomor-bélrendszeri perisztaltika csökkenése, a fizikai és mentális függőség és egyéb hatások formájában jelentkező negatív hatás bekövetkezik-e.
A függőség megvalósulásának három fő hipotézise van. Fokozatosan alakultak ki, de nem tudták egymást helyettesíteni és kizárni. Ezért megpróbáljuk megérteni mindhárom hipotézist. Szeretnénk hangsúlyozni, hogy a hipotézisek nem egymást kizáró céllal szerepelnek. Lehetséges, hogy mindegyik mechanizmusnak megvan a helye, mert az emberi szervezetben mindenütt összetett folyamatok találhatók.
.
Működő hipotézisek
Az első hipotézis (a legfiatalabb eredetű) a legésszerűbb és legérthetőbb. Azt állítja, hogy a β-arrestinek 1 és 2 a G-fehérjéktől és a G-fehérjékkel kapcsolatos további kaszkádoktól függetlenül stimulálják az intracelluláris molekuláris jeleket. A β-arrestinek képesek aktiválni a mitogén-fehérje-kináz kaszkádot.
E kaszkád alapja a MAP-kinázok, szerin/treonin-specifikus fehérje kinázok, amelyek extracelluláris ingerekre reagálva szabályozzák a sejtek aktivitását (génexpresszió, mitózis, differenciálódás, sejttúlélés, apoptózis stb.).
Miután a ligand-opioid a μ-receptorhoz kapcsolódik, ez a komplex a β-arrestinhez kötődik. Ezzel egyidejűleg a receptorkomplex elkezd süllyedni a sejt belsejében egy endoszóma kialakulásával. A keletkező komplex (GPCR + ligand-opioid + β-arrestin) képes tovább kötődni a MAP-kinázhoz.
A klatrin egy olyan fehérje, amely képes rendezett ráccsal rendelkező struktúrákat képezni, ezeket klathrátoknak is nevezik. A kialakult vezikulát a benne lévő receptorral endocitózisnak vetik alá, és az események további menete különböző módon bontakozhat ki.
Az opioidok részletes vizsgálatának kezdete Serturner fenti, 1804-es felfedezéséhez vezethető vissza. Azóta sok minden tisztázódott, de a mellékhatások konkrét molekuláris mechanizmusa még mindig vitatott.
Egyet kivétel nélkül minden tudós elismer: a β-arrestintől függ, hogy a légzésdepresszió, a gyomor-bélrendszeri perisztaltika csökkenése, a fizikai és mentális függőség és egyéb hatások formájában jelentkező negatív hatás bekövetkezik-e.
A függőség megvalósulásának három fő hipotézise van. Fokozatosan alakultak ki, de nem tudták egymást helyettesíteni és kizárni. Ezért megpróbáljuk megérteni mindhárom hipotézist. Szeretnénk hangsúlyozni, hogy a hipotézisek nem egymást kizáró céllal szerepelnek. Lehetséges, hogy mindegyik mechanizmusnak megvan a helye, mert az emberi szervezetben mindenütt összetett folyamatok találhatók.
.
Működő hipotézisek
Az első hipotézis (a legfiatalabb eredetű) a legésszerűbb és legérthetőbb. Azt állítja, hogy a β-arrestinek 1 és 2 a G-fehérjéktől és a G-fehérjékkel kapcsolatos további kaszkádoktól függetlenül stimulálják az intracelluláris molekuláris jeleket. A β-arrestinek képesek aktiválni a mitogén-fehérje-kináz kaszkádot.
E kaszkád alapja a MAP-kinázok, szerin/treonin-specifikus fehérje kinázok, amelyek extracelluláris ingerekre reagálva szabályozzák a sejtek aktivitását (génexpresszió, mitózis, differenciálódás, sejttúlélés, apoptózis stb.).
Miután a ligand-opioid a μ-receptorhoz kapcsolódik, ez a komplex a β-arrestinhez kötődik. Ezzel egyidejűleg a receptorkomplex elkezd süllyedni a sejt belsejében egy endoszóma kialakulásával. A keletkező komplex (GPCR + ligand-opioid + β-arrestin) képes tovább kötődni a MAP-kinázhoz.
Ehhez a rendszerhez több jelátviteli útvonal is kapcsolódik, de itt egy működik. Ez a rendszer az ERK (extracelluláris jel-szabályozott kináz) útvonal, amely az ERK1/2 fehérjék más kinázokkal való aktiválódásainak és kölcsönhatásainak láncolatát foglalja magában, ami a jelnek a sejtmagba történő továbbítását eredményezi. Itt a megfelelő molekulák transzkripciós és további expressziós folyamatai zajlanak le, amelyeknek köszönhetően a sejt így vagy úgy reagálhat a külső ingerekre. Az ilyen mechanizmus működése nem teljesen tisztázott.
A második hipotézis azzal a ténnyel kapcsolatos, hogy a β-aresztin a μ-receptorok különböző altípusaiban (μ1 és μ2) másképp hat. A ligandumnak a μ1-receptorral való érintkezése fájdalomcsillapító hatást eredményez, míg a ligandumnak a μ2-receptorral való kölcsönhatása mellékhatások kialakulásához vezet. A tudósok számára logikusnak tűnik, hogy a μ1-receptorok az idegrendszerben (pl. a perikondriális szürkeállományban, a retikuláris formációban), illetve a μ2-receptorok azokon a területeken helyezkednek el, ahol mellékhatásokat okoznak.
Például a légzőközpont depressziója a μ2-receptorok légzőközpontban való elhelyezkedéséhez kapcsolódik. Ezt a hipotézist jelenleg nem tartják eléggé megbízhatónak, és kutatásokat igényel. De még mindig említik a cikkek szerzői még 2016-ban is (bár ez a hipotézis több mint 30 éve létezik 100%-os bizonyítási alap nélkül), így még mindig hiszünk a gyakorlati megvalósulásában.
A harmadik hipotézis szerint a β-arrestin más receptorokon keresztül hat, azaz nem GPCR-eken keresztül. Például az 5-HT4 szerotonin receptorokon, befolyásolva azok aktivitását a PBC (pre-Bötzinger komplex) neuronjaiban. Ezt a komplexet a medulla oblongata ventrolaterális régiójában lévő neuronok csoportjaként értelmezik. Együttesen felelősek a légzés ritmusának létrehozásáért. Ennek megfelelően ennek a komplexnek a befolyásolása a légzés elnyomásának hatását valósítja meg.
A második hipotézis azzal a ténnyel kapcsolatos, hogy a β-aresztin a μ-receptorok különböző altípusaiban (μ1 és μ2) másképp hat. A ligandumnak a μ1-receptorral való érintkezése fájdalomcsillapító hatást eredményez, míg a ligandumnak a μ2-receptorral való kölcsönhatása mellékhatások kialakulásához vezet. A tudósok számára logikusnak tűnik, hogy a μ1-receptorok az idegrendszerben (pl. a perikondriális szürkeállományban, a retikuláris formációban), illetve a μ2-receptorok azokon a területeken helyezkednek el, ahol mellékhatásokat okoznak.
Például a légzőközpont depressziója a μ2-receptorok légzőközpontban való elhelyezkedéséhez kapcsolódik. Ezt a hipotézist jelenleg nem tartják eléggé megbízhatónak, és kutatásokat igényel. De még mindig említik a cikkek szerzői még 2016-ban is (bár ez a hipotézis több mint 30 éve létezik 100%-os bizonyítási alap nélkül), így még mindig hiszünk a gyakorlati megvalósulásában.
A harmadik hipotézis szerint a β-arrestin más receptorokon keresztül hat, azaz nem GPCR-eken keresztül. Például az 5-HT4 szerotonin receptorokon, befolyásolva azok aktivitását a PBC (pre-Bötzinger komplex) neuronjaiban. Ezt a komplexet a medulla oblongata ventrolaterális régiójában lévő neuronok csoportjaként értelmezik. Együttesen felelősek a légzés ritmusának létrehozásáért. Ennek megfelelően ennek a komplexnek a befolyásolása a légzés elnyomásának hatását valósítja meg.
Voltak olyan vizsgálatok, amelyekben a tudósok kimutatták, hogy a PBC-komplexben lévő 5-HT4-receptorok több mint fele ugyanabban a komplexben lévő opiát μ-receptorokkal társul. Ezek a receptorok egy, a tudósok által még nem megmagyarázott mechanizmus révén antagonistaként viselkedhetnek. Amikor a μ-receptor aktiválódik, az 5-HT4-receptorok aktivitása antagonisztikusan gátolódik. Az egymást követő események kaszkádjának eredménye a légzésszuppresszió hatása. E hipotézis tesztelésére 5-HT4-receptor-agonistákkal végeztek vizsgálatokat. Az e receptorokra gyakorolt hatásuk az opioidok által kiváltott légzésdepresszió csökkenéséhez vezetett. Érdekes módon azonban a fájdalomcsillapító hatás nem csökkent.
Ez a hipotézis csak az egyik mellékhatás mechanizmusát magyarázza. Ugyanakkor ez is, csakúgy, mint az előző hipotézisek, csak egy hipotézis, amely még nem rendelkezik 100%-ban megbízható bizonyítékokkal. Tisztázni kell, hogy a tudósok nem adják fel, és nem elégedettek a kialakult helyzettel.
A jelenlegi elképzelések például azt állítják, hogy az ERK1/2 hatása (amelyet korábban az első hipotézisben tárgyaltunk) az opioid-tolerancia gátlásához vezet a periconductor szürkeállományú neuronokban.
Az ehhez hasonló vizsgálatok azt jelzik, hogy az opioidok hatásmechanizmusa nem egyoldalú. A jelek, molekuláris útvonalak és molekuláris kölcsönhatási lehetőségek minden egyes kaszkádja fontos, és olyan információkat hordoz, amelyek együttesen a probléma teljes megértését teszik lehetővé. A probléma lényegének ismeretében meg tudjuk oldani azt.
Van megoldás?
Az opioid fájdalomcsillapítók úgy hatnak, hogy a szedésre kényszerített betegnél gyorsan kialakulnak a mellékhatások. Ez kérdéseket vet fel az opioidok használatának megfelelőségével és jogszerűségével kapcsolatban, ami drasztikusan csökkenti a betegek számára való elérhetőségüket.
Remélhetőleg az opioid analgetikumok használatának legtöbb, ha nem is minden problémája hamarosan megoldódik. 2016-ban a Nature magazinban megjelent egy cikk "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects" címmel, amely egy érdekes és fontos tanulmányt ismertet. A szerzőknek sikerült közelebb kerülniük egy sokáig megoldhatatlan és már ismert probléma megoldásához - egy olyan narkotikus fájdalomcsillapító létrehozásához, amely nem rendelkezik az e gyógyszercsoportra jellemző mellékhatásokkal. A tudósok hosszas szellemi és számítógépes keresgéléssel próbáltak megfelelő molekulát találni.
Ez a hipotézis csak az egyik mellékhatás mechanizmusát magyarázza. Ugyanakkor ez is, csakúgy, mint az előző hipotézisek, csak egy hipotézis, amely még nem rendelkezik 100%-ban megbízható bizonyítékokkal. Tisztázni kell, hogy a tudósok nem adják fel, és nem elégedettek a kialakult helyzettel.
A jelenlegi elképzelések például azt állítják, hogy az ERK1/2 hatása (amelyet korábban az első hipotézisben tárgyaltunk) az opioid-tolerancia gátlásához vezet a periconductor szürkeállományú neuronokban.
Az ehhez hasonló vizsgálatok azt jelzik, hogy az opioidok hatásmechanizmusa nem egyoldalú. A jelek, molekuláris útvonalak és molekuláris kölcsönhatási lehetőségek minden egyes kaszkádja fontos, és olyan információkat hordoz, amelyek együttesen a probléma teljes megértését teszik lehetővé. A probléma lényegének ismeretében meg tudjuk oldani azt.
Van megoldás?
Az opioid fájdalomcsillapítók úgy hatnak, hogy a szedésre kényszerített betegnél gyorsan kialakulnak a mellékhatások. Ez kérdéseket vet fel az opioidok használatának megfelelőségével és jogszerűségével kapcsolatban, ami drasztikusan csökkenti a betegek számára való elérhetőségüket.
Remélhetőleg az opioid analgetikumok használatának legtöbb, ha nem is minden problémája hamarosan megoldódik. 2016-ban a Nature magazinban megjelent egy cikk "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects" címmel, amely egy érdekes és fontos tanulmányt ismertet. A szerzőknek sikerült közelebb kerülniük egy sokáig megoldhatatlan és már ismert probléma megoldásához - egy olyan narkotikus fájdalomcsillapító létrehozásához, amely nem rendelkezik az e gyógyszercsoportra jellemző mellékhatásokkal. A tudósok hosszas szellemi és számítógépes keresgéléssel próbáltak megfelelő molekulát találni.
Kezdetben több mint hárommillió olyan molekulát kaptak, amelyek konformációs szempontból illeszkedtek a μ-receptor szerkezetéhez. A 2500 legjobb vegyületet ezután kézzel elemezték a receptor aktív központjának kulcsfontosságú poláris helyeivel való kölcsönhatás szempontjából. A kiválasztott 23 molekula közül hét mutatta a legnagyobb affinitást a μ-receptorhoz. A legmagasabban szelektív vegyületet PZM21-nek nevezték el (jegyezzük meg a nevet - lehet, hogy a jövő híressége lesz!).
Ez az anyag a következőképpen hat az opioid μ-receptorra. Korábban megállapítottuk, hogy a β-arrestin a GPCR-hez (μ-receptor) aktiválva és foszforilálva kötődik a soros reakciókat követően. A kötődése biztosítja az események további menetét, amelynek eredménye a mellékhatások megjelenése.
A PZM21 azonban úgy hat, hogy a β-arrestin a foszforiláció, az aktiváció és a GPCR konformációjának megváltozása után sem kötődik a receptorhoz. Ez magának a μ-receptornak a konformációjának a megváltozása miatt következik be a G-függő útvonal további aktiválódása javára, amelyen keresztül nem lépnek fel mellékhatások.
Így a túlexpresszált GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) jelenlétével szerzett tapasztalat a fentiek megerősítését jelentette. Ez a szerin/treonin fehérje kinázok családja, amelyek felismerik és foszforilálják az agonista aktivált GPCR-eket. Vagyis foszforilálják a μ-receptort, miután a ligandum-opioid hozzátapadt. Ez az egyetlen pillanat, amelyre a β-arrestin vár, készen arra, hogy hozzájáruljon a nem kívánt mellékhatások megvalósításához. A μ-opioidreceptor konformációja azonban úgy megváltozik, hogy a β-aresztin nem tud kötődni hozzá. A kísérletben pedig kimutatták, hogy még GRK2-túlrepresszió mellett, a PZM21 maximális koncentrációja mellett is alacsony a β-aresztin-tartalom.
Ez az anyag a következőképpen hat az opioid μ-receptorra. Korábban megállapítottuk, hogy a β-arrestin a GPCR-hez (μ-receptor) aktiválva és foszforilálva kötődik a soros reakciókat követően. A kötődése biztosítja az események további menetét, amelynek eredménye a mellékhatások megjelenése.
A PZM21 azonban úgy hat, hogy a β-arrestin a foszforiláció, az aktiváció és a GPCR konformációjának megváltozása után sem kötődik a receptorhoz. Ez magának a μ-receptornak a konformációjának a megváltozása miatt következik be a G-függő útvonal további aktiválódása javára, amelyen keresztül nem lépnek fel mellékhatások.
Így a túlexpresszált GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) jelenlétével szerzett tapasztalat a fentiek megerősítését jelentette. Ez a szerin/treonin fehérje kinázok családja, amelyek felismerik és foszforilálják az agonista aktivált GPCR-eket. Vagyis foszforilálják a μ-receptort, miután a ligandum-opioid hozzátapadt. Ez az egyetlen pillanat, amelyre a β-arrestin vár, készen arra, hogy hozzájáruljon a nem kívánt mellékhatások megvalósításához. A μ-opioidreceptor konformációja azonban úgy megváltozik, hogy a β-aresztin nem tud kötődni hozzá. A kísérletben pedig kimutatták, hogy még GRK2-túlrepresszió mellett, a PZM21 maximális koncentrációja mellett is alacsony a β-aresztin-tartalom.
Következtetés: amikor a PZM21-et μ-opioid agonistaként alkalmazzák, a reakcióláncot nem a β-arrestin útvonal, hanem a G-proteinhez kapcsolódó útvonal alakítja tovább. Ennek eredményeképpen ez pozitív terápiás hatáshoz (analgézia) vezet, és a mellékhatások légzésdepresszió, csökkent perisztaltika a gyomor-bélrendszerben, fizikai és mentális függőség formájában kiegyenlítődnek. A PZM21 maximális fájdalomcsillapító hatása in vivo 180 percig tartott mellékhatások nélkül. Érdekes a PZM21 és a morfium hatásainak összehasonlítása. Például a két anyag azonos dózisával a PZM21 15 perc után az egerek 87%-ánál, a morfium pedig 30 perc után az egerek 92%-ánál okozott fájdalomcsillapító hatást.
A tanulmány szerzői azonban hangsúlyozzák, hogy lehetséges, hogy néhány ilyen pozitív hatás más opioid μ-receptor agonistákkal összehasonlítva véletlenül következett be, ezért további széles körű vizsgálatokat igényel. Ezenkívül, hogy az ilyen példátlan pozitív hatások fennmaradnak-e in vivo a különböző reakciók és az emberi szervezet összes létfontosságú folyamata mellett. Hogy milyen lesz egy ilyen gyógyszer metabolizmusa, farmakokinetikája és farmakodinamikája, azt még nem tudjuk.
.
Következtetés
A fájdalmat többféleképpen lehet kezelni: el lehet viselni és meg lehet kísérelni legyőzni Immanuel Kant A szellem erejéről, hogy a fájdalmas érzéseket pusztán az akarat erejével legyőzzük című értekezése szerint. Filozofálhatunk róla Delia Guzmán szavaival: "Nem szabad harcolnunk a fájdalom ellen, hanem inkább úgy kell tekintenünk rá, mint egy vezérfonalra, mint egy olyan eszközre, amely figyelmeztet bennünket, és arra késztet, hogy átgondoljuk a cselekedeteinket, és kiigazítsuk a tetteinket.
A fájdalmat tekinthetjük egy jól szervezett rendszer működésének és egy védelmi reakciónak, de mindez elmarad, amikor magunk is érezzük, vagy látjuk, hogyan érzi valaki más. A fájdalom ellen küzdeni kell, minden lehetséges intézkedést meg kell tenni annak érdekében, hogy az ember élete könnyebb legyen, hogy javuljon a minősége.
A tanulmány szerzői azonban hangsúlyozzák, hogy lehetséges, hogy néhány ilyen pozitív hatás más opioid μ-receptor agonistákkal összehasonlítva véletlenül következett be, ezért további széles körű vizsgálatokat igényel. Ezenkívül, hogy az ilyen példátlan pozitív hatások fennmaradnak-e in vivo a különböző reakciók és az emberi szervezet összes létfontosságú folyamata mellett. Hogy milyen lesz egy ilyen gyógyszer metabolizmusa, farmakokinetikája és farmakodinamikája, azt még nem tudjuk.
.
Következtetés
A fájdalmat többféleképpen lehet kezelni: el lehet viselni és meg lehet kísérelni legyőzni Immanuel Kant A szellem erejéről, hogy a fájdalmas érzéseket pusztán az akarat erejével legyőzzük című értekezése szerint. Filozofálhatunk róla Delia Guzmán szavaival: "Nem szabad harcolnunk a fájdalom ellen, hanem inkább úgy kell tekintenünk rá, mint egy vezérfonalra, mint egy olyan eszközre, amely figyelmeztet bennünket, és arra késztet, hogy átgondoljuk a cselekedeteinket, és kiigazítsuk a tetteinket.
A fájdalmat tekinthetjük egy jól szervezett rendszer működésének és egy védelmi reakciónak, de mindez elmarad, amikor magunk is érezzük, vagy látjuk, hogyan érzi valaki más. A fájdalom ellen küzdeni kell, minden lehetséges intézkedést meg kell tenni annak érdekében, hogy az ember élete könnyebb legyen, hogy javuljon a minősége.
Most már csak az van hátra, hogy figyeljük e rendkívül érdekes és fontos felfedezés további számos klinikai vizsgálatát és tanulmányát, talán várjuk a β-arrestin hatásainak blokkolásával kapcsolatos új munkákat, és talán mi magunk is részt vehetünk a felfedezésekben. Mindezt azért, hogy a fájdalomban szenvedő ember ne a "várj és reménykedj" Monte Cristo grófja elvét élje, hanem teljes életet éljen, amennyire csak lehetséges, hogy minden pozitívumot belevegyünk ebbe a fogalomba.
