A szufentanil teljes szintézise
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
A szufentanilt, egy erős anilidopiperidin analgetikumot, egy egyszerű tio-feniletilaminból szintetizáltuk egy hatlépéses szekvencián keresztül. A szintézis kulcsfontosságú részei a tiofeniletil-piperidon hatékony felépítése aminometán deszililáció-ciklizációval, majd Swern-oxidációval és közvetlen regioszelektív N-nukleofil spirális epoxid-hasítással, Lewis-savakkal támogatott anilinnel.
Bevezetés
A szufentanil(1), egy jól ismert fájdalomcsillapító, amelyet nagy hatékonyság, gyors hatáskezdet és rövid hatástartam jellemez, a 4-propionanilidopiperidinek sorozatába tartozik, amely a morfiumszerű fájdalomcsillapítók osztályát képviseli4. A közelmúltban a 4-anilidopiperidinre és szerkezeti analógjaira1 összpontosító kiterjedt szintetikus vizsgálatokat végeztek, bár a szufentanilról kevés szintetikus vizsgálatról számoltak be. A közelmúltban laboratóriumunkban az új fájdalomcsillapítók fejlesztésével összefüggésben a szufentanil és szerkezeti analógjainak szintézisével kapcsolatos munkák sorozatát végeztük el. Sikeres eredményeink8 részeként beszámoltunk az N-arylpiperidinek ideális szintetikus útjáról is, és az alábbiakban a szufentanil teljes szintézisét írjuk le teljes részletességgel.
Kísérleti
Eltérő megjegyzés hiányában minden kiindulási anyagot kereskedelmi beszállítóktól szereztünk be, és további tisztítás nélkül használtuk fel. A tetrahidrofuránt nátrium-benzofenon-ketilből desztilláltuk. Az N,N-dimetil-formamidot és a dimetil-szulfoxidot csökkentett nyomáson kalcium-hidridből desztilláltuk, és 4A molekulaszitákon, argon alatt tároltuk. A diklórmetánt, trietilamint, benzolt, toluolt és piridint frissen desztilláltuk kalcium-hidridből. A nitrometánt kalcium-hidrid fölött argon alatt desztillálták és tárolták. A termékek rutinszerű izolálásához és a kromatográfiához használt összes oldószer reagens minőségű és desztillált volt. A reakciós lombikokat 120 °C-on kemencében szárítottuk. A levegőre és nedvességre érzékeny reakciókat argon légkörben végeztük. A flash oszlopkromatográfiát 60-as szilikagél (230-400 mesh, Merck) felhasználásával végeztük a megadott oldószerekkel. A vékonyréteg-kromatográfiát 0,25 mm-es szilikagél lemezekkel (Merck) végeztük. Az olvadáspontokat Buchi olvadáspontmérő készülékkel mértük és nem korrigáltuk.
4-Hidroxi-1-(2-tiofenetil)-piperidin (7)
Az aliltrimetil-szilán (2,0 ml, 12,6 mmol), víz (2,8 ml), tiofeniletil-ammónium-trifluoracetát (2,02 g, 8,4 mmol) és 37%-os vizes formaldehid (1,87 ml, 23,1 mmol) heterogén elegyét vízben 58°C-on kevertettük 24 órán keresztül. Vizet adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1N NaOH-val lúgosítottuk és CH2Cl2-vel extraháltuk. A szerves extraktumokat sós lével mostuk, vízmentes MgSO4 felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk) (MeOH/CHCl3, 1:10), hogy fehér szilárd anyagként megkapjuk a 7-es piperidint (0,77 g, 43,3%).
1-(2-tiofenetil)-4-piperidon (8)
CH2Cl2-ben (12 ml) oldott oxalil-kloridot (0,44 ml, 5,17 mmol) nitrogén alatt lombikba helyeztünk. A lombikot -78 °C-ra hűtöttük, majd CH2Cl2-ben (2,15 ml) cseppenként DMSO-t (0,73 ml) adtunk hozzá (kb. 5 percig). A keverést -78°C-on további 10 percig folytattuk, majd hozzáadtuk a 7. alkoholt (575 mg, 2,72 mmol) CH2Cl2-ben (2 ml) kb. 5 percig. További 15 perc keverés után trietilamint (2,88 ml, 20,7 mmol) adtunk hozzá kb. 5 percig keverés mellett, majd hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen. Vizet (12 ml) adtunk hozzá, majd a vizes réteget CH2Cl2-vel (50 ml) újra extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket sós lével mostuk, majd vízmentes MgSO4 felett szárítottuk. A szűrt oldatot koncentráltuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, így fehér szilárd anyagként kaptuk a 8. keton (556 mg, 98%).
4-Anilinometil-4-hidroxi-1-(2-tiofenetil)piperidin (10)
és 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Anilint (0,16 ml, 1,76 mmol) és trietiloxonium-tetrafluoroborátot (0,44 ml 1M oldat CH2Cl2-ben, 0,44 mmol) adtunk a 9. oxiránhoz (196 mg, 0,88 mmol) CH2Cl2-ben (8 ml) -78°C-on. Az elegyet -78°C-on kevertettük 6 órán át. Vízzel való elfojtás után az oldatot 1 N NaOH-val bázisosítottuk, majd CH2Cl2-vel (20 ml) extraháltuk. A szerves rétegeket vízmentes MgSO4 felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, így kaptuk a 11 piperidilmetanolt (19,7 mg, 6,2%) és a 10 hidroxipiperidint (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-metoximetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamid (szufentanil) (1)
A 12 piperidil-amin (1,4 mg, 0,004 mmol) és propionsav-anhidrid (1,2 mL, 0,009 mol) elegyét 19 órán át kevergetéssel refluxáltuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtve NH4OH-val bázikusan oldottuk, majd CH2Cl2-vel extraháltuk. A szerves rétegeket MgSO4 felett megszárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, így kaptuk az 1 szufentanilt (0,8 mg, 50%).
Eredmények és megbeszélés
Az 1. sémában bemutatott szintetikus megközelítésünk a piperidonváz hatékony felépítését jelentette a kapott hidroxipiperidin egymás utáni aminometán deszililálás-ciklizálásával és oxidációjával. Az N-arilalkil-piperidon 3 közvetlenül átalakult a 2. spiroepoxipiperidinné, mint második potenciális köztes termékké, amely anilinnel reagálva 4-anilinopiperidint és 4-anilinometil-piperidint, mint regioizomert eredményezett.
Az intramolekuláris Mannich-típusú ciklizációt, mint szintézisünk egyik kulcslépését a 2. séma szerint a kiindulási tiofenetil-amin 5 trifluorecetsav-sójának 1,1 ekvivalens aliltrimetil-szilánnal és 2,3 ekvivalens 37%-os vizes formaldehiddel3,5 történő reakciójával végeztük. A kapott 4-hidroxi-tiofenetil-piperidin 7-et epoxid-rész bevezetésével piperidonná 8 oxidáltuk. Meg kell jegyezni, hogy csak a Swern-oxidáció volt hatékony a hidroxipiperidin7 oxidációjára.
A tiofeniletil-piperidon 8 egylépéses átalakítását a 9-es spiroexpoxiddá, mint második potenciális köztes termékké dimetilszulfonium-ilid kezeléssel valósítottuk meg a 2. séma szerint. Vizsgáltuk az epoxid több szubsztituált szénnel történő regioszelektív gyűrűnyitásának különböző reakciókörülményeit anilinnel.
A trietiloxonium-tetrafluoroborát (Et3O+BF4-) mint Lewis-sav metilén-kloridban -78°C alatt a legjobb választásnak bizonyult a legnagyobb regioszelektivitás (1,8:1) eléréséhez a 11 javára. Más Lewis-savak használata a 10 regioizomert adta domináns termékként vagy csak melléktermékként retro-Mannich típusú reakcióval. Bár a regioszelektivitás és a hozamok még nem kielégítőek, az anilin nukleofil közvetlen bevezetése a spiroepoxidba a szubsztituáltabb szénatomon lehetővé teszi az arilalkil-piperidon kétlépéses átalakítását a magasan fejlett szufentanil intermedierré. A piperidil-metanol(11) metilezését diazometánnal6 végzett kezdeti reakcióval valósítottuk meg. Végül a szintézist az anilinopiperidin 12 ismert acilezésével fejezték be propionsav-anhidriddel2, hogy a kívánt terméket kapjuk, amely minden szempontból azonos volt az autentikus szufentanillal.
Összefoglalva, a szufentanil teljes szintézisét mindössze hat lépésből álló reakciósorozattal valósítottuk meg. A szintézis legfontosabb jellemzői közé tartozik a tiofenetil-piperidin váz hatékony felépítése a tiofenetilaminból és a spiroepoxid regioszelektív gyűrűnyitása a szubsztituáltabb szénatomoknál N-nukleofillal. Ez a módszer alkalmazható más anilinopiperidin analgetikumok és szerkezeti analógjaik hatékony szintézisére.
Hivatkozások
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
A szufentanilt, egy erős anilidopiperidin analgetikumot, egy egyszerű tio-feniletilaminból szintetizáltuk egy hatlépéses szekvencián keresztül. A szintézis kulcsfontosságú részei a tiofeniletil-piperidon hatékony felépítése aminometán deszililáció-ciklizációval, majd Swern-oxidációval és közvetlen regioszelektív N-nukleofil spirális epoxid-hasítással, Lewis-savakkal támogatott anilinnel.
Bevezetés
A szufentanil(1), egy jól ismert fájdalomcsillapító, amelyet nagy hatékonyság, gyors hatáskezdet és rövid hatástartam jellemez, a 4-propionanilidopiperidinek sorozatába tartozik, amely a morfiumszerű fájdalomcsillapítók osztályát képviseli4. A közelmúltban a 4-anilidopiperidinre és szerkezeti analógjaira1 összpontosító kiterjedt szintetikus vizsgálatokat végeztek, bár a szufentanilról kevés szintetikus vizsgálatról számoltak be. A közelmúltban laboratóriumunkban az új fájdalomcsillapítók fejlesztésével összefüggésben a szufentanil és szerkezeti analógjainak szintézisével kapcsolatos munkák sorozatát végeztük el. Sikeres eredményeink8 részeként beszámoltunk az N-arylpiperidinek ideális szintetikus útjáról is, és az alábbiakban a szufentanil teljes szintézisét írjuk le teljes részletességgel.
Kísérleti
Eltérő megjegyzés hiányában minden kiindulási anyagot kereskedelmi beszállítóktól szereztünk be, és további tisztítás nélkül használtuk fel. A tetrahidrofuránt nátrium-benzofenon-ketilből desztilláltuk. Az N,N-dimetil-formamidot és a dimetil-szulfoxidot csökkentett nyomáson kalcium-hidridből desztilláltuk, és 4A molekulaszitákon, argon alatt tároltuk. A diklórmetánt, trietilamint, benzolt, toluolt és piridint frissen desztilláltuk kalcium-hidridből. A nitrometánt kalcium-hidrid fölött argon alatt desztillálták és tárolták. A termékek rutinszerű izolálásához és a kromatográfiához használt összes oldószer reagens minőségű és desztillált volt. A reakciós lombikokat 120 °C-on kemencében szárítottuk. A levegőre és nedvességre érzékeny reakciókat argon légkörben végeztük. A flash oszlopkromatográfiát 60-as szilikagél (230-400 mesh, Merck) felhasználásával végeztük a megadott oldószerekkel. A vékonyréteg-kromatográfiát 0,25 mm-es szilikagél lemezekkel (Merck) végeztük. Az olvadáspontokat Buchi olvadáspontmérő készülékkel mértük és nem korrigáltuk.
4-Hidroxi-1-(2-tiofenetil)-piperidin (7)
Az aliltrimetil-szilán (2,0 ml, 12,6 mmol), víz (2,8 ml), tiofeniletil-ammónium-trifluoracetát (2,02 g, 8,4 mmol) és 37%-os vizes formaldehid (1,87 ml, 23,1 mmol) heterogén elegyét vízben 58°C-on kevertettük 24 órán keresztül. Vizet adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1N NaOH-val lúgosítottuk és CH2Cl2-vel extraháltuk. A szerves extraktumokat sós lével mostuk, vízmentes MgSO4 felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk) (MeOH/CHCl3, 1:10), hogy fehér szilárd anyagként megkapjuk a 7-es piperidint (0,77 g, 43,3%).
1-(2-tiofenetil)-4-piperidon (8)
CH2Cl2-ben (12 ml) oldott oxalil-kloridot (0,44 ml, 5,17 mmol) nitrogén alatt lombikba helyeztünk. A lombikot -78 °C-ra hűtöttük, majd CH2Cl2-ben (2,15 ml) cseppenként DMSO-t (0,73 ml) adtunk hozzá (kb. 5 percig). A keverést -78°C-on további 10 percig folytattuk, majd hozzáadtuk a 7. alkoholt (575 mg, 2,72 mmol) CH2Cl2-ben (2 ml) kb. 5 percig. További 15 perc keverés után trietilamint (2,88 ml, 20,7 mmol) adtunk hozzá kb. 5 percig keverés mellett, majd hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen. Vizet (12 ml) adtunk hozzá, majd a vizes réteget CH2Cl2-vel (50 ml) újra extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket sós lével mostuk, majd vízmentes MgSO4 felett szárítottuk. A szűrt oldatot koncentráltuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, így fehér szilárd anyagként kaptuk a 8. keton (556 mg, 98%).
4-Anilinometil-4-hidroxi-1-(2-tiofenetil)piperidin (10)
és 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Anilint (0,16 ml, 1,76 mmol) és trietiloxonium-tetrafluoroborátot (0,44 ml 1M oldat CH2Cl2-ben, 0,44 mmol) adtunk a 9. oxiránhoz (196 mg, 0,88 mmol) CH2Cl2-ben (8 ml) -78°C-on. Az elegyet -78°C-on kevertettük 6 órán át. Vízzel való elfojtás után az oldatot 1 N NaOH-val bázisosítottuk, majd CH2Cl2-vel (20 ml) extraháltuk. A szerves rétegeket vízmentes MgSO4 felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, így kaptuk a 11 piperidilmetanolt (19,7 mg, 6,2%) és a 10 hidroxipiperidint (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-metoximetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamid (szufentanil) (1)
A 12 piperidil-amin (1,4 mg, 0,004 mmol) és propionsav-anhidrid (1,2 mL, 0,009 mol) elegyét 19 órán át kevergetéssel refluxáltuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtve NH4OH-val bázikusan oldottuk, majd CH2Cl2-vel extraháltuk. A szerves rétegeket MgSO4 felett megszárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, így kaptuk az 1 szufentanilt (0,8 mg, 50%).
Eredmények és megbeszélés
Az 1. sémában bemutatott szintetikus megközelítésünk a piperidonváz hatékony felépítését jelentette a kapott hidroxipiperidin egymás utáni aminometán deszililálás-ciklizálásával és oxidációjával. Az N-arilalkil-piperidon 3 közvetlenül átalakult a 2. spiroepoxipiperidinné, mint második potenciális köztes termékké, amely anilinnel reagálva 4-anilinopiperidint és 4-anilinometil-piperidint, mint regioizomert eredményezett.
Az intramolekuláris Mannich-típusú ciklizációt, mint szintézisünk egyik kulcslépését a 2. séma szerint a kiindulási tiofenetil-amin 5 trifluorecetsav-sójának 1,1 ekvivalens aliltrimetil-szilánnal és 2,3 ekvivalens 37%-os vizes formaldehiddel3,5 történő reakciójával végeztük. A kapott 4-hidroxi-tiofenetil-piperidin 7-et epoxid-rész bevezetésével piperidonná 8 oxidáltuk. Meg kell jegyezni, hogy csak a Swern-oxidáció volt hatékony a hidroxipiperidin7 oxidációjára.
A tiofeniletil-piperidon 8 egylépéses átalakítását a 9-es spiroexpoxiddá, mint második potenciális köztes termékké dimetilszulfonium-ilid kezeléssel valósítottuk meg a 2. séma szerint. Vizsgáltuk az epoxid több szubsztituált szénnel történő regioszelektív gyűrűnyitásának különböző reakciókörülményeit anilinnel.
A trietiloxonium-tetrafluoroborát (Et3O+BF4-) mint Lewis-sav metilén-kloridban -78°C alatt a legjobb választásnak bizonyult a legnagyobb regioszelektivitás (1,8:1) eléréséhez a 11 javára. Más Lewis-savak használata a 10 regioizomert adta domináns termékként vagy csak melléktermékként retro-Mannich típusú reakcióval. Bár a regioszelektivitás és a hozamok még nem kielégítőek, az anilin nukleofil közvetlen bevezetése a spiroepoxidba a szubsztituáltabb szénatomon lehetővé teszi az arilalkil-piperidon kétlépéses átalakítását a magasan fejlett szufentanil intermedierré. A piperidil-metanol(11) metilezését diazometánnal6 végzett kezdeti reakcióval valósítottuk meg. Végül a szintézist az anilinopiperidin 12 ismert acilezésével fejezték be propionsav-anhidriddel2, hogy a kívánt terméket kapjuk, amely minden szempontból azonos volt az autentikus szufentanillal.
Összefoglalva, a szufentanil teljes szintézisét mindössze hat lépésből álló reakciósorozattal valósítottuk meg. A szintézis legfontosabb jellemzői közé tartozik a tiofenetil-piperidin váz hatékony felépítése a tiofenetilaminból és a spiroepoxid regioszelektív gyűrűnyitása a szubsztituáltabb szénatomoknál N-nukleofillal. Ez a módszer alkalmazható más anilinopiperidin analgetikumok és szerkezeti analógjaik hatékony szintézisére.
Hivatkozások
- Borne, R. F, Fifer, E. K. és Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues. 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. és Wiley, R., Az α-aminosav átalakítása acilamid-ketonokká és oxazolokká. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. és Fobare, W. F, Az aminometán deszililáció intramolekuláris változatai: In situ keletkezett imíniumionok reakciói alilszilánokkal. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. és Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. és Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. Könnyű út a piperidinekhez egy aminometán deszililációs-ciklizációs folyamaton keresztül. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. és Nagase, H., Alkoholok enyhe metilálása diazometánnal szilikagél által katalizálva. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. és Swern, D., Alkoholok oxidációja "aktivált" dimetil-szulfoxiddal. Egy preparatív sterikus és mechanisztikus vizsgálat. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. és Ryu, J.-S., N-arylalkilpiperidin tömör és sokoldalú szintézise, mint a 4-anilidopiperidin analgetikumok potenciális intermedierjei. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
