Az UR-144 (1-Pentil-1H-indol-3-il)-(2,2,3,3-tetrametil-ciklopropil)-metanon - a kannabinoid receptorok agonistája, amely a szintetikus kannabinoidok új osztályába tartozik. Egy cég, az Abbott Laboratories hozta létre 2006-ban, mint a СB2-receptorokhoz nagy kötődési affinitással (1,8 nM) és a CB1-receptorokhoz alacsony affinitással (150 nM) rendelkező anyagot. Más néven is ismert (vagy a következő nevű anyagok kombinációjában szerepel): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Kezdetben a klasszikus kannabisz "legális" alternatívájaként vált népszerűvé azokban az országokban, ahol a használatát nem szabályozták. Először a 2012 júniusában Koreában lefoglalt növényi füstölőkben találták meg. Ezt követően gyorsan elterjedt az egész világon: Európában, Japánban és az Egyesült Államokban. Az UR-144 használata a kábítószer-ellenőrzésre vonatkozó új törvények kijátszása volt. Az egészségügyi főfelügyelő jelentése szerint a 2013 és 2014 közötti időszakban az UR-144 volt a legnépszerűbb új pszichoaktív drog (NPS) a lengyelországi drogpiacon. A mai napig az EMCDDA adatai szerint UR-144-et találtak lefoglalt termékekben Lettországban, Horvátországban, Spanyolországban, Dániában, Belgiumban, Németországban, Franciaországban, Szlovéniában, Törökországban, az Egyesült Királyságban, Svédországban, Magyarországon, Norvégiában, Lengyelországban és Finnországban. Az európai kábítószer-jelentés adatai szerint az UR-144 volt az egyik leggyakrabban lefoglalt szintetikus kábítószer 2015-ben. Napjainkban az UR-144 a DEA I. jegyzékében szereplő ellenőrzött anyag. Az anyag olvadáspontja körülbelül 68 °C, forráspontja 760 mmHg nyomáson körülbelül 426 °C, oldhatósága 30 mg/ml etanolban, DMSO-ban és dimetil-formamidban. Leggyakrabban dohánnyal és gyógynövényekkel keverve használják, vagy szájon át vagy inhalációs formában adják be 0,5-2 mg kezdő adagban. Az adagolási tartomány 2,5 és 20 mg között van. A TMCP-indol szintézise (UR-144 intermedier).
Farmakokinetika, farmakodinamika és klinikai hatások.
Az UR-144 metabolizmusa elsősorban hidroxiláció (mono- és di-), deszaturált dihidroxiláció, karboxiláció, oxidatív defluorináció (ellentmondásos állítás, az utóbbi hiányáról több adat van). Az első fázis metabolizmusában részt vevő enzimek a CYP1A2 és a CYP2C9 (CYP3A4 elsősorban), és az átalakulási útvonal a TMCP-résszel kezdődik. A monohidroxilált metabolitok a leggyakoribbak mind a vitro, mind az in vivo vizsgálatokban. A vizelettel vagy változatlan formában, vagy glükoronidkonjugátumok formájában ürülnek ki. A mai napig hat metabolit ismert: N-pentánsav-metabolit, N-(5-hidroxipentil) metabolit, (±)-N-(4-hidroxipentil) metabolit, N-(2-hidroxipentil) metabolit, N-(5-hidroxipentil)-β-D-glükuronid és UR-144 lebontó N-pentánsav-metabolit.
Tekintettel arra, hogy a CB1 elsősorban a központi rendszerben, a CB2 pedig elsősorban az immunrendszerhez kapcsolódó sejtekben (makrofágok, nyirokrendszer) lokalizálódik, a CB1 THC vagy SCRA-k általi aktiválását követően többek között az agy számos gátló és gerjesztő szinapszisában neurotranszmitterek felszabadulása következik be, a G-protein rendszeren keresztül közvetítve. Ez végső soron a cAMP csökkenéséhez és a cAMP-függő fehérjekinázok aktivitásának csökkenéséhez vezet. A Wiley tanulmányai bizonyították az UR-144 CB2-receptorokhoz való kötődésének 83-szoros szelektivitását a radioaktívan jelölt agonisták [3H]CP-55,940 kiszorításának azonosításával az ilyen típusú receptorból, Ki = 28,9 nM, az amerikai kábítószer-ellenőrzési hatóság (DEA) szerint.
Bár az UR-144 szelektivitása a CB2-receptorhoz legalább 6-szor nagyobb, a CB-1-hez való kötődési affinitása 1,4-szer nagyobb, mint a THC-é. Mindazonáltal az UR-144 CB1 Ki értéke viszonylag alacsony (1,4 nM), összehasonlítva analógjaival, pl. a JWH-01-gyel. Egereken végzett vizsgálatokban az UR-144 e receptorok teljes agonistájaként dózisfüggő hatást fejtett ki, amelyet a kannabinoid antagonista - rimonabant - könnyen blokkolt. A hatások közé tartozott az antinocicepszis, a katalepszia, a hipotermia és a lokomotoros aktivitás gátlása, például az egerek lokomotoros aktivitása az UR-144 időtől és dózistól függően csökkent, ID50 7,8 mg/kg. Az anyag maximális koncentrációja a bevitel után 18-24 perccel érhető el. A potenciális medián halálos dózis feltételezhetően 0,65 és 2,25 mg/kg közötti mutatók, de nem végeztek vizsgálatokat. A CB2 receptorokat expresszáló humán embrionális vesesejtvonalon (HEK-293) végzett vizsgálatokban az UR-144 teljes agonistaként mutatott hatást, amely a kalciumionok mobilizációját vonta maga után, akár 93%-os maximális molekuláris reakcióval. A CB-1 intracelluláris szintjének változását meghatározó funkcionális elemzéssel ([3H]Win55-212-2) és CB-2 agonisták ([3H]CP55-940) segítségével az UR-144 mindkét receptortípus esetében gátolja az internalizációt IC50=27,2 és 83,6 indikátorokkal. Ez 3-szoros szelektivitást jelzett a CB-1-re a THC-hez képest. Az UR-144 pirolizált formája nagyobb agonista aktivitást mutat a CB1 receptorokon, mint a nem pirolizált UR-144, ami azt jelzi, hogy a ciklopropil-részt tartalmazó szintetikus kannabinoidok dohányzás közbeni melegítése mélyebb farmakológiai hatásokat eredményezhet a központi idegrendszerre.
Ennek az anyagnak a pozitív kívánatos hatásai közé tartoznak éppen azok a hatások, amelyek a THC használata után jelentkeznek: eufória, mérsékelt relaxáció, vidám viselkedés, bizonyos illúziók stb. Tekintettel azonban arra, hogy az UR-144 szintetikus kannabinoid (és farmakodinamikája miatt is), kifejezettebb mellékhatásai vannak, amelyek közé tartoznak: ingadozás (remegő járás), koordinációs zavarok, megnövekedett vérnyomás (vagy erős csökkenés) és pulzus, afázia, görcsök, agresszív viselkedés, lassú mozgások, kötőhártya-vörösség, hallucinációk, álmosság, sopor vagy kóma, szemhéjrándulás, ínyvérzés, mydriasis, dezorientáció, szorongás és paranoia, depresszió (utóhatás esetén); ritkán előfordul deperszonalizációs / derealizációs szindróma.
Tekintettel arra, hogy az UR-144 beadásának leggyakoribb módja a dohányzás, az adagolás azonosítása nem lehetséges. A kutatási adatok elemzése révén azonban lehetséges a tiszta anyag dózisainak fokozatos meghatározása az anyagban lévő THC és CBD százalékos aránya alapján. Így az UR-144 kezdő minimális dózisa, amely jelentős és érzékelhető klinikai hatásokat vált ki, 0,05 mg/kg. Ez a mutató különböző tényezőktől függően változhat, és elérheti a 0,15 mg/kg-ot. Az anyag közepes dózisai 0,15 és 0,3 mg/kg között mozognak. Tekintettel a mellékhatások magas kockázati potenciáljára, a fizikai és mentális állapot feletti kontroll teljes elvesztése miatt nem ajánlott nagy dózisban adagolni.
Toxicitás.
A Biogyógyászati Tudományok és Közegészségügy Kiválósági Tanszékének adatai szerint az UR-144-et használó betegeknél az akut toxicitás jelentős mutatóit regisztrálták, beleértve a vérnyomás (SBP és DBP) és a pulzusszám mérsékelt emelkedését, hasonlóan ahhoz, ami a kannabisz használata miatt történik. A szív- és érrendszer működésére gyakorolt hatások 5-10 perc után kezdődnek és 1 órán át tartanak. Az alacsony pszichotróp aktivitás tehát nagy dózisok alkalmazására ösztönöz, ami potenciális akut toxikus hatásokhoz vezethet: zavartság és súlyos szédülés, hányinger és hányás. Általánosságban a toxikus hatások közé tartoznak: tachycardia, hányinger/hányás, álmosság, mydriasis és hypokalaemia. Kevésbé gyakoriak az olyan tünetek, mint a fényre adott pupillareflex csökkenése vagy hiánya, izgatottság, szédülés, paresztézia, afázia, izomrángások, általános görcsök, myoclonia, hypopnoe hipoxémiával és aspiráció különböző mértékű akut légzési elégtelenséggel; a legtöbb tünet néhány órán belül magától elmúlik. Az UR-144 egyszeri, nagy dózisú alkalmazását követően akut vesekárosodásra utaló esetről is van adat, ami potenciális nefrotoxicitásra utalhat.
Tekintettel arra, hogy a CB1 elsősorban a központi rendszerben, a CB2 pedig elsősorban az immunrendszerhez kapcsolódó sejtekben (makrofágok, nyirokrendszer) lokalizálódik, a CB1 THC vagy SCRA-k általi aktiválását követően többek között az agy számos gátló és gerjesztő szinapszisában neurotranszmitterek felszabadulása következik be, a G-protein rendszeren keresztül közvetítve. Ez végső soron a cAMP csökkenéséhez és a cAMP-függő fehérjekinázok aktivitásának csökkenéséhez vezet. A Wiley tanulmányai bizonyították az UR-144 CB2-receptorokhoz való kötődésének 83-szoros szelektivitását a radioaktívan jelölt agonisták [3H]CP-55,940 kiszorításának azonosításával az ilyen típusú receptorból, Ki = 28,9 nM, az amerikai kábítószer-ellenőrzési hatóság (DEA) szerint.
Bár az UR-144 szelektivitása a CB2-receptorhoz legalább 6-szor nagyobb, a CB-1-hez való kötődési affinitása 1,4-szer nagyobb, mint a THC-é. Mindazonáltal az UR-144 CB1 Ki értéke viszonylag alacsony (1,4 nM), összehasonlítva analógjaival, pl. a JWH-01-gyel. Egereken végzett vizsgálatokban az UR-144 e receptorok teljes agonistájaként dózisfüggő hatást fejtett ki, amelyet a kannabinoid antagonista - rimonabant - könnyen blokkolt. A hatások közé tartozott az antinocicepszis, a katalepszia, a hipotermia és a lokomotoros aktivitás gátlása, például az egerek lokomotoros aktivitása az UR-144 időtől és dózistól függően csökkent, ID50 7,8 mg/kg. Az anyag maximális koncentrációja a bevitel után 18-24 perccel érhető el. A potenciális medián halálos dózis feltételezhetően 0,65 és 2,25 mg/kg közötti mutatók, de nem végeztek vizsgálatokat. A CB2 receptorokat expresszáló humán embrionális vesesejtvonalon (HEK-293) végzett vizsgálatokban az UR-144 teljes agonistaként mutatott hatást, amely a kalciumionok mobilizációját vonta maga után, akár 93%-os maximális molekuláris reakcióval. A CB-1 intracelluláris szintjének változását meghatározó funkcionális elemzéssel ([3H]Win55-212-2) és CB-2 agonisták ([3H]CP55-940) segítségével az UR-144 mindkét receptortípus esetében gátolja az internalizációt IC50=27,2 és 83,6 indikátorokkal. Ez 3-szoros szelektivitást jelzett a CB-1-re a THC-hez képest. Az UR-144 pirolizált formája nagyobb agonista aktivitást mutat a CB1 receptorokon, mint a nem pirolizált UR-144, ami azt jelzi, hogy a ciklopropil-részt tartalmazó szintetikus kannabinoidok dohányzás közbeni melegítése mélyebb farmakológiai hatásokat eredményezhet a központi idegrendszerre.
Ennek az anyagnak a pozitív kívánatos hatásai közé tartoznak éppen azok a hatások, amelyek a THC használata után jelentkeznek: eufória, mérsékelt relaxáció, vidám viselkedés, bizonyos illúziók stb. Tekintettel azonban arra, hogy az UR-144 szintetikus kannabinoid (és farmakodinamikája miatt is), kifejezettebb mellékhatásai vannak, amelyek közé tartoznak: ingadozás (remegő járás), koordinációs zavarok, megnövekedett vérnyomás (vagy erős csökkenés) és pulzus, afázia, görcsök, agresszív viselkedés, lassú mozgások, kötőhártya-vörösség, hallucinációk, álmosság, sopor vagy kóma, szemhéjrándulás, ínyvérzés, mydriasis, dezorientáció, szorongás és paranoia, depresszió (utóhatás esetén); ritkán előfordul deperszonalizációs / derealizációs szindróma.
Tekintettel arra, hogy az UR-144 beadásának leggyakoribb módja a dohányzás, az adagolás azonosítása nem lehetséges. A kutatási adatok elemzése révén azonban lehetséges a tiszta anyag dózisainak fokozatos meghatározása az anyagban lévő THC és CBD százalékos aránya alapján. Így az UR-144 kezdő minimális dózisa, amely jelentős és érzékelhető klinikai hatásokat vált ki, 0,05 mg/kg. Ez a mutató különböző tényezőktől függően változhat, és elérheti a 0,15 mg/kg-ot. Az anyag közepes dózisai 0,15 és 0,3 mg/kg között mozognak. Tekintettel a mellékhatások magas kockázati potenciáljára, a fizikai és mentális állapot feletti kontroll teljes elvesztése miatt nem ajánlott nagy dózisban adagolni.
Toxicitás.
A Biogyógyászati Tudományok és Közegészségügy Kiválósági Tanszékének adatai szerint az UR-144-et használó betegeknél az akut toxicitás jelentős mutatóit regisztrálták, beleértve a vérnyomás (SBP és DBP) és a pulzusszám mérsékelt emelkedését, hasonlóan ahhoz, ami a kannabisz használata miatt történik. A szív- és érrendszer működésére gyakorolt hatások 5-10 perc után kezdődnek és 1 órán át tartanak. Az alacsony pszichotróp aktivitás tehát nagy dózisok alkalmazására ösztönöz, ami potenciális akut toxikus hatásokhoz vezethet: zavartság és súlyos szédülés, hányinger és hányás. Általánosságban a toxikus hatások közé tartoznak: tachycardia, hányinger/hányás, álmosság, mydriasis és hypokalaemia. Kevésbé gyakoriak az olyan tünetek, mint a fényre adott pupillareflex csökkenése vagy hiánya, izgatottság, szédülés, paresztézia, afázia, izomrángások, általános görcsök, myoclonia, hypopnoe hipoxémiával és aspiráció különböző mértékű akut légzési elégtelenséggel; a legtöbb tünet néhány órán belül magától elmúlik. Az UR-144 egyszeri, nagy dózisú alkalmazását követően akut vesekárosodásra utaló esetről is van adat, ami potenciális nefrotoxicitásra utalhat.
Last edited by a moderator: