La sezione "Prodotti chimici per la ricerca" contiene già oppiacei potenzialmente facili da sintetizzare e con effetti molto interessanti simili alla morfina, con effetti collaterali e indesiderati minimi. La minimizzazione degli effetti collaterali è dovuta a molti fattori, che descriverò in dettaglio. I recettori μ-opioidi sono espressi su molte cellule in diverse parti del corpo: neuroni centrali e periferici, cellule neuroendocrine, immunitarie ed ectodermiche. Per questo motivo, la terapia oppiacea a lungo termine ha molti effetti collaterali, tra cui: tolleranza, iperalgesia, depressione respiratoria, nausea, costipazione ed effetti di rinforzo. Questi effetti collaterali portano alla dipendenza, alla disbiosi intestinale e ad alterazioni della funzione delle cellule gliali.
È noto da tempo che molti recettori accoppiati a proteine G (GPCR) possono formare eterodimeri con altri GPCR (compresi i recettori μ-opioidi). Gli eterodimeri sono di grande interesse perché forniscono nuove possibilità funzionali: esiste una possibilità alternativa di modulare i recettori oppioidi con l'aiuto di meccanismi allosterici. Inoltre, la "segnalazione" dei recettori oppioidi e la loro endo/esocitosi possono essere notevolmente alterate dalla eterodimerizzazione. È facile intuire che ciò crea una nuova "finestra terapeutica", che offre la possibilità di ridurre al minimo gli effetti collaterali. Questi eterodimeri sono solitamente espressi in diverse parti del cervello, il che crea nuovamente una nuova finestra terapeutica.
È noto da tempo che molti recettori accoppiati a proteine G (GPCR) possono formare eterodimeri con altri GPCR (compresi i recettori μ-opioidi). Gli eterodimeri sono di grande interesse perché forniscono nuove possibilità funzionali: esiste una possibilità alternativa di modulare i recettori oppioidi con l'aiuto di meccanismi allosterici. Inoltre, la "segnalazione" dei recettori oppioidi e la loro endo/esocitosi possono essere notevolmente alterate dalla eterodimerizzazione. È facile intuire che ciò crea una nuova "finestra terapeutica", che offre la possibilità di ridurre al minimo gli effetti collaterali. Questi eterodimeri sono solitamente espressi in diverse parti del cervello, il che crea nuovamente una nuova finestra terapeutica.
1. Eterodimero μ-delta. Per questo eterodimero sono stati individuati molteplici [1] agonisti e antagonisti. L'attivazione del recettore oppioide delta sopprime allostericamente il recettore oppioide μ. Di conseguenza, l'antagonismo del recettore delta oppioide in questo dimero aumenta [2] la capacità di legame del recettore μ-opioide alla proteina G. Confusi? Anche l'internalizzazione di questo dimero cambia. Alcuni agonisti mu (DAMGO, deltorfina II, SNC80 e metadone) inducono l'internalizzazione di entrambi i recettori, mentre altri agonisti (DADPE) non la inducono [3].
Il regolatore chiave dell'internalizzazione di questo eterodimero è RTP4 [3] (chaperone del golgi). Anche gli agonisti delta portano all'internalizzazione di questo eterodimero. Ma gli antagonisti delta (ad esempio il naltriben mesilato) bloccano l'endocitosi di questo eterodimero. Questo fenomeno è chiamato "antagonismo di parte": quando gli antagonisti delta-opioidi bloccano l'endocitosi dell'eterorecettore, aumentando così la segnalazione attraverso i recettori μ-opioidi. Per ridurre il legame della beta-arrestina e aumentare il legame della proteina G a questo eterodimero, è necessario somministrare contemporaneamente antagonisti delta e μ-agonisti. In questo caso, si ottiene [4] la massima analgesia possibile da questo eterorecettore. È stato inoltre dimostrato che con l'uso prolungato di oppiacei il numero di questi eterorecettori aumenta notevolmente. Forse questo fatto gioca un ruolo nella tolleranza agli oppiacei e un possibile modo per risolverlo è quello di introdurre [5] una speciale proteina che distrugge la formazione di questo eterodimero e potenzia anche l'analgesia da parte degli μ-agonisti.
2. I ricercatori hanno scoperto [6] che il GPR139 orfano si coesprime con il recettore μ-opioide e ha un effetto inibitorio su di esso, sia sopprimendo la segnalazione che aumentando la sua internalizzazione. Quando GPR139 è fortemente espresso, l'espressione del recettore μ-opioide è fortemente ridotta. Topi con GPR139 eliminato mostrano ipersensibilità agli effetti analgesici e di rinforzo della morfina. L'agonista GPR139 JNJ-63533054 ha soppresso l'analgesia da μ-agonisti. È interessante notare che questa sostanza sperimentale ha alleviato notevolmente la sindrome da astinenza da oppiacei. Gli antagonisti del GPR139, invece, aumentano l'analgesia da μ-agonisti e ne diminuiscono l'endocitosi.
3. Eterodimero vasopressina 1b-μ-opioide. L'AVP (arginina vasopressina) regola la sensibilità alla morfina e la produzione di tolleranza alla morfina. I topi con recettore V1b eliminato presentano una maggiore sensibilità al dolore e alla morfina e producono tolleranza molto più lentamente. L'antagonista selettivo V1b SSR149415 ha ridotto la produzione di tolleranza alla morfina e ha aumentato l'analgesia da morfina. A quanto pare, l'attivazione del recettore V1b gioca un ruolo fondamentale nel legame della beta arrestina a questo eterodimero.
Pertanto, gli agonisti degli eterodimeri dei recettori μ-opioidi sono i bersagli più promettenti nei progetti per la ricerca e lo studio di nuove sostanze psicoattive simili alla morfina (per la sezione Research Chemicals) che abbiano effetti ricreativi equivalenti ed effetti collaterali minimi, oltre a una facile sintesi e disponibilità di precursori.
Letteratura utilizzataIl regolatore chiave dell'internalizzazione di questo eterodimero è RTP4 [3] (chaperone del golgi). Anche gli agonisti delta portano all'internalizzazione di questo eterodimero. Ma gli antagonisti delta (ad esempio il naltriben mesilato) bloccano l'endocitosi di questo eterodimero. Questo fenomeno è chiamato "antagonismo di parte": quando gli antagonisti delta-opioidi bloccano l'endocitosi dell'eterorecettore, aumentando così la segnalazione attraverso i recettori μ-opioidi. Per ridurre il legame della beta-arrestina e aumentare il legame della proteina G a questo eterodimero, è necessario somministrare contemporaneamente antagonisti delta e μ-agonisti. In questo caso, si ottiene [4] la massima analgesia possibile da questo eterorecettore. È stato inoltre dimostrato che con l'uso prolungato di oppiacei il numero di questi eterorecettori aumenta notevolmente. Forse questo fatto gioca un ruolo nella tolleranza agli oppiacei e un possibile modo per risolverlo è quello di introdurre [5] una speciale proteina che distrugge la formazione di questo eterodimero e potenzia anche l'analgesia da parte degli μ-agonisti.
2. I ricercatori hanno scoperto [6] che il GPR139 orfano si coesprime con il recettore μ-opioide e ha un effetto inibitorio su di esso, sia sopprimendo la segnalazione che aumentando la sua internalizzazione. Quando GPR139 è fortemente espresso, l'espressione del recettore μ-opioide è fortemente ridotta. Topi con GPR139 eliminato mostrano ipersensibilità agli effetti analgesici e di rinforzo della morfina. L'agonista GPR139 JNJ-63533054 ha soppresso l'analgesia da μ-agonisti. È interessante notare che questa sostanza sperimentale ha alleviato notevolmente la sindrome da astinenza da oppiacei. Gli antagonisti del GPR139, invece, aumentano l'analgesia da μ-agonisti e ne diminuiscono l'endocitosi.
3. Eterodimero vasopressina 1b-μ-opioide. L'AVP (arginina vasopressina) regola la sensibilità alla morfina e la produzione di tolleranza alla morfina. I topi con recettore V1b eliminato presentano una maggiore sensibilità al dolore e alla morfina e producono tolleranza molto più lentamente. L'antagonista selettivo V1b SSR149415 ha ridotto la produzione di tolleranza alla morfina e ha aumentato l'analgesia da morfina. A quanto pare, l'attivazione del recettore V1b gioca un ruolo fondamentale nel legame della beta arrestina a questo eterodimero.
Pertanto, gli agonisti degli eterodimeri dei recettori μ-opioidi sono i bersagli più promettenti nei progetti per la ricerca e lo studio di nuove sostanze psicoattive simili alla morfina (per la sezione Research Chemicals) che abbiano effetti ricreativi equivalenti ed effetti collaterali minimi, oltre a una facile sintesi e disponibilità di precursori.
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
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https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
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https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
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https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
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https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078