4,4'-Dimetilaminorex - (4,4'-DMAR; 4-metil-5-(4-metilfenil)-4,5-diidroossazolo-2-amina) è un derivato sintetico sostituito dell'oxazolina, classificato come analogo dell'aminorex e del 4-metilaminorex. L'aminorex è elencato nell'elenco IV della Convenzione delle Nazioni Unite sulle sostanze psicotrope del 1971. Un nuovo psicostimolante sintetico, il 4,4'- DMAR, è stato trovato per la prima volta nel novembre 2012 nei Paesi Bassi e dopo poco si è diffuso in tutta Europa. Le differenze nella struttura chimica tra i due psicostimolanti sono dovute alla presenza di gruppi metilici. Quindi, l'Aminorex non ha gruppi metilici, mentre il 4-metilaminorex ha un gruppo metilico a 4 posizioni nell'anello ossazolinico. A volte viene chiamata "Serotoni", "Speckled Cherry", "Speckled Cross" per le strade. È un entactogeno di design con proprietà psicostimolanti. Il 4,4'-DMAR ha una formula molecolare C11H14N2O, ha due centri chirali nell'anello ossazolinico, che permette la formazione di 4 enantiomeri. Altri nomi della sostanza sono: 4-metil-5-(4-metilfenil)-4,5-diidroossazolo-2-ammina; 4-metil-5-(p-tolil)-4,5-diidroossazolo-2-ammina; 4,5-diidro-4-metil-5-(4-metilfenil)-2-ossazolammina; [4-metil-5-(p-tolil)-2-ossazolin-2-il]ammina; 4-metil-5-(para-metilfenil)-2-ammino-ossazolina; para-metil-4-metilaminorex; p-metil-4-metilaminorex; 4-metilaminorex; derivato p-metilico; 4,4′-dimetilaminorex; p4-DMAR; 4-metil-euphoria; 4-metil-U4Euh; 4-M-4-MAR; ST; ST60; ICE; McN-822; 4-MAX.
Sintesi di 4,4'-DMAR
racemati di base libera cis- e trans- derivati dallo stesso precursore 4'-metil-norefedrina mediante bromuro di cianogeno per la sintesi di entrambi i prodotti, descritti come sostanze incolori e solide. Le forme di base libera cis- e trans- hanno un punto di fusione rispettivamente di 136-138 °C e 101-103 °C, mentre la forma idrosolubile del cloridrato ha un punto di fusione di 163-165 °C. Il Cis-4,4'-DMAR è una polvere cristallina bianca disponibile come prodotto chimico di ricerca nei negozi di chimica online. Il contenuto delle compresse, che di solito hanno un'alta concentrazione di 4,4'-DMAR, può variare da un prodotto all'altro perché la sostanza può essere presente in diverse concentrazioni e insieme ad altre sostanze, che hanno un meccanismo d'azione simile; ad esempio, le compresse possono contenere una certa quantità di catinoni sintetici, cannabinoidi sintetici, benzofurani o etilfenidati, che influenzano sia la cinetica che la dinamica della sostanza nel corpo umano. Secondo l'OEDT, nel 2015 sono stati registrati numerosi casi di effetti collaterali pericolosi e di esiti letali associati al suo uso.
Farmacodinamica e farmacocinetica.Sintesi di 4,4'-DMAR
racemati di base libera cis- e trans- derivati dallo stesso precursore 4'-metil-norefedrina mediante bromuro di cianogeno per la sintesi di entrambi i prodotti, descritti come sostanze incolori e solide. Le forme di base libera cis- e trans- hanno un punto di fusione rispettivamente di 136-138 °C e 101-103 °C, mentre la forma idrosolubile del cloridrato ha un punto di fusione di 163-165 °C. Il Cis-4,4'-DMAR è una polvere cristallina bianca disponibile come prodotto chimico di ricerca nei negozi di chimica online. Il contenuto delle compresse, che di solito hanno un'alta concentrazione di 4,4'-DMAR, può variare da un prodotto all'altro perché la sostanza può essere presente in diverse concentrazioni e insieme ad altre sostanze, che hanno un meccanismo d'azione simile; ad esempio, le compresse possono contenere una certa quantità di catinoni sintetici, cannabinoidi sintetici, benzofurani o etilfenidati, che influenzano sia la cinetica che la dinamica della sostanza nel corpo umano. Secondo l'OEDT, nel 2015 sono stati registrati numerosi casi di effetti collaterali pericolosi e di esiti letali associati al suo uso.
Ad oggi non esistono studi sugli effetti farmacodinamici del 4,4'-DMAR sul corpo umano. Dopo la somministrazione endovenosa, la concentrazione massima della sostanza viene raggiunta dopo 15 minuti con una rapida diminuzione della concentrazione durante quattro ore; l'emivita è di circa 46,5 minuti. Dopo la somministrazione, la sostanza si diffonde rapidamente nel tessuto cerebrale e raggiunge la concentrazione massima in 30-60 minuti con un rapporto cervello-plasma di 24, che è associato a una discreta lipofilia (logP 5 1,5). Per quanto riguarda il metabolismo, il processo inizia con idrossilazione, idrolisi e deaminazione ossidativa. Il metabolita che si forma in seguito all'idrolisi è un derivato parametrico della norefedrina, una sostanza psicoattiva utilizzata come stimolante, decongestionante e anoressizzante. Questo fatto suggerisce che il metabolita possa avere un'attività simile.
Inoltre, l'ossidazione e l'idrossilazione aromatica sono vie metaboliche caratteristiche dei composti anfetaminici. Tuttavia, il principale metabolita rilevato sia nel plasma che nel tessuto cerebrale si è formato per ossidazione del gruppo parametilico del cis-4,4-DMAR. In studi sul 4,4'-DMAR nei ratti è stato rivelato che il cis-4,4'-DMAR è un potente rilasciatore di dofamina, noradrenalina e serotonina. È stata determinata la curva dose-risposta per DAT, NET e SERT, con EC50=8,6 nm, 26,9 nm e 18,5 nm, rispettivamente. Lo studio ha inoltre evidenziato un rapporto DAT/SERT con un indicatore pari a 2. Per quanto riguarda l'influenza del 4,4'-DMAR sui sinaptosomi del cervello di ratto, è stato riscontrato che la sostanza ha un'attività di rilascio di dofamina e noradrenalina molto più potente rispetto all'MDMA. È interessante notare che il cis-4,4'-DMAR agisce come rilasciatore pienamente efficace, mentre il trans-4,4'-DMAR agisce come bloccante dell'assorbimento. Il legame del 4,4′-DMAR al recettore 5-HT2A provoca alcuni lievi effetti allucinogeni, simili a quelli dell'MDMA.
In studi sui topi è stato dimostrato che il 4,4'-DMAR induce agitazione psicomotoria dose-dipendente, aumento della sudorazione, salivazione, ipertermia, aggressività stimolata, convulsioni e morte. Il cis- 4,4'-DMAR è meno attivo in termini di effetti di tossicità acuta rispetto alla sua trasformazione. L'analisi immunoistochimica determina che l'intossicazione acuta con questa sostanza induce un'elevata espressione di marcatori di stress ossidativo/nitrosativo (8-OHdG, iNOS, NT e NOX2), di marcatori di apoptosi (Smac/DIABLO и NF-κB) e di proteine da shock termico (HSP27, HSP70, HSP90) nella corteccia frontale, il che indica un potenziale effetto neurotossico della sostanza. Studi sull'escrezione nelle urine hanno rivelato che il deterioramento dei parametri fisiologici e neurocomportamentali può essere associato all'inibizione del metabolismo del cis-4,4′-DMAR alla dose equivalente per l'uomo di 0,486 mg/kg, che corrisponde a un basso livello di tossicità, effetti euforici, diminuzione dell'appetito, aumento della frequenza cardiaca e dell'attività motoria. La dose equivalente per l'uomo di 2,12-3,15 mg/kg corrisponde a effetti medi con potenziamento degli effetti standard di tossicità acuta, che comportano i seguenti sintomi: ansia, agitazione, insonnia, bruxismo, ecc. Dosi più elevate, 14-20 mg/kg, sono associate al classico quadro clinico di tossicità acuta da psicostimolanti, che consiste in disturbi fatali del sistema cardiovascolare e morte.
L'agitazione psicomotoria, l'aumento dell'attività motoria spontanea e un modello di "insolita iperattività" osservato nei topi sono una presentazione classica degli effetti iniziali del 4,4'-DMAR. In termini di farmacologia, coincide con un aumento dei livelli extracellulari di monoamine, soprattutto nello striato dorsale e ventrale. L'ipertermia dopo l'assunzione di 4,4'-DMAR si verifica a causa della sua influenza sui recettori 5HT2A. L'ipertermia è potenziata dall'attività motoria e dall'aumento del metabolismo, che a sua volta aumenta il rischio di effetti collaterali e di sindrome da serotonina. In alternativa, anche l'aumento del livello di noradrenalina può essere alla base dell'effetto ipertermico. Il suo meccanismo d'azione porta a una riduzione della perdita di calore dovuta alla vasocostrizione causata da α1AR, la stimolazione dei recettori adrenergici α1 e β3 regola le proteine mitocondriali nei muscoli scheletrici, disaccoppiando la proteina UCP-3, causando la termogenesi. L'ipertermia nel suo complesso è considerata un effetto collaterale grave potenzialmente acuto e una delle principali cause di morte. La somministrazione sistemica di cis-4,4'-DMAR alla dose di 30 mg/kg causa esito letale nel 50% dei topi. Prima della morte si verificano contrazioni toniche totali dell'intera muscolatura e convulsioni. Tali proprietà proconvulsive di questa sostanza possono essere associate alla sua maggiore affinità e attività bloccante nei confronti dei trasportatori SERT e monoaminici. Negli studi di Valavanidis è stato rivelato che i topi a cui è stato somministrato il 4-4'-DMAR in dosi elevate presentavano un'aumentata espressione di 8-OHdG, che è un marcatore del danno ossidativo al DNA, nonché di altri marcatori simili. Questo fatto è alla base dell'ipotesi di un danno certo all'organismo da parte di forme attive di azoto, nonché dello sviluppo dello stress nitrosativo. Fonti ufficiali riferiscono che, in seguito a un'intossicazione non letale da 4,4'-DMAR in una ragazza di 14 anni, la concentrazione della sostanza nel sangue era di 0,448 mg/l. I sintomi comprendevano pupille dilatate e ansia. Per quanto riguarda i casi letali, sono stati riportati 8 decessi in Ungheria, 1 decesso in Polonia e 23 decessi nel Regno Unito. La concentrazione nei campioni biologici post mortem variava da 0,02 a 18,68 mg/l nel sangue, da 5,93 a 43,9 mg/l nelle urine.
Effetti clinici del 4,4'-DMAR.Inoltre, l'ossidazione e l'idrossilazione aromatica sono vie metaboliche caratteristiche dei composti anfetaminici. Tuttavia, il principale metabolita rilevato sia nel plasma che nel tessuto cerebrale si è formato per ossidazione del gruppo parametilico del cis-4,4-DMAR. In studi sul 4,4'-DMAR nei ratti è stato rivelato che il cis-4,4'-DMAR è un potente rilasciatore di dofamina, noradrenalina e serotonina. È stata determinata la curva dose-risposta per DAT, NET e SERT, con EC50=8,6 nm, 26,9 nm e 18,5 nm, rispettivamente. Lo studio ha inoltre evidenziato un rapporto DAT/SERT con un indicatore pari a 2. Per quanto riguarda l'influenza del 4,4'-DMAR sui sinaptosomi del cervello di ratto, è stato riscontrato che la sostanza ha un'attività di rilascio di dofamina e noradrenalina molto più potente rispetto all'MDMA. È interessante notare che il cis-4,4'-DMAR agisce come rilasciatore pienamente efficace, mentre il trans-4,4'-DMAR agisce come bloccante dell'assorbimento. Il legame del 4,4′-DMAR al recettore 5-HT2A provoca alcuni lievi effetti allucinogeni, simili a quelli dell'MDMA.
In studi sui topi è stato dimostrato che il 4,4'-DMAR induce agitazione psicomotoria dose-dipendente, aumento della sudorazione, salivazione, ipertermia, aggressività stimolata, convulsioni e morte. Il cis- 4,4'-DMAR è meno attivo in termini di effetti di tossicità acuta rispetto alla sua trasformazione. L'analisi immunoistochimica determina che l'intossicazione acuta con questa sostanza induce un'elevata espressione di marcatori di stress ossidativo/nitrosativo (8-OHdG, iNOS, NT e NOX2), di marcatori di apoptosi (Smac/DIABLO и NF-κB) e di proteine da shock termico (HSP27, HSP70, HSP90) nella corteccia frontale, il che indica un potenziale effetto neurotossico della sostanza. Studi sull'escrezione nelle urine hanno rivelato che il deterioramento dei parametri fisiologici e neurocomportamentali può essere associato all'inibizione del metabolismo del cis-4,4′-DMAR alla dose equivalente per l'uomo di 0,486 mg/kg, che corrisponde a un basso livello di tossicità, effetti euforici, diminuzione dell'appetito, aumento della frequenza cardiaca e dell'attività motoria. La dose equivalente per l'uomo di 2,12-3,15 mg/kg corrisponde a effetti medi con potenziamento degli effetti standard di tossicità acuta, che comportano i seguenti sintomi: ansia, agitazione, insonnia, bruxismo, ecc. Dosi più elevate, 14-20 mg/kg, sono associate al classico quadro clinico di tossicità acuta da psicostimolanti, che consiste in disturbi fatali del sistema cardiovascolare e morte.
L'agitazione psicomotoria, l'aumento dell'attività motoria spontanea e un modello di "insolita iperattività" osservato nei topi sono una presentazione classica degli effetti iniziali del 4,4'-DMAR. In termini di farmacologia, coincide con un aumento dei livelli extracellulari di monoamine, soprattutto nello striato dorsale e ventrale. L'ipertermia dopo l'assunzione di 4,4'-DMAR si verifica a causa della sua influenza sui recettori 5HT2A. L'ipertermia è potenziata dall'attività motoria e dall'aumento del metabolismo, che a sua volta aumenta il rischio di effetti collaterali e di sindrome da serotonina. In alternativa, anche l'aumento del livello di noradrenalina può essere alla base dell'effetto ipertermico. Il suo meccanismo d'azione porta a una riduzione della perdita di calore dovuta alla vasocostrizione causata da α1AR, la stimolazione dei recettori adrenergici α1 e β3 regola le proteine mitocondriali nei muscoli scheletrici, disaccoppiando la proteina UCP-3, causando la termogenesi. L'ipertermia nel suo complesso è considerata un effetto collaterale grave potenzialmente acuto e una delle principali cause di morte. La somministrazione sistemica di cis-4,4'-DMAR alla dose di 30 mg/kg causa esito letale nel 50% dei topi. Prima della morte si verificano contrazioni toniche totali dell'intera muscolatura e convulsioni. Tali proprietà proconvulsive di questa sostanza possono essere associate alla sua maggiore affinità e attività bloccante nei confronti dei trasportatori SERT e monoaminici. Negli studi di Valavanidis è stato rivelato che i topi a cui è stato somministrato il 4-4'-DMAR in dosi elevate presentavano un'aumentata espressione di 8-OHdG, che è un marcatore del danno ossidativo al DNA, nonché di altri marcatori simili. Questo fatto è alla base dell'ipotesi di un danno certo all'organismo da parte di forme attive di azoto, nonché dello sviluppo dello stress nitrosativo. Fonti ufficiali riferiscono che, in seguito a un'intossicazione non letale da 4,4'-DMAR in una ragazza di 14 anni, la concentrazione della sostanza nel sangue era di 0,448 mg/l. I sintomi comprendevano pupille dilatate e ansia. Per quanto riguarda i casi letali, sono stati riportati 8 decessi in Ungheria, 1 decesso in Polonia e 23 decessi nel Regno Unito. La concentrazione nei campioni biologici post mortem variava da 0,02 a 18,68 mg/l nel sangue, da 5,93 a 43,9 mg/l nelle urine.
Secondo l'ACMD e l'EVCDDA, gli effetti desiderabili includono euforia, aumento della socievolezza e dell'energia, vigilanza e fiducia in se stessi, mentre gli effetti indesiderabili vanno da palpitazioni, ipertermia, sudorazione, eccitazione, bruxismo, spasmi facciali, stimolazione, disforia e pupille dilatate a psicosi e allucinazioni. Gli effetti desiderabili del 4,4'-DMAR comprendono psicostimolazione, descritta come quasi identica all'azione dell'anfetamina, ma meno pronunciata a dosi equivalenti, il che si spiega con un certo meccanismo d'azione e affinità con i recettori; euforia e apatia pronunciate simili a quelle dell'MDMA, ma meno pronunciate; riduzione dell'ansia si registra dopo l'assunzione di dosi basse o medie della sostanza; aumento dell'empatia e del desiderio di comunicare; miglioramento del controllo sul corpo; risveglio; effetto di "distorsione temporale", aumento della libido; accelerazione del pensiero e aumento della motivazione; effetto di "gonfiamento dell'ego" se somministrata a dosi medie, nonché sensazione di "deriva" con deformazione e leggera distorsione degli oggetti dinamici; aumento della resistenza e diminuzione dell'appetito.
Gli effetti negativi indesiderati includono: secchezza delle fauci, disidratazione, aumento della pressione sanguigna, sviluppo di ansia e paranoia (anche a piccole dosi a causa dello specifico meccanismo d'azione), aumento della frequenza cardiaca, cambiamento delle emozioni, aumento della sudorazione, disturbi del tratto gastrointestinale con sintomi di dispepsia, disturbi della sintesi dell'acido cloridrico con variazioni del pH dello stomaco, broncodilatazione, minzione frequente o incapacità di urinare a causa di spasmi, bruxismo, disfunzione erettile temporanea, spasmi muscolari e convulsioni, "gambe senza riposo".gambe senza riposo sindrome delle "gambe senza riposo", sviluppo di uno stato subdepressivo transitorio, alterazione della termoregolazione, aumento incontrollabile della temperatura corporea, effetto di "visione vibrante"psicosi, depersonalizzazione (improbabile), affaticamento cognitivo, cefalea, ipertensione arteriosa maligna, estremità fredde dovute a spasmi vascolari periferici del letto microcircolatorio e a un'alterazione del deflusso di sangue dalle vene, aritmia con alterazione della conduzione AV, spasmo coronarico transitorio, encefalopatia tossica (a dosi elevate).
Gli effetti negativi indesiderati includono: secchezza delle fauci, disidratazione, aumento della pressione sanguigna, sviluppo di ansia e paranoia (anche a piccole dosi a causa dello specifico meccanismo d'azione), aumento della frequenza cardiaca, cambiamento delle emozioni, aumento della sudorazione, disturbi del tratto gastrointestinale con sintomi di dispepsia, disturbi della sintesi dell'acido cloridrico con variazioni del pH dello stomaco, broncodilatazione, minzione frequente o incapacità di urinare a causa di spasmi, bruxismo, disfunzione erettile temporanea, spasmi muscolari e convulsioni, "gambe senza riposo".gambe senza riposo sindrome delle "gambe senza riposo", sviluppo di uno stato subdepressivo transitorio, alterazione della termoregolazione, aumento incontrollabile della temperatura corporea, effetto di "visione vibrante"psicosi, depersonalizzazione (improbabile), affaticamento cognitivo, cefalea, ipertensione arteriosa maligna, estremità fredde dovute a spasmi vascolari periferici del letto microcircolatorio e a un'alterazione del deflusso di sangue dalle vene, aritmia con alterazione della conduzione AV, spasmo coronarico transitorio, encefalopatia tossica (a dosi elevate).
Modalità d'uso e dosi.
Quando viene somministrato per via orale tramite capsule di gelatina (o ingerendo compresse contenenti la sostanza o la polvere, preventivamente avvolte in carta da sigarette, "bombing") la dose minima di 4,4′-DMAR inizia con 0,8-2,1 mg/kg. Gli effetti iniziali sono descritti come un cambiamento graduale della visione, lo sviluppo di alcune illusioni alla periferia della vista, il miglioramento dell'umore, l'empatia, una psicostimolazione lieve o moderata. Gli effetti iniziali iniziano 10-20 minuti dopo l'uso e raggiungono il picco in 45-60 minuti con un rapido livellamento. La dose media, se somministrata per via orale, varia da 2,2 a 3,15 mg/kg. Agli effetti di cui sopra si aggiungono una psicostimolazione più marcata e la comparsa di illusioni fino a lievi allucinazioni (visive e uditive). Altri effetti collaterali includono ansia e paranoia; la dose elevata della sostanza inizia con 4 mg/kg. Quando viene somministrata per via intranasale, la dose minima efficace di 4,4′-DMAR puro, associata a determinati effetti, è di 0,5-0,8 mg/kg, la dose media è di 1,2-1,9 mg/kg. La dose elevata della sostanza somministrata per via intranasale è di 2,5 mg/kg e oltre.
Istruzioni speciali e interazioni.
Si sconsiglia l'uso di 4,4′-DMAR insieme ad antagonisti della vitamina K, antidepressivi, clonidina, b-bloccanti (esclusi quelli ad azione simpaticomimetica), agenti ipertensivi, anestetici alogenati, alcol e anticonvulsivanti. Si sconsiglia inoltre l'uso congiunto di questa sostanza con farmaci antibatterici del gruppo degli aminoglicosidi, tetracicline e macrolidi. Le controindicazioni assolute all'uso del 4,4′-DMAR comprendono l'aterosclerosi vascolare grave, qualsiasi malattia cardiovascolare sintomatica, il decorso di MAO (e 14 giorni dopo l'ultima assunzione di un farmaco di questo gruppo), il glaucoma, l'ipertiroidismo.
Dopo l'uso, si consiglia di monitorare ogni ora la pressione arteriosa, il polso e la temperatura corporea. È assolutamente necessario ripristinare l'equilibrio idrico-elettrolitico. A questo scopo, si utilizza acqua cloruro-bicarbonato-sodica in un volume di circa tre litri nelle 24 ore. Se non è possibile svuotare la vescica, si consiglia di fare un bagno caldo e di bere un antispastico. A scopo preventivo, 24 ore prima dell'atto d'uso, è necessario iniziare ad assumere un ciclo di inibitori della pompa protonica, preparati di magnesio (preferibilmente combinazione di asparaginato e orotato), acido ascorbico alla dose di 500 mg al giorno e continuare ad assumere questi farmaci per almeno 5 giorni dopo l'atto d'uso. L'uso intranasale è sempre associato a danni alle mucose. Per ridurre il rischio di sviluppare conseguenze, è necessario lavare il naso con una soluzione salina leggermente satura ogni 30 minuti a scopo preventivo, eseguire esercizi respiratori con atti di espirazione forzata, utilizzare preparati a base di erbe che includono componenti come genziana gialla, primula, acetosa, acetosella, sambuco nero, verbena officinalis.
Istruzioni speciali e interazioni.
Si sconsiglia l'uso di 4,4′-DMAR insieme ad antagonisti della vitamina K, antidepressivi, clonidina, b-bloccanti (esclusi quelli ad azione simpaticomimetica), agenti ipertensivi, anestetici alogenati, alcol e anticonvulsivanti. Si sconsiglia inoltre l'uso congiunto di questa sostanza con farmaci antibatterici del gruppo degli aminoglicosidi, tetracicline e macrolidi. Le controindicazioni assolute all'uso del 4,4′-DMAR comprendono l'aterosclerosi vascolare grave, qualsiasi malattia cardiovascolare sintomatica, il decorso di MAO (e 14 giorni dopo l'ultima assunzione di un farmaco di questo gruppo), il glaucoma, l'ipertiroidismo.
Dopo l'uso, si consiglia di monitorare ogni ora la pressione arteriosa, il polso e la temperatura corporea. È assolutamente necessario ripristinare l'equilibrio idrico-elettrolitico. A questo scopo, si utilizza acqua cloruro-bicarbonato-sodica in un volume di circa tre litri nelle 24 ore. Se non è possibile svuotare la vescica, si consiglia di fare un bagno caldo e di bere un antispastico. A scopo preventivo, 24 ore prima dell'atto d'uso, è necessario iniziare ad assumere un ciclo di inibitori della pompa protonica, preparati di magnesio (preferibilmente combinazione di asparaginato e orotato), acido ascorbico alla dose di 500 mg al giorno e continuare ad assumere questi farmaci per almeno 5 giorni dopo l'atto d'uso. L'uso intranasale è sempre associato a danni alle mucose. Per ridurre il rischio di sviluppare conseguenze, è necessario lavare il naso con una soluzione salina leggermente satura ogni 30 minuti a scopo preventivo, eseguire esercizi respiratori con atti di espirazione forzata, utilizzare preparati a base di erbe che includono componenti come genziana gialla, primula, acetosa, acetosella, sambuco nero, verbena officinalis.
Basso rischio se usato insieme a 4,4'-DMAR (o amplificazione degli effetti di 4,4'-DMAR): N2O, MDMA, anfetamina, cocaina e altri psicostimolanti.
Rischio elevato se usato insieme a 4,4'-DMAR: DOx, NBOMes, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, DXM, PCP.
Rischio estremamente elevato in caso di uso combinato con 4,4'-DMAR: αMT, tramadolo, IMAO, funghi, LSD, DMT, mescalina, 2C-x, cannabis, ketamina, MXE, caffeina, alcol, GHB/GBL, oppioidi.
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