4-MMC da 4-metilbenzaldeide tramite il reattivo di Grignard

[G.Patton]

Introduzione.

Il 4-MMC(3) è stato sintetizzato come illustrato nelle figure seguenti. La reazione della 4-metilbenzaldeide con bromuro di etile e magnesio, seguita dall'ossidazione con clorocromato di piridinio (PCC) su gel di silice e dalla bromurazione con acido bromico/perossido di idrogeno, ha permesso di ottenere il bromo chetone(2), utilizzato senza ulteriore purificazione. È stato fatto reagire con metilammina etanolica in acetonitrile per produrre 4-MMC, che sono stati purificati mediante cromatografia flash. Le basi libere sono state convertite nel loro sale cloridrico con cloruro di idrogeno etereo per ottenere (3). Questo metodo può essere utilizzato anche per sintetizzare 2- e 3-MMC(n-metil-metacatinone). Questa sintesi può essere facilmente scalata perché non richiede una vetreria elaborata e manipolazioni difficili. Purtroppo, secondo i dati della letteratura, questo metodo ha una bassa resa. Sulla base della mia esperienza sintetica, ritengo che la resa della reazione possa essere aumentata espandendo il carico di un batch.

Apparecchiature e vetreria.

Pallone da 200 ml a forma di pera o a fondo tondo;
Imbuto separatore da 100 ml;
Becher da 100 ml (x2) e 50 ml;
Pallone di azoto;
Agitatore magnetico (il volume dipende dal batch);
Aspiratore;
Bagno di ghiaccio (0 °C);
Pallone Buchner e imbuto;
Filter paper;
Measuring cylinder for 100 ml and 20 ml;
Retort stand and clamp for securing apparatus;
Small conventional funnel (d 5-10 cm);
Graduated pipette 10 ml x2 or dispenser for 5-10 ml;
Laboratory scale (0.1 g-100 g);

Reagenti.

4,2 g di 4-metilbenzaldeide;
34 g di clorocromato di piridinio (PCC) su gel di silice 33%;
60 ml di THF;
8 g di bromuro di etile e magnesio (reagente di Grignard);
200 g di MgSO4 anidro;
50 ml di acido cloridrico acquoso 2M (7,3%) (HCl);
350 ml di diclorometano (DCM);
10.8 ml di acido bromico acquoso (48% in peso, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml di perossido di idrogeno (30% in peso, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml di metilammina etanolica (8M, 10 mmol);
3,5 ml di acetonitrile;
62 ml di etere etilico;
15 ml di cloruro di idrogeno etereo in (2M).

Procedura.

2-Bromo-1-(4-metilfenil)propan-1-one (2).

Una soluzione di 4-metilbenzaldeide (1) (35 mmol, 4,20 g) in THF (20 ml) è stata aggiunta lentamente a una miscela di bromuro di etile e magnesio (3M in etere dietilico, 20 ml, 60 mmol, 8 g) e THF (20 ml) sotto azoto a temperatura ambiente. La miscela è stata lasciata agitare per una notte a temperatura ambiente. L'eccesso di reattivo di Grignard è stato decomposto con l'aggiunta cauta di acqua e la miscela è stata evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo è stato partizionato tra acido cloridrico (HCl) acquoso 2M (7,3%) e diclorometano (DCM). L'essiccazione (MgSO4) e la rimozione del solvente hanno permesso di ottenere un olio incolore, che è stato sciolto in diclorometano (100 ml).

Questo è stato aggiunto al clorocromato di piridinio su gel di silice (34 g, 33% PCC). Lamiscela è stata lasciata agitare per una notte a temperatura ambiente e il solvente è stato rimosso per ottenere un olio quasi incolore a cui è stato aggiunto acido idrobromico acquoso concentrato (48% in peso, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g).

La miscela è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio (0 °C) e, sotto vigorosa agitazione, è stata aggiunta acqua ossigenata (30 % in peso, 7,25 ml, 64 mmol) nell'arco di 20 minuti. La miscela è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente, lasciata in agitazione per una notte e lavorata per estrazione in diclorometano, essiccamento (MgSO4) ed evaporazione per dare un olio giallo: 2-bromo-1-(4-metilfenil) propan-1-one(2), resa all'84% da 4-metilbenzaldeide(1). Questi sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione.

4-MMC(3).
Una miscela di metilammina etanolica (8M, 1,34 ml, 10 mmol) e acetonitrile (1,5 ml) è stata aggiunta a una soluzione di 2-bromo-1-(4-metilfenil)propan-1-one(2) (5 mmol, 1,14 g) in acetonitrile (2 ml). Dopo aver agitato per 30 minuti a temperatura ambiente, la miscela è stata aggiunta ad etere etilico (50 ml) e filtrata.

Il solvente è stato rimosso sotto vuoto, il residuo è stato purificato per flash cromatografico (metanolo:diclorometano, 1:9) e il prodotto è stato convertito al sale cloridrico con cloruro di idrogeno etereo in (2M) per ottenere il prodotto come polvere bianca: 2-(metilammino)-1-(4-metilfenil)propan-1-one cloridrato(3) (289 mg, 27%), m. pt. 249-252 °C