Metile 1H-indazolo-3-carbossilato
1. Una soluzione di acido indazolo-3-carbossilico (100 g) in MeOH (1500 ml) è stata trattata con H2SO4 conc. (100 ml).2. Riscaldata a riflusso per 4 h.
3. La miscela è stata concentrata in vacuo e disciolta in EtOAc (2500 ml).
4. La fase organica è stata lavata con NaHCO3 sat. aq. (1000 ml), H2O (1000 ml) e salamoia (1000 ml) e asciugata (MgSO4).
5. Il solvente è stato evaporato a pressione ridotta per ottenere 83 g di un solido bianco.
Metile 1-Pentil-1H-indazolo-3-carbossilato
1. A una soluzione raffreddata (0 *C) di metil 1H-indazolo-3-carbossilato (100 g) in THF (1000 ml) è stato aggiunto t-BuOK (70 g).2. La miscela è stata riscaldata a rt, agitata per 1 h, raffreddata (0 *C) e aggiunta a goccia a goccia di 1-bromopentano (80 ml).
3. La miscela è stata riscaldata a rt e agitata per 48 h, quindi è stata aggiunta H2O (1000 mL).
4. Gli strati sono stati separati, lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (2x500 ml) e le fasi organiche combinate sono state lavate con H2O (3x500 ml) e salamoia (1000 ml) e asciugate (MgSO4).
5. Il solvente è stato evaporato a pressione ridotta per ottenere (67 g, 77%) come solido chiaro simile al vetro.
Acido 1-pentil-1H-indazolo-3-carbossilico
1. Una soluzione dell'appropriato 1-Pentil-1H-indazolo-3-carbossilato di metile (100 g) in MeOH (1000 ml) è stata trattata con NaOH 1M aq. (600 ml) e agitata per 24 h.2. Il solvente è stato ridotto in vacuo e il residuo è stato sciolto in H2O, acidificato con 1M aq.HCl ed estratto con EtOAc (2x500 ml).
3. La fase organica è stata essiccata (MgSO4) e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta per ottenere l'acido libero, che è stato utilizzato nella successiva fase di accoppiamento senza ulteriore purificazione, per ottenere (68 g, 72%) come solido bianco.
ADB-PINACA ((S)-N-(1-Ammino-3,3-dimetil-1-ossobutan-2-il)-1-pentil-1H-indazolo-3-carbossamide)
1. Una soluzione di acido 1-pentil-1H-indazolo-3-carbossilico (100 g) in DMF (1000 ml) è stata trattata con EDC (1 equiv.), BtOH (1,5 equiv.), DIPEA (180 g), L-tert-leucinamide (86 g) e agitata per 24 h.2. La miscela è stata partizionata tra H2O (2000 ml) ed EtOAc (1000 ml), gli strati sono stati separati e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (2x1000 ml).
3. Le fasi organiche combinate sono state essiccate (MgSO4) e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta.
4. I prodotti grezzi sono stati purificati per ricristallizzazione per ottenere 92 g di un solido bianco (resa 63%).
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