Introduzione
Il bupropione, venduto come Wellbutrin (a rilascio prolungato, immediato o prolungato), Zyban e noto anche come amfebutamone, è un farmaco a base di catinone usato on-label per il disturbo depressivo maggiore e per la cessazione del fumo. Il bupropione è anche usato off-label per il disturbo affettivo stagionale e l'ADHD. Il bupropione viene assunto anche a scopo ricreativo per i suoi effetti deliranti e stimolanti. È un inibitore della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI) e un antagonista del recettore nicotinico dell'acetilcolina. Può esercitare le sue azioni deliranti attraverso l'antagonismo dei recettori nicotinici dell'acetilcolina.
Questo manuale rappresenta la sintesi semplice di questa sostanza con la spiegazione dettagliata di ogni fase del metodo. Questo metodo non richiede molte sostanze chimiche, vetreria e abilità e ha una resa abbastanza buona. Inoltre, è possibile trovare un video tutorial di sintesi alla fine di questo argomento.
Il bupropione è una molecola della classe dei catinoni con un atomo di cloro sostituito al gruppo R3 dell'anello fenilico e una tert-bitilammina al gruppo amminico. I catinoni sono una sottocategoria delle anfetamine, che condividono la struttura di base dell'anfetamina: un anello fenilico legato a un gruppo amminico (NH2) attraverso una catena etilica e un'ulteriore sostituzione metilica a Rα. Il bupropione e gli altri catinoni si differenziano per la sostituzione chetonica sul carbonio beta dello scheletro dell'anfetamina, ovvero sono β-cheto-anfetamine.
Grado di difficoltà: 4/10Questo manuale rappresenta la sintesi semplice di questa sostanza con la spiegazione dettagliata di ogni fase del metodo. Questo metodo non richiede molte sostanze chimiche, vetreria e abilità e ha una resa abbastanza buona. Inoltre, è possibile trovare un video tutorial di sintesi alla fine di questo argomento.
Il bupropione è una molecola della classe dei catinoni con un atomo di cloro sostituito al gruppo R3 dell'anello fenilico e una tert-bitilammina al gruppo amminico. I catinoni sono una sottocategoria delle anfetamine, che condividono la struttura di base dell'anfetamina: un anello fenilico legato a un gruppo amminico (NH2) attraverso una catena etilica e un'ulteriore sostituzione metilica a Rα. Il bupropione e gli altri catinoni si differenziano per la sostituzione chetonica sul carbonio beta dello scheletro dell'anfetamina, ovvero sono β-cheto-anfetamine.
Attrezzatura e vetreria.
- Pallone da 50 mL a fondo tondo (RBF);
- Agitatoremagnetico con riscaldatore;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Imbuto di equalizzazione della pressione da 50 mL;
- Bagnomaria con ghiaccio;
- Macchina Rotovap;
- Fonte di vuoto;
- Imbuto;
- Imbuto separatore da 250 o 500 mL;
- Pallone Buchner e imbuto [per piccole quantità si può usare il filtro Schott];
- Bilancia da laboratorio (0,01-100 g è adatta) [dipende dal carico di sintesi];
- Termometro da laboratorio (da 10°C a 100°C);
- 500 mL x2; 100 mL x2 Becher;
- 250 mL x2 matracci di Erlenmeyer;
- Carta da filtro;
- Carta indicatrice di pH;
- Pipetta Pasteur (media);
- bacchetta di vetro e spatola;
Reagenti.
- 1,0 g (5,9 mmol) di 3'-cloropropiofenone (1);
- 5,0 mL di diclorometano (CH2Cl2);
- 6,0 mL (6,0 mmol) di soluzione di bromo 1,0 M (Br2) in diclorometano;
- 5 mL di t-butilammina;
- 5 mL di N-metilpirrolidinone (NMP);
- ~250 mL di acqua distillata;
- 75 mL Etere dietilico (o etere di petrolio);
- ~100 g Carbonato di potassio anidro (K2CO3) [o MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL acido cloridrico conc. (HCl:alcool isopropilico 20:100 v:v) soluzione;
Bupropione cloridrato [2-(tert-Butilammino)-1-(3-clorofenil)propan-1-one cloridrato]
Punto di ebollizione: 334,8 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 233-234 °C;
Peso molecolare: 276,2 g/mol;
Densità: N/D;
Numero CAS: 31677-93-7 [34911-55-2 base libera].
Procedura
3'-cloropropiofenone (1) a 2-bromo-3'-cloropropiofenone (2)
Mettere 1,0 g (5,9 mmol) di 3'-cloropropiofenone (1) in un matraccio a fondo tondo da 50 mL (RBF), aggiungere 5,0 mL di diclorometano (CH2Cl2) e un'ancoretta magnetica e agitare fino a dissolvere il solido. Chiudere il matraccio nella cappa di aspirazione e collegare un imbuto di equalizzazione della pressione da 50 mL. Mettere nell'imbuto 6,0 mL (6,0 mmol) di una soluzione 1,0 M di Br2 in CH2Cl2 e aggiungerne alcune gocce alla RBF. Se la reazione non inizia immediatamente (a giudicare dalla scomparsa del colore del bromo), riscaldare brevemente il matraccio con la mano o con un bagno d'acqua calda. Una volta iniziata la reazione, il colore del bromo scomparirà rapidamente e la RBF dovrà essere posta in un bagno di ghiaccio. La soluzione di bromo può ora essere aggiunta a goccia nel matraccio agitando; aggiungere la soluzione di bromo abbastanza rapidamente in modo che il colore del bromo sia scomparso prima di aggiungere la goccia successiva. Dopo aver aggiunto tutto il bromo, rimuovere l'imbuto di gocciolamento e inserire un semplice apparecchio di distillazione o una macchina rotovap. Distillare il solvente dalla miscela di reazione ponendo la RBF agitata in un bagno d'acqua riscaldato (55-60°С). Quando tutto il diclorometano è stato distillato (si raccoglieranno meno di 10 mL a causa delle perdite per evaporazione), la temperatura del distillato deve salire a 40°С (il b.p. del diclorometano), rimuovere l'apparecchio di distillazione.
Mettere 1,0 g (5,9 mmol) di 3'-cloropropiofenone (1) in un matraccio a fondo tondo da 50 mL (RBF), aggiungere 5,0 mL di diclorometano (CH2Cl2) e un'ancoretta magnetica e agitare fino a dissolvere il solido. Chiudere il matraccio nella cappa di aspirazione e collegare un imbuto di equalizzazione della pressione da 50 mL. Mettere nell'imbuto 6,0 mL (6,0 mmol) di una soluzione 1,0 M di Br2 in CH2Cl2 e aggiungerne alcune gocce alla RBF. Se la reazione non inizia immediatamente (a giudicare dalla scomparsa del colore del bromo), riscaldare brevemente il matraccio con la mano o con un bagno d'acqua calda. Una volta iniziata la reazione, il colore del bromo scomparirà rapidamente e la RBF dovrà essere posta in un bagno di ghiaccio. La soluzione di bromo può ora essere aggiunta a goccia nel matraccio agitando; aggiungere la soluzione di bromo abbastanza rapidamente in modo che il colore del bromo sia scomparso prima di aggiungere la goccia successiva. Dopo aver aggiunto tutto il bromo, rimuovere l'imbuto di gocciolamento e inserire un semplice apparecchio di distillazione o una macchina rotovap. Distillare il solvente dalla miscela di reazione ponendo la RBF agitata in un bagno d'acqua riscaldato (55-60°С). Quando tutto il diclorometano è stato distillato (si raccoglieranno meno di 10 mL a causa delle perdite per evaporazione), la temperatura del distillato deve salire a 40°С (il b.p. del diclorometano), rimuovere l'apparecchio di distillazione.
Da2-bromo-3'-cloropropiofenone (2) a Bupropione base libera (3)
La piccola quantità di liquido denso che rimane nel matraccio in questa fase è il 2-bromo-3'-cloropropiofenone (2), che è un blando lachimico (vedi Precauzioni sopra). Con l'aiuto di un imbuto, aggiungere al matraccio 10 mL di una miscela 50:50 di t-butilammina e N-metilpirrolidinone (NMP) e riscaldare il matraccio (non tappato) in un bagno d'acqua a 55-60°С (agitando per 10 minuti). Il matraccio contiene ora (3), la forma base libera del bupropione. [Sebbene la maggior parte del lacrimogeno (2) sia stata consumata per formare (3), si deve continuare a lavorare nella cappa]. Nel matraccio ci sono altre due sostanze oltre alla (3): la t-butilammina in eccesso e il solvente NMP. Tutte e tre le sostanze sono solubili in etere, ma le ultime due sono anche solubili in acqua, mentre la (3) come base libera non lo è. Sfrutteremo queste differenze di solubilità per isolare il nostro prodotto in forma pura. Trasferire il contenuto della beuta in un imbuto separatore, aggiungere 25 mL di acqua distillata ed estrarre la miscela per 3 volte con porzioni da 25 mL di etere (o etere di petrolio), raccogliendo e unendo gli estratti di etere in un becher. Ricordarsi di agitare bene l'imbuto separatore durante ogni estrazione e di attendere che gli strati si separino completamente. [Lo strato di etere sarà in cima e conterrà il prodotto (3), mentre lo strato acquoso sarà in fondo. Lo strato acquoso contiene il solvente NMP e l'eccesso di t-butilammina; scartare questo strato, sciacquare l'imbuto con acqua distillata e riportare gli estratti eterei combinati nell'imbuto separatore. Agitare cinque volte la soluzione di etere con porzioni di 25 mL di acqua, lasciando che gli strati si separino ogni volta e scartando lo strato di acqua. Trasferire la soluzione di etere in una beuta pulita e asciutta e rimuovere l'acqua residua agitando nel becker con K2CO3 anidro (o MgSO4, Na2SO4). È necessario aggiungere K2CO3 fino a quando il nuovo materiale non vortica liberamente nel solvente senza agglomerarsi. Resa media 75-85%.
La piccola quantità di liquido denso che rimane nel matraccio in questa fase è il 2-bromo-3'-cloropropiofenone (2), che è un blando lachimico (vedi Precauzioni sopra). Con l'aiuto di un imbuto, aggiungere al matraccio 10 mL di una miscela 50:50 di t-butilammina e N-metilpirrolidinone (NMP) e riscaldare il matraccio (non tappato) in un bagno d'acqua a 55-60°С (agitando per 10 minuti). Il matraccio contiene ora (3), la forma base libera del bupropione. [Sebbene la maggior parte del lacrimogeno (2) sia stata consumata per formare (3), si deve continuare a lavorare nella cappa]. Nel matraccio ci sono altre due sostanze oltre alla (3): la t-butilammina in eccesso e il solvente NMP. Tutte e tre le sostanze sono solubili in etere, ma le ultime due sono anche solubili in acqua, mentre la (3) come base libera non lo è. Sfrutteremo queste differenze di solubilità per isolare il nostro prodotto in forma pura. Trasferire il contenuto della beuta in un imbuto separatore, aggiungere 25 mL di acqua distillata ed estrarre la miscela per 3 volte con porzioni da 25 mL di etere (o etere di petrolio), raccogliendo e unendo gli estratti di etere in un becher. Ricordarsi di agitare bene l'imbuto separatore durante ogni estrazione e di attendere che gli strati si separino completamente. [Lo strato di etere sarà in cima e conterrà il prodotto (3), mentre lo strato acquoso sarà in fondo. Lo strato acquoso contiene il solvente NMP e l'eccesso di t-butilammina; scartare questo strato, sciacquare l'imbuto con acqua distillata e riportare gli estratti eterei combinati nell'imbuto separatore. Agitare cinque volte la soluzione di etere con porzioni di 25 mL di acqua, lasciando che gli strati si separino ogni volta e scartando lo strato di acqua. Trasferire la soluzione di etere in una beuta pulita e asciutta e rimuovere l'acqua residua agitando nel becker con K2CO3 anidro (o MgSO4, Na2SO4). È necessario aggiungere K2CO3 fino a quando il nuovo materiale non vortica liberamente nel solvente senza agglomerarsi. Resa media 75-85%.
Dabase libera di bupropione (3) a cloridrato di bupropione (4)
A questo punto, il becher contiene una soluzione della base libera di bupropione (3) in etere. Come la maggior parte delle ammine, la base libera di questo composto è solubile in etere e insolubile in acqua. Ma quando (3) viene fatto reagire con un acido, formerà un sale che avrà proprietà di solubilità opposte, essendo insolubile in etere ma solubile in acqua. La maggior parte dei farmaci sono ammine, come il bupropione, e sono quasi sempre commercializzati e somministrati nella loro forma di sale, di solito il cloruro. Seguendo un'antica convenzione, i cloruri di ammina in farmacia e in medicina sono indicati come "cloridrato": ad esempio, la morfina cloridrato, la fluoxetina (Prozac) cloridrato. Formeremo il sale cloridrato in una miscela di solventi composta principalmente da etere, in modo che precipiti in forma cristallina. Decantare la soluzione di etere attraverso un imbuto leggermente tappato con cotone in un becher asciutto raffreddato in un bagno di ghiaccio. La polvere bianca che rimane è l'agente essiccante, K2CO3. Mescolate questa polvere con una quantità di etere fresco sufficiente a coprirla, lasciate che si depositi e travasate l'etere attraverso lo stesso imbuto tappato con cotone (o usate della semplice carta da filtro) nel becher nel bagno di ghiaccio. A questo punto è possibile eliminare il tappo di cotone e l'essiccante K2CO3. Con una pipetta Pasteur, aggiungere una soluzione 20:100 v:v di HCl conc.:alcool isopropilico a goccia, agitando manualmente, alla soluzione di etere raffreddata, fino a quando il contenuto del becher sarà acido fino alla carta pH. Saranno necessarie alcune pipette piene; testare il pH toccando una bacchetta di agitazione inumidita con la soluzione con un piccolo pezzo di carta pH inumidita con acqua. Circa a metà del punto di equivalenza, nel becher inizieranno a formarsi cristalli bianchi scintillanti di bupropione cloridrato (4). Quando il pH del becher è < 3 è stato aggiunto abbastanza acido. Coprire leggermente il becher con un vetro di orologio e lasciarlo raffreddare completamente per 5-10 minuti nel bagno di ghiaccio. Raccogliere i cristalli con una leggera filtrazione sotto vuoto, lavarli due volte con piccole porzioni di etere e lasciarli asciugare all'aria. [Non forzate un rapido flusso d'aria attraverso i cristalli durante la filtrazione sottovuoto; se lo fate, potrebbero sviluppare una carica elettrica statica e, se avvicinati con una spatola, salteranno intorno al banco come fagioli messicani che saltano].
Video tutorial sulla sintesi
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