Per rispondere alla domanda, dobbiamo definire alcune dinamiche recettoriali e gli effetti corrispondenti.
È stato stabilito che dopo una singola somministrazione di psichedelici classici si verifica una massiccia e prolungata desensibilizzazione dei recettori 5-HT2a, che porta al fenomeno della tachifilassi - una marcata diminuzione dell'espressione dell'effetto quando la droga viene reintrodotta. Tuttavia, questo non sembra essere sufficientemente specifico, poiché esistono altre sostanze che causano una massiccia desensibilizzazione/internalizzazione dei recettori (ad es, agonisti CB1).
L'attenzione si sposta sulla farmacodinamica: gli psichedelici classici agiscono sul sistema serotoninergico, che a sua volta regola le modalità di scarica sia tonica che fasica dei neuroni dopaminergici nella regione della calotta ventrale, oltre a modulare il funzionamento delle sinapsi dopaminergiche nel nucleo adiacente.
È stato dimostrato che se alla proprietà di "inibire la ricaptazione della dopamina" si aggiunge quella della ricaptazione della serotonina, il potenziale di dipendenza e di abuso si riduce di diverse volte. Credo che questa sia un'osservazione abbastanza utile, sia per i tossicodipendenti che per le persone coinvolte nello sviluppo dei farmaci. Sorprendentemente, nessuna guida al trattamento delle dipendenze chimiche menziona l'uso degli SSRI o dei rilasciatori di serotonina, ed è un peccato.
Andiamo avanti. Come sappiamo, i diversi sottotipi di recettori della serotonina hanno effetti diversi sui livelli di dopamina nel nAcc (nucleo adiacente), e quindi hanno effetti diversi sul comportamento di ricerca della droga e sulle sue proprietà di rinforzo.
5-HT2a aumenta il rilascio di dopamina e aumenta l'assuefazione della sostanza psicoattiva. Alla luce di quanto detto, è possibile prevenire la dipendenza sia in anticipo (riducendo la densità del recettore 5-HT2a, ad esempio con un antipsicotico) sia bloccando il recettore o interrompendo la sua attività propria/intrinseca con un agonista inverso come l'eplivanserina. Questo è un punto molto importante e sottile. I meccanismi di interruzione della tossicodipendenza sono ancora in fase di studio, non esistono approcci ideali per prevenirla. Tuttavia, il 5-HT2a potrebbe essere effettivamente coinvolto. L'assunzione di catanserina riduce notevolmente il tasso di reintegrazione (provocando un crollo in determinate condizioni), proprio come un alcolista crolla alla vista di una bottiglia di alcol.
5-HT2b. I dati su questo recettore sono scarsi e ancor meno quelli sulla sua attivazione selettiva. È vero che esiste un composto, il 6-APB, che è un empatogeno i cui effetti sono simili a quelli dell'MDMA. Ha un'affinità per il 5-HT2b 100 volte superiore a quella del 5-HT2a e del 5-HT2c. Secondo quanto riportato da bluelight.org e erowid.org, non è stato osservato alcun particolare desiderio o dipendenza fisica da esso.
Infine, l'ospite principale del programma antidroga, il 5-HT2c! Gli agonisti selettivi di questo recettore riducono il desiderio, l'autoiniezione e altri effetti delle sostanze che creano dipendenza, e sul mercato sono già presenti eroi di questo tipo: il lorcaserin.
Questo farmaco anoressizzante ha un potente potenziale anti-dipendenza, e un bonus è che rende più facile visualizzare la carta da parati per la psy-trance
5-HT2c, attivando gli interneuroni GABAergici nella VTA, inibisce l'accensione dei neuroni DA, tutto abbastanza prosaico, ma non è tutto. Anche se la dopamina raggiunge l'nAcc, il recettore 5-HT2c lì presente, attraverso la segnalazione intracellulare, inibisce la fosforilazione di DARPP-32, e questo è un aspetto molto importante del riarrangiamento intracellulare nella dipendenza. Purtroppo o per fortuna, la dopamina non diminuisce nello striato dorsale a causa dell'attivazione di 5-HT2c.
Il nostro circuito di rinforzo fondamentale nAcc-VTA ha un proprio feedforward. È costituito dai cosiddetti neuroni mediani che inviano i loro "tentacoli" GABAergici ai neuroni DA della VTA. Il 5-HT2c li attiva, ma il recettore D1 li blocca. La conclusione è semplice: quando gli stimolanti aumentano i livelli di dopamina nell'nAcc, interrompono/interrompono/danneggiano il circuito di feedback negativo, aumentando così notevolmente il potenziale di apprendimento cellulare. Vorrei ricordare ai biocacher che i super-nootropi si collocano sul piano degli agonisti dei recettori D1 dislocati, di cui, tuttavia, vi è abbondanza in altre aree chiave dell'apprendimento, come l'ippocampo.
Un altro punto precursore elettrofisiologico degli psicostimolanti e degli agonisti 5-HT2c è il cambiamento dell'eccitabilità cellulare attraverso l'effetto sui canali del potassio K.v1.x
Qual è la risposta alla domanda di oggi?
Glipsichedelici classici hanno proprietà anti-droga, ma che dire degli agonisti selettivi del 5-HT2a - pensateci da soli.