La Cannabis sativa è la fonte naturale di cannabinoidi. È una pianta dioica che presenta esemplari separati con fiori maschili e femminili. La cannabis è abbastanza semplice da essere coltivata su scala industriale. È stata a lungo una fonte di materiale per tessuti e corde: le famose corde di canapa erano fatte con fibre di canapa. Inoltre, diverse parti della cannabis sono state utilizzate come prodotti cosmetici e come foraggio. Anche le proprietà psicoattive della cannabis erano note, ma il suo uso era raro. Lo sfruttamento industriale della cannabis è stato seriamente limitato nel 1961, con l'entrata in vigore della "Convenzione unica sugli stupefacenti". Nonostante molti Paesi abbiano approvato leggi che proibiscono l'uso dei derivati della cannabis, al giorno d'oggi questa sostanza è usata come droga da 130-230 milioni di persone.
Gli effetti psicoattivi della cannabis sono dovuti ai cannabinoidi, un gruppo di composti terpenfenolici di origine vegetale. Si conoscono decine di cannabinoidi, ma il Δ9-tetraidrocannabiolo è il più potente in termini di effetti psicoattivi. Altri membri della famiglia dei cannabinoidi li hanno in misura minore. I cannabinoidi si formano nelle piante in due modi. La via dei polichetidi prevede la loro sintesi a partire dall'acido olivico. La seconda via è più complessa: si basa sulla produzione di geranil difosfato seguita dalla sintesi di monoterpeni. Vi chiedete perché la cannabis ha bisogno di questo gruppo di sostanze? Molto probabilmente, come nel caso della nicotina, i cannabinoidi sono un fattore protettivo contro gli insetti. Non è del tutto chiaro se abbiano un effetto diretto sul sistema nervoso centrale degli insetti o se li influenzino in qualche altro modo, ma la loro efficacia in questo ruolo non può essere messa in discussione.
In un recente studio condotto dall'Istituto di Medicina Molecolare di Lisbona, insieme a ricercatori dell'Università britannica di Lancaster, è stato affermato che l'uso a lungo termine di cannabis peggiora la memoria. Questa conclusione è stata sostenuta sia nelle persone che ne fanno un uso ricreativo, sia in quelle che assumono farmaci contenenti cannabis per il trattamento di alcune forme di epilessia, dolore cronico e sclerosi multipla. L'Università di Lancaster ha studiato l'effetto di un farmaco specifico chiamato WIN-55,212 e ha scoperto gravi disturbi della memoria negli animali da esperimento. A seguito dell'uso a lungo termine durante l'esperimento etologico, i topi non riuscivano a distinguere tra un oggetto familiare e uno nuovo. Tra l'altro, durante gli studi funzionali del cervello degli animali, sono stati visualizzati alcuni disturbi in alcune aree coinvolte nella memoria e nell'apprendimento. Tutto ciò, infatti, è alla base degli effetti negativi della cannabis sul processo di memorizzazione.
Già nel 2012, i ricercatori guidati da Abush hanno dimostrato che il consumo a lungo termine di cannabis ha un'associazione statisticamente significativa con la disfunzione cognitiva e un aumento del rischio di sviluppare sintomi di disturbi mentali, tra cui uno spettro di disturbi schizofrenici. Su modelli animali, è stato rivelato che gli effetti negativi dei cannabinoidi sull'apprendimento e sulla memoria sono associati alla disfunzione del potenziamento a lungo termine della trasmissione sinaptica. Inoltre, con una minore modificazione delle oscillazioni neurali modellate dagli interneuroni gabaergici e con un cambiamento nell'attività delle vie monoaminergiche e colinergiche del setto ippocampale, che svolge un ruolo importante nella plasticità e in altri processi importanti.
Gli scienziati hanno cercato a lungo di trovare il bersaglio dell'azione dei cannabinoidi. Ciò è avvenuto nel 1988, quando è stato descritto il primo tipo di recettori dei cannabinoidi (recettori CB1). Nel 1993 è stato scoperto anche il secondo tipo di recettori (recettori CB2). I recettori CB1 sono localizzati nel sistema nervoso centrale. L'attivazione e il blocco dei CB1 influenzano i processi di memoria, la neuroprotezione e la nocicezione. Oltre che nel cervello, si trovano nel fegato, nel miocardio, nei reni, nel tratto gastrointestinale, nei polmoni, nonché nel rivestimento endoteliale e nella parete muscolare dei vasi sanguigni. Il CB2 è ampiamente rappresentato nelle cellule immunitarie ed endoteliali. I cannabinoidi sintetici, che fanno parte delle miscele da fumo, stimolano principalmente i recettori CB1, motivo per cui queste sostanze modificano lo stato mentale della persona.
I recettori CB1 e CB2 sono identici al 44% nella loro sequenza di aminoacidi. Entrambi i tipi di recettori appartengono alla classe dei recettori accoppiati alla proteina G. Ora gli scienziati conoscono la struttura cristallina estremamente accurata del recettore dei cannabinoidi. Inoltre, negli ultimi anni è stato possibile capire come i recettori cambiano durante l'interazione con il THC e con un altro cannabinoide - l'esaidrocannabiolo. È interessante notare che, utilizzando metodi farmacologici, è possibile bloccare separatamente i recettori CB1 e CB2, ma allo stesso tempo non è possibile stimolarli separatamente. Sorge spontanea la domanda: perché abbiamo recettori per la cannabis nel nostro corpo? Un anno prima della descrizione del secondo tipo di recettori, la rivista Science ha pubblicato un articolo in cui veniva presa in considerazione un'altra parte del sistema endocannabinoide, l'anandamide. In altre parole, si tratta di una molecola prodotta nel corpo umano che agisce sugli stessi recettori dei cannabinoidi. Oltre all'anandamide, i cannabinoidi endogeni comprendono la 2-arachidonoilglicerina. I recettori CB1 si trovano nei neuroni della corteccia cerebrale, dei gangli basali, del cervelletto e dell'ippocampo. La funzione di questi recettori è quella di ridurre il rilascio di neurotrasmettitori - GABA o glutammato.
Nonostante le restrizioni nell'applicazione, la marijuana e le sostanze isolate della cannabis hanno trovato impiego in medicina. La coltivazione della cannabis per scopi medici e la produzione di farmaci a partire dalla cannabis sono strettamente regolamentate dal governo. È improbabile che, a questo punto, qualsiasi ricerca scientifica possa essere considerata un argomento a favore della legalizzazione della marijuana e della sua sicurezza. Quando si parla di cannabis e della sua applicazione in medicina, viene in mente un altro esempio di medicina "naturale": la penicillina. L'invenzione della penicillina fu dovuta al fatto che un certo tipo di muffa sopprimeva la crescita dei batteri in laboratorio. Il premio Nobel Alexander Fleming, che fece questa scoperta, progettò in seguito di isolare la sostanza attiva, sintetizzarla su scala industriale e utilizzarla come farmaco. La situazione con la cannabis e i cannabinoidi è simile: perché far fumare la marijuana, quando è possibile determinare il principio attivo, sintetizzarlo o isolarlo dalle piante e utilizzarlo per il trattamento delle malattie? L'applicazione medica dei cannabinoidi ricorda il modo in cui l'artemisinina isolata dall'assenzio annuale ha iniziato a essere usata per trattare la malaria. Il ricercatore cinese Yu Tu ha ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 2015 per questa scoperta.
Nella meta-analisi del 2013, si è scoperto che l'uso di THC e della stessa marijuana aumentava l'appetito dei pazienti di questo gruppo e contribuiva all'aumento di peso. In lavori precedenti, il dronabinol (un analogo sintetico del THC) è stato confrontato in termini di efficacia con il megestrolo acetato per quanto riguarda l'aumento di peso nei pazienti con cachessia da cancro. È risultato che il megestrolo supera il suo concorrente in questo compito. Un'altra direzione di applicazione dei cannabinoidi è il trattamento della nausea e del vomito nei pazienti sottoposti a chemioterapia per malattie oncologiche. L'area cerebrale responsabile della risposta al vomito (area postrema) è ricca di recettori CB1. Questi stessi recettori sono presenti in gran numero nel nucleo del tratto solitario e nei nuclei del nervo vago, anch'essi coinvolti nei processi di nausea e vomito. La stimolazione dei recettori dei cannabinoidi in queste strutture nervose porta a una diminuzione della sensazione di nausea e alla cessazione del vomito. Gli studi hanno dimostrato che i cannabinoidi affrontano la nausea e il vomito causati dalla chemioterapia meglio dei neurolettici, ma sono comunque un'opzione peggiore dell'ondansetron. In genere, i cannabinoidi non sono farmaci di prima linea e vengono utilizzati quando altri metodi di trattamento sono inefficaci.
È interessante notare che i cannabinoidi hanno il potenziale di essere farmaci antitumorali. Sono stati accumulati numerosi dati di laboratorio sulla stimolazione dei recettori dei cannabinoidi che portano alla morte delle cellule tumorali. Studi simili sono stati condotti sui tumori del seno, della prostata, del polmone e del pancreas. Questi tipi di tumori sono molto diffusi nella popolazione e danno alti tassi di mortalità, e i metodi di trattamento esistenti spesso non danno risultati soddisfacenti. Se riusciamo a trovare un modo per stimolare i recettori dei cannabinoidi delle cellule tumorali senza coinvolgere i recettori del sistema nervoso centrale, allora avremo tra le mani un buon farmaco per il trattamento del cancro. Oltre all'applicazione dei cannabinoidi nel trattamento del cancro e dell'AIDS, essi possono essere utilizzati nella terapia della sclerosi multipla. Sono in grado di affrontare la spasticità meglio del placebo (ma la differenza non è molto grande). Inoltre, sono molto utili contro il dolore neuropatico di varia origine, il che rappresenta un altro dei loro vantaggi.
Alcuni farmaci a base di cannabinoidi .
Gli effetti psicoattivi della cannabis sono dovuti ai cannabinoidi, un gruppo di composti terpenfenolici di origine vegetale. Si conoscono decine di cannabinoidi, ma il Δ9-tetraidrocannabiolo è il più potente in termini di effetti psicoattivi. Altri membri della famiglia dei cannabinoidi li hanno in misura minore. I cannabinoidi si formano nelle piante in due modi. La via dei polichetidi prevede la loro sintesi a partire dall'acido olivico. La seconda via è più complessa: si basa sulla produzione di geranil difosfato seguita dalla sintesi di monoterpeni. Vi chiedete perché la cannabis ha bisogno di questo gruppo di sostanze? Molto probabilmente, come nel caso della nicotina, i cannabinoidi sono un fattore protettivo contro gli insetti. Non è del tutto chiaro se abbiano un effetto diretto sul sistema nervoso centrale degli insetti o se li influenzino in qualche altro modo, ma la loro efficacia in questo ruolo non può essere messa in discussione.
In un recente studio condotto dall'Istituto di Medicina Molecolare di Lisbona, insieme a ricercatori dell'Università britannica di Lancaster, è stato affermato che l'uso a lungo termine di cannabis peggiora la memoria. Questa conclusione è stata sostenuta sia nelle persone che ne fanno un uso ricreativo, sia in quelle che assumono farmaci contenenti cannabis per il trattamento di alcune forme di epilessia, dolore cronico e sclerosi multipla. L'Università di Lancaster ha studiato l'effetto di un farmaco specifico chiamato WIN-55,212 e ha scoperto gravi disturbi della memoria negli animali da esperimento. A seguito dell'uso a lungo termine durante l'esperimento etologico, i topi non riuscivano a distinguere tra un oggetto familiare e uno nuovo. Tra l'altro, durante gli studi funzionali del cervello degli animali, sono stati visualizzati alcuni disturbi in alcune aree coinvolte nella memoria e nell'apprendimento. Tutto ciò, infatti, è alla base degli effetti negativi della cannabis sul processo di memorizzazione.
Già nel 2012, i ricercatori guidati da Abush hanno dimostrato che il consumo a lungo termine di cannabis ha un'associazione statisticamente significativa con la disfunzione cognitiva e un aumento del rischio di sviluppare sintomi di disturbi mentali, tra cui uno spettro di disturbi schizofrenici. Su modelli animali, è stato rivelato che gli effetti negativi dei cannabinoidi sull'apprendimento e sulla memoria sono associati alla disfunzione del potenziamento a lungo termine della trasmissione sinaptica. Inoltre, con una minore modificazione delle oscillazioni neurali modellate dagli interneuroni gabaergici e con un cambiamento nell'attività delle vie monoaminergiche e colinergiche del setto ippocampale, che svolge un ruolo importante nella plasticità e in altri processi importanti.
Gli scienziati hanno cercato a lungo di trovare il bersaglio dell'azione dei cannabinoidi. Ciò è avvenuto nel 1988, quando è stato descritto il primo tipo di recettori dei cannabinoidi (recettori CB1). Nel 1993 è stato scoperto anche il secondo tipo di recettori (recettori CB2). I recettori CB1 sono localizzati nel sistema nervoso centrale. L'attivazione e il blocco dei CB1 influenzano i processi di memoria, la neuroprotezione e la nocicezione. Oltre che nel cervello, si trovano nel fegato, nel miocardio, nei reni, nel tratto gastrointestinale, nei polmoni, nonché nel rivestimento endoteliale e nella parete muscolare dei vasi sanguigni. Il CB2 è ampiamente rappresentato nelle cellule immunitarie ed endoteliali. I cannabinoidi sintetici, che fanno parte delle miscele da fumo, stimolano principalmente i recettori CB1, motivo per cui queste sostanze modificano lo stato mentale della persona.
I recettori CB1 e CB2 sono identici al 44% nella loro sequenza di aminoacidi. Entrambi i tipi di recettori appartengono alla classe dei recettori accoppiati alla proteina G. Ora gli scienziati conoscono la struttura cristallina estremamente accurata del recettore dei cannabinoidi. Inoltre, negli ultimi anni è stato possibile capire come i recettori cambiano durante l'interazione con il THC e con un altro cannabinoide - l'esaidrocannabiolo. È interessante notare che, utilizzando metodi farmacologici, è possibile bloccare separatamente i recettori CB1 e CB2, ma allo stesso tempo non è possibile stimolarli separatamente. Sorge spontanea la domanda: perché abbiamo recettori per la cannabis nel nostro corpo? Un anno prima della descrizione del secondo tipo di recettori, la rivista Science ha pubblicato un articolo in cui veniva presa in considerazione un'altra parte del sistema endocannabinoide, l'anandamide. In altre parole, si tratta di una molecola prodotta nel corpo umano che agisce sugli stessi recettori dei cannabinoidi. Oltre all'anandamide, i cannabinoidi endogeni comprendono la 2-arachidonoilglicerina. I recettori CB1 si trovano nei neuroni della corteccia cerebrale, dei gangli basali, del cervelletto e dell'ippocampo. La funzione di questi recettori è quella di ridurre il rilascio di neurotrasmettitori - GABA o glutammato.
Nonostante le restrizioni nell'applicazione, la marijuana e le sostanze isolate della cannabis hanno trovato impiego in medicina. La coltivazione della cannabis per scopi medici e la produzione di farmaci a partire dalla cannabis sono strettamente regolamentate dal governo. È improbabile che, a questo punto, qualsiasi ricerca scientifica possa essere considerata un argomento a favore della legalizzazione della marijuana e della sua sicurezza. Quando si parla di cannabis e della sua applicazione in medicina, viene in mente un altro esempio di medicina "naturale": la penicillina. L'invenzione della penicillina fu dovuta al fatto che un certo tipo di muffa sopprimeva la crescita dei batteri in laboratorio. Il premio Nobel Alexander Fleming, che fece questa scoperta, progettò in seguito di isolare la sostanza attiva, sintetizzarla su scala industriale e utilizzarla come farmaco. La situazione con la cannabis e i cannabinoidi è simile: perché far fumare la marijuana, quando è possibile determinare il principio attivo, sintetizzarlo o isolarlo dalle piante e utilizzarlo per il trattamento delle malattie? L'applicazione medica dei cannabinoidi ricorda il modo in cui l'artemisinina isolata dall'assenzio annuale ha iniziato a essere usata per trattare la malaria. Il ricercatore cinese Yu Tu ha ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 2015 per questa scoperta.
Nella meta-analisi del 2013, si è scoperto che l'uso di THC e della stessa marijuana aumentava l'appetito dei pazienti di questo gruppo e contribuiva all'aumento di peso. In lavori precedenti, il dronabinol (un analogo sintetico del THC) è stato confrontato in termini di efficacia con il megestrolo acetato per quanto riguarda l'aumento di peso nei pazienti con cachessia da cancro. È risultato che il megestrolo supera il suo concorrente in questo compito. Un'altra direzione di applicazione dei cannabinoidi è il trattamento della nausea e del vomito nei pazienti sottoposti a chemioterapia per malattie oncologiche. L'area cerebrale responsabile della risposta al vomito (area postrema) è ricca di recettori CB1. Questi stessi recettori sono presenti in gran numero nel nucleo del tratto solitario e nei nuclei del nervo vago, anch'essi coinvolti nei processi di nausea e vomito. La stimolazione dei recettori dei cannabinoidi in queste strutture nervose porta a una diminuzione della sensazione di nausea e alla cessazione del vomito. Gli studi hanno dimostrato che i cannabinoidi affrontano la nausea e il vomito causati dalla chemioterapia meglio dei neurolettici, ma sono comunque un'opzione peggiore dell'ondansetron. In genere, i cannabinoidi non sono farmaci di prima linea e vengono utilizzati quando altri metodi di trattamento sono inefficaci.
È interessante notare che i cannabinoidi hanno il potenziale di essere farmaci antitumorali. Sono stati accumulati numerosi dati di laboratorio sulla stimolazione dei recettori dei cannabinoidi che portano alla morte delle cellule tumorali. Studi simili sono stati condotti sui tumori del seno, della prostata, del polmone e del pancreas. Questi tipi di tumori sono molto diffusi nella popolazione e danno alti tassi di mortalità, e i metodi di trattamento esistenti spesso non danno risultati soddisfacenti. Se riusciamo a trovare un modo per stimolare i recettori dei cannabinoidi delle cellule tumorali senza coinvolgere i recettori del sistema nervoso centrale, allora avremo tra le mani un buon farmaco per il trattamento del cancro. Oltre all'applicazione dei cannabinoidi nel trattamento del cancro e dell'AIDS, essi possono essere utilizzati nella terapia della sclerosi multipla. Sono in grado di affrontare la spasticità meglio del placebo (ma la differenza non è molto grande). Inoltre, sono molto utili contro il dolore neuropatico di varia origine, il che rappresenta un altro dei loro vantaggi.
Alcuni farmaci a base di cannabinoidi .
- Nabiximol - spray, contenente una miscela di 2 cannabinoidi: THC e cannabidiolo. Viene utilizzato per il trattamento della spasticità e del dolore come sintomo della sclerosi multipla. Si usa anche per trattare la sindrome del dolore nelle malattie oncologiche.
- Dronabinol - THC sintetico, che ha un'azione antiemetica e aumenta l'appetito. Viene utilizzato per trattare i pazienti emaciati affetti da AIDS e i pazienti con nausea e vomito durante la chemioterapia.
- Nabilon - farmaco basato su un cannabinoide, strutturalmente simile al THC. Viene utilizzato per trattare il vomito e la nausea causati dalla chemioterapia.
Studiando il cervello di persone che hanno fatto uso di cannabis per lungo tempo (più di un anno quotidianamente o almeno 3 volte alla settimana) con la risonanza magnetica funzionale, sono stati evidenziati cambiamenti significativi nelle connessioni funzionali delle strutture cerebrali legate alla "consapevolezza di sé" e ad alcuni tipi di memoria, così come cambiamenti funzionali nelle strutture del lobo temporale mediale e della corteccia prefrontale. Il Dipartimento di Scienze Biomediche e Biologiche dell'Università di Lancaster ha lavorato a lungo per studiare l'effetto del consumo cronico di cannabis su alcuni processi metabolici del cervello, sulle sue connessioni funzionali e sulla memoria di riconoscimento. I risultati dell'esperimento hanno dimostrato un'alterazione del metabolismo cerebrale e connessioni funzionali anomale con i circuiti cortico-talamo-ippocampali alla base dei processi di memorizzazione.
Allo stesso tempo, è stato evidenziato un deficit della memoria di riconoscimento senza segni di alterazione delle capacità motorie e del comportamento ansioso. È il CB1-r nelle sinapsi a inibire la trasmissione glutammatergica e GABAergica con la modellazione di varie forme di plasticità sinaptica e oscillazioni neurali che supportano varie funzioni cognitive, tra cui il comportamento e la memoria. Inoltre, si è verificata un'interruzione delle connessioni funzionali del subiculum (la base dell'ippocampo). Si tratta di una parte della memoria di riconoscimento, che riceve connessioni assoniche dirette da altre parti del cervello responsabili della memoria a lungo termine. Le alterazioni del funzionamento del sistema della serotonina sono confermate da un'alterazione delle connessioni funzionali della parte del cervello chiamata habenula, dei nuclei raphes con un'alterazione dell'induzione dei livelli di serotonina nelle sinapsi e della densità dei recettori della serotonina. Tutto ciò porta allo sviluppo di un deficit della funzione di memoria. Un fatto interessante è che quando si usa l'antagonista CB1r (AM-251), l'effetto negativo dei cannabinoidi sulla memoria viene livellato, e ad alte dosi di cannabis e di AM-251, non c'è una diminuzione pronunciata dell'assorbimento di glucosio e della respirazione mitocondriale.
Allo stesso tempo, è stato evidenziato un deficit della memoria di riconoscimento senza segni di alterazione delle capacità motorie e del comportamento ansioso. È il CB1-r nelle sinapsi a inibire la trasmissione glutammatergica e GABAergica con la modellazione di varie forme di plasticità sinaptica e oscillazioni neurali che supportano varie funzioni cognitive, tra cui il comportamento e la memoria. Inoltre, si è verificata un'interruzione delle connessioni funzionali del subiculum (la base dell'ippocampo). Si tratta di una parte della memoria di riconoscimento, che riceve connessioni assoniche dirette da altre parti del cervello responsabili della memoria a lungo termine. Le alterazioni del funzionamento del sistema della serotonina sono confermate da un'alterazione delle connessioni funzionali della parte del cervello chiamata habenula, dei nuclei raphes con un'alterazione dell'induzione dei livelli di serotonina nelle sinapsi e della densità dei recettori della serotonina. Tutto ciò porta allo sviluppo di un deficit della funzione di memoria. Un fatto interessante è che quando si usa l'antagonista CB1r (AM-251), l'effetto negativo dei cannabinoidi sulla memoria viene livellato, e ad alte dosi di cannabis e di AM-251, non c'è una diminuzione pronunciata dell'assorbimento di glucosio e della respirazione mitocondriale.
Pertanto, è stato proposto di determinare una strategia di trattamento per il ripristino di evidenti deficit di memoria, la correzione del deterioramento cognitivo nelle persone che fanno uso di cannabis per lungo tempo. Si raccomanda il seguente algoritmo di correzione terapeutica dei disturbi cognitivi:
- Attività fisica di moderata intensità, esercizio intellettuale e cambiamento dell'"ambiente abituale": nuoto quotidiano, fisioterapia, giochi da tavolo (scacchi, ecc.), cambio di mano quando si lavano i denti, lettura ad alta voce, apprendimento di lingue straniere, rispetto del ciclo sonno-veglia.
- "Namenda" - 5 mg al giorno ai pasti per due settimane, poi 5 mg una volta ogni tre giorni per un mese e mezzo.
- "Tebokan" (EGb 761) - una compressa una volta al giorno per un mese (NB: non ha un'efficacia dimostrata).
- "Meldonium Olainfarm" - una compressa (250 mg) al mattino, durante i pasti, per 1,5 mesi.
- Multivitaminici - corso.
- "Acetil-L-carnitina" - 500 mg due volte al giorno per 1,5 mesi.
- "Nicerbium" o "Sermion" - corso per 14 giorni.
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