Sintesi del Carfentanil
"Per esempio, il carfentanil è circa 4000 volte più potente dell'eroina e ha un indice terapeutico estremamente favorevole [...]. Pertanto, una settimana di lavoro per due chimici potrebbe fornire 1 (uno) chilogrammo di carfentanil, equivalente a quattro tonnellate metriche di eroina pura".
A una miscela di 102 parti di fenetil-piperidone-4, 47 parti di anilina e 370 parti di acido acetico viene aggiunta a goccia a goccia una soluzione di 36 parti di KCN in 100 parti di acqua, a una temperatura compresa tra 35-45°C (reazione esotermica). Al termine dell'aggiunta, il bagno di raffreddamento viene rimosso e il tutto viene agitato per 20 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione viene versata in 650 parti di idrossido di ammonio e vengono aggiunte 500 parti di ghiaccio tritato. La miscela viene estratta con cloroformio. L'estratto organico è stato essiccato su carbonato di potassio, filtrato ed evaporato. Il residuo (solido) è stato triturato in diisopropiletere (DIPE). Dopo il mantenimento a RT, si ottiene la 4-anilino-4-ciano-1-(2-feniletil)-piperidina (I); mp 120-121°C.
A 4500 parti di H2SO4 conc. si aggiungono porzionatamente 710 parti di (I), mantenendo la T inferiore a 25 C. Al termine, si continua ad agitare per una notte a RT. La miscela di reazione viene versata su una miscela di 10.000 parti di ghiaccio tritato e 3600 parti di idrossido di ammonio. Il prodotto è stato estratto con cloroformio, estratto secco, filtrato ed evaporato. Il residuo viene agitato in 140 parti di DIPE, raffreddato, il prodotto viene filtrato ed essiccato, ottenendo la 4-(fenilammino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinecarbossamide (II), mp 182,5°C.
Una miscela di 105 parti di (II), 53,7 parti di KOH e 275 parti di glicole etilenico viene agitata e fatta rifluire per 20 ore. Dopo il raffreddamento la miscela viene versata su 1000 parti di acqua e il tutto viene filtrato. Il filtrato viene fortemente acidificato con HCl soln finché il precipitato formatosi non entra in soluzione. Quindi la soluzione viene fortemente alcalinizzata con una soluzione concreta di NaOH (rxn esotermico) e filtrata a caldo. Il sale di sodio viene lasciato cristallizzare dal filtrato. Viene filtrato e ricristallizzato dall'acqua, ottenendo l'acido 4-(fenilammino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinecarbossilico, sale sodico (III), mp >300°C (dec)
Una soluzione di 62,3 parti di (III), in 340 parti di HMPA (triammide esametilfosforica, sostituibile con DMSO) viene agitata e riscaldata a 100°C. Dopo il raffreddamento a 10°C, si aggiungono per caduta 28,4 parti di iodometano (reazione leggermente esotermica). Al termine, si continua ad agitare per 24 ore a temperatura ambiente. Quindi la miscela di reazione viene versata su acqua (800 parti) e il prodotto viene estratto con toluene. L'estratto viene lavato con acqua, essiccato, filtrato ed evaporato. Il residuo oleoso solidifica alla triturazione in DIPA, dando il metile 4-(fenilammino)- 1-(2-fenetil)-4-piperidinecarbossilato (IV), mp 94,9 C.
Una miscela di 33,8 parti di (IV) e 100 parti di anidride propionica viene agitata e fatta rifluire per 6,5 ore. La miscela di reazione viene lasciata raffreddare per una notte a RT sotto agitazione e versata su acqua ghiacciata. Il prodotto viene estratto con toluene, l'estratto viene lavato con acqua, essiccato, filtrato ed evaporato. Il residuo viene convertito in sale citrato in IPA ed etere etilico. Il sale oleoso viene triturato in una miscela di IPA ed etere, il prodotto solido viene filtrato e ricristallizzato due volte prima da IPA, poi da acetone, essiccato in vacuo a 100 C, ottenendo carfentanil citrato, mp 151-154°C. Per il sale ossalato ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, ciò significa che per 100 kg di corpo sono necessari solo 0,06 mg.
Per inciso, per il 3-metilfentanil (ED50=0,00058 mg/kg i.v.) consultare la sintesi in J. Med. Chem. vol. 17, n. 10, pag. 1047 (1974).
Una soluzione di 60,5 g (0,929 moli) di cianuro di potassio in 181 mL di acqua è stata aggiunta lentamente a una soluzione agitata di 127 g (0,625 moli) di 1-(beta-fenetil)-4-piperidone e 87,1 g (0,935 moli) di anilina in 635 mL di acetico glaciale a 25°-30°C. Dopo aver agitato per un totale di 45 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata versata in una miscela di 900 g di ghiaccio e 1610 mL di idrossido di ammonio concentrato con agitazione per due ore durante le quali è precipitato un solido marrone. Il solido è stato filtrato e lavato con acqua. La ricristallizzazione da isopropanolo ha dato un totale di 125 g (resa del 66%) di prodotto, 1-(beta-fenetil)- 4-((N-fenilammino)-4-piperidina carbonitrile, come cristalli tan, m.p. 119°-120°C.
Acido formico (600 mL) è stato aggiunto a 600 mL di anidride acetica a una velocità tale che la temperatura della miscela non superasse i 42°C. A questa soluzione sono stati aggiunti 119 g (0,39 moli) di 1-(beta-fenetil)- 4-(N-fenilammino)-4-piperidina carbonitrile a 5-10°C. con agitazione. Dopo essere rimasta a temperatura ambiente per una notte, la miscela di reazione è stata versata in acqua ghiacciata e resa alcalina a pH 7,4 con una soluzione diluita di idrossido di sodio, durante la quale è precipitato un solido marrone. Il solido è stato filtrato e lavato con acqua. Ricristallizzando da metanolo si sono ottenuti 100,4 g (resa 77,3%) del prodotto 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil- N-fenilammino)-piperidina carbonitrile, come cristalli bianchi, m.p. 136-138°C.
A una sospensione di 100 g (0,30 moli) di 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil-N-fenilammino)-piperidina carbonitrile m 1,0 L di metanolo anidro è stata aggiunta lentamente una soluzione di 670 g (18,4 moli) di cloruro di idrogeno in 2,0 L di metanolo anidro a 3-10 °C. La soluzione gialla risultante è stata fatta rifluire per due ore, quindi il metanolo è stato lasciato distillare fino a raccogliere 1,7 L nelle tre ore successive. Durante questo tempo è precipitato un solido bianco. La miscela di reazione è stata raffreddata e filtrata, ottenendo 79 g (resa 64,2%) di prodotto, metile 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilammino)-4-piperidineimidato diidrocloruro, come solido bianco, m.p. 196-198°C (dec).
Una sospensione di 79 g (0,19 moli) di metile 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilammino)-piperidineimidato dicloridrato in 675 ml di acqua è stata resa alcalina a pH 9 con una soluzione diluita di idrossido di sodio. Il solido è stato filtrato e lavato con acqua. Il solido è stato essiccato in un essiccatore sotto vuoto per dare 61,5 g (resa 98,8%) di prodotto, 1-(beta-fenetil)-4-(fenilammino)- piperidina carbossamide, come solido bianco m.p. 181-183°.
Una soluzione di 28,4 g (0,088 moli) di 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilammino)-4-piperidina carbossamide e 17 g di idrossido di potassio in 114 mL di glicole etilenico è stata lasciata rifluire per 3 ore. La miscela di reazione è stata versata in 228 mL di acqua ghiacciata e resa acida a pH 6-6,5 con acido cloridrico concentrato durante il quale è precipitato un solido marrone. Il solido è stato filtrato e lavato con acqua fredda. Il solido è stato sospeso in benzene e l'acqua è stata rimossa per distillazione azeotropica. La miscela è stata raffreddata e filtrata ottenendo 28 g (resa 98,3%) di prodotto, acido 1-(beta-fenetil)-(N-fenilammino)-piperidinecarbossilico, come solido bianco, m.p. 254-255°C (dec).
L'acido solforico concentrato (12 mL) è stato aggiunto lentamente a una sospensione agitata di 25,6 g (0,079 moli) di acido 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilammino)-4-piperidina carbossilico in 95 mL di metanolo anidro. La soluzione risultante è stata fatta rifluire per un totale di 73 ore. La miscela di reazione è stata raffreddata e versata in 1 L di acqua ghiacciata, da cui è precipitato un solido marrone gommoso. La miscela è stata resa basica a pH 7,4 con una soluzione diluita di idrossido di sodio ed estratta con cloruro di metilene. Gli estratti sono stati essiccati su solfato di magnesio ed evaporati per dare 21 g di prodotto grezzo che è stato ricristallizzato da N-esano per dare 19,0 g (resa 71,1%) del prodotto desiderato, metil 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilammino)-4-piperidina carbossilato, come cristalli bianchi, m.p. 92-93°C.
Una miscela di 10,0 g (0,03 moli) di metile 1-(beta-fenetil)-(N-fenilammino)-carbossilato di piperidina e 100 g (0,77 moli) di anidride propionica è stata riscaldata a riflusso per 6 ore. La maggior parte dell'anidride propionica è stata poi rimossa per distillazione a pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in circa 100 mL di acqua ghiacciata e reso alcalino a pH 8 con idrossido di ammonio. La miscela è stata estratta con cloroformio e gli estratti sono stati essiccati su solfato di magnesio ed evaporati a pressione ridotta. Il residuo, del peso di circa 12 g, è stato sciolto in 50 mL di isopropanolo e trattato con una soluzione di 3,8 g (0,03 mole) di acido ossalico sciolto in 50 mL di isopropanolo. Il prodotto è stato lasciato cristallizzare per una notte a temperatura ambiente. Filtrato ed essiccato, si sono ottenuti 12,2 g (resa dell'85%) di ossalato di carfentanil, o ossalato di metile 1-(beta-fenetil)-(N- propionil-N-fenilammino)-4-piperidina, m.p. 183-185°C.
