Tutti ricordano: le sostanze sono composte da molecole, le molecole sono composte da atomi. Se la composizione è la stessa, la sostanza è la stessa. Tuttavia, le cose sono più complicate: di due molecole con la stessa formula, una può essere un farmaco necessario e l'altra un pericoloso veleno.
Oggi esploreremo perché l'immagine speculare di una molecola funziona in modo diverso, perché agli astronauti viene prescritta quotidianamente l'anfetamina, come le versioni "speculari" della ketamina la rendono un antidepressivo o un sonnifero e cos'è la "tragedia del talidomide".
Vi è mai capitato, guardandovi allo specchio, di pensare a cosa succederebbe se voi reali e voi dello specchio veniste combinati e confrontati? Sembrerebbe che sareste entrambi uguali - due braccia, due gambe... ma riflessi orizzontalmente. Per esempio, il neo sulla coscia sinistra di quello reale si sposterebbe sulla coscia destra di quello speculare.
La situazione è ipotetica, ma sembra la descrizione di una specie di brutto viaggio. Ma nel mondo della chimica, la fantasia sopra descritta è comune, pur avendo un significato piuttosto importante per le proprietà dei composti chimici.
Oggi esploreremo perché l'immagine speculare di una molecola funziona in modo diverso, perché agli astronauti viene prescritta quotidianamente l'anfetamina, come le versioni "speculari" della ketamina la rendono un antidepressivo o un sonnifero e cos'è la "tragedia del talidomide".
Vi è mai capitato, guardandovi allo specchio, di pensare a cosa succederebbe se voi reali e voi dello specchio veniste combinati e confrontati? Sembrerebbe che sareste entrambi uguali - due braccia, due gambe... ma riflessi orizzontalmente. Per esempio, il neo sulla coscia sinistra di quello reale si sposterebbe sulla coscia destra di quello speculare.
La situazione è ipotetica, ma sembra la descrizione di una specie di brutto viaggio. Ma nel mondo della chimica, la fantasia sopra descritta è comune, pur avendo un significato piuttosto importante per le proprietà dei composti chimici.
Cosa sono le sostanze "specchio"?
Lesostanze "speculari" sono chiamate isomeri ottici. Il termine, tra l'altro, non è il più azzeccato, in quanto descrive solo la rotazione della polarizzazione della luce quando questa passa attraverso soluzioni di diversi isomeri ottici della stessa sostanza. Un termine più diffuso è enantiomeri. Questo concetto è illustrato al meglio da un'immagine.
In chimica, un composto assume una sola configurazione, quella energeticamente vantaggiosa, dovuta all'interazione dei gusci di elettroni degli atomi. In questo caso, la piramide triedrica (tetraedro) è una configurazione vantaggiosa della disposizione reciproca degli atomi collegati all'atomo di carbonio centrale. E la disposizione dei suoi "angoli" può essere come a sinistra o come a destra, e questi "riflessi" non possono essere combinati, non importa come li si giri.
Tra l'altro, i chimici non ci pensano molto e chiamano gli isomeri ottici in questo modo: isomeri rotanti a sinistra (L-isomeri) e isomeri rotanti a destra (D-isomeri).
Potrebbe sembrare un altro pasticcio della fisica o della chimica e delle loro equazioni a tre piani, ma non lo è affatto: per miracolo (in realtà la termodinamica) si scopre che siamo tutti composti da aminoacidi con una conformazione L e da carboidrati con una conformazione D!
Vedi l'allegato VoA0C6kGDy.jpegLesostanze "speculari" sono chiamate isomeri ottici. Il termine, tra l'altro, non è il più azzeccato, in quanto descrive solo la rotazione della polarizzazione della luce quando questa passa attraverso soluzioni di diversi isomeri ottici della stessa sostanza. Un termine più diffuso è enantiomeri. Questo concetto è illustrato al meglio da un'immagine.
In chimica, un composto assume una sola configurazione, quella energeticamente vantaggiosa, dovuta all'interazione dei gusci di elettroni degli atomi. In questo caso, la piramide triedrica (tetraedro) è una configurazione vantaggiosa della disposizione reciproca degli atomi collegati all'atomo di carbonio centrale. E la disposizione dei suoi "angoli" può essere come a sinistra o come a destra, e questi "riflessi" non possono essere combinati, non importa come li si giri.
Tra l'altro, i chimici non ci pensano molto e chiamano gli isomeri ottici in questo modo: isomeri rotanti a sinistra (L-isomeri) e isomeri rotanti a destra (D-isomeri).
Potrebbe sembrare un altro pasticcio della fisica o della chimica e delle loro equazioni a tre piani, ma non lo è affatto: per miracolo (in realtà la termodinamica) si scopre che siamo tutti composti da aminoacidi con una conformazione L e da carboidrati con una conformazione D!
Naturalmente, ci sono delle eccezioni a questa regola: Gli amminoacidi D si trovano in natura, ma sono pochi, hanno proprietà molto specifiche (ad es, regolazione metabolica in alcuni batteri) e non sono inclusi nelle proteine.
Nel famoso esperimento di Miller, che riproduceva le condizioni della Terra antica e la cosiddetta fase di abiogenesi - la formazione di composti organici da quelli inorganici - il risultato era una miscela uguale di L- e D-amminoacidi.
Esistono diverse ipotesi che spiegano la predominanza delle forme L (ad esempio, che la radiazione del "giovane" Sole fosse parzialmente polarizzata e assorbita dagli amminoacidi D con la loro successiva distruzione), ma al momento si sono fatti pochi progressi nello spiegare perché i primi protoorganismi abbiano ancora "scelto" gli amminoacidi L per l'autoriproduzione.
Tuttavia, tutti gli scienziati sono d'accordo su una cosa: il fenomeno dell'"omociralità", cioè l'uso esclusivo di L o D-amminoacidi, è uno dei punti chiave della stabilità delle molecole proteiche.
È interessante notare che il nostro corpo non è in grado di digerire i D-amminoacidi e gli L-carboidrati.Questo simpatico fatto ha portato gli scienziati biochimici a un esperimento mentale molto sadico noto come "mondo a specchio".
Immaginate di trovarvi su un pianeta identico alla Terra, ma con la chiralità degli aminoacidi e dei carboidrati invertita. Morireste di fame (e forse di avvelenamento) anche con un'abbondanza di cibo facilmente digeribile.
Nel famoso esperimento di Miller, che riproduceva le condizioni della Terra antica e la cosiddetta fase di abiogenesi - la formazione di composti organici da quelli inorganici - il risultato era una miscela uguale di L- e D-amminoacidi.
Esistono diverse ipotesi che spiegano la predominanza delle forme L (ad esempio, che la radiazione del "giovane" Sole fosse parzialmente polarizzata e assorbita dagli amminoacidi D con la loro successiva distruzione), ma al momento si sono fatti pochi progressi nello spiegare perché i primi protoorganismi abbiano ancora "scelto" gli amminoacidi L per l'autoriproduzione.
Tuttavia, tutti gli scienziati sono d'accordo su una cosa: il fenomeno dell'"omociralità", cioè l'uso esclusivo di L o D-amminoacidi, è uno dei punti chiave della stabilità delle molecole proteiche.
È interessante notare che il nostro corpo non è in grado di digerire i D-amminoacidi e gli L-carboidrati.Questo simpatico fatto ha portato gli scienziati biochimici a un esperimento mentale molto sadico noto come "mondo a specchio".
Immaginate di trovarvi su un pianeta identico alla Terra, ma con la chiralità degli aminoacidi e dei carboidrati invertita. Morireste di fame (e forse di avvelenamento) anche con un'abbondanza di cibo facilmente digeribile.
Fratelli anfetaminici
Spostiamoci un po' al di sopra delle profondità della biochimica e guardiamo come la chiralità influisce sulla nostra vita quotidiana. Prendiamo ad esempio un farmaco molto conosciuto come l'anfetamina. È approvato dalla FDA (Food and Drugs Administration) e venduto con il marchio Adderall per il trattamento della narcolessia.
Ha due enantiomeri, la L-anfetamina (levoanfetamina) e la D-anfetamina (destroanfetamina, o dexedrina).
Con le tecniche di sintesi classiche, il risultato è un cosiddetto racemato, una miscela di L- e D-enantiomeri in proporzioni circa uguali. Esistono anche metodi di sintesi "stereoselettiva"che consentono di ottenere uno degli enantiomeri in modo selettivo.
Per quanto riguarda le proprietà biologiche della levoanfetamina e della dexedrina, le differenze sono piuttosto significative: la levoanfetamina ha difficoltà ad attraversare la BBB (barriera emato-encefalica, un sistema di cellule e proteine specializzate che "filtrano" le sostanze chimiche che entrano nel tessuto cerebrale) e ha effetti principalmente periferici - aumento della pressione sanguigna, aumento della frequenza cardiaca.
Mentre l'enantiomero D ha principalmente effetti sul sistema nervoso centrale: è più di quattro volte più efficace nel rilascio di dopamina rispetto all'isomero L.
Spostiamoci un po' al di sopra delle profondità della biochimica e guardiamo come la chiralità influisce sulla nostra vita quotidiana. Prendiamo ad esempio un farmaco molto conosciuto come l'anfetamina. È approvato dalla FDA (Food and Drugs Administration) e venduto con il marchio Adderall per il trattamento della narcolessia.
Ha due enantiomeri, la L-anfetamina (levoanfetamina) e la D-anfetamina (destroanfetamina, o dexedrina).
Con le tecniche di sintesi classiche, il risultato è un cosiddetto racemato, una miscela di L- e D-enantiomeri in proporzioni circa uguali. Esistono anche metodi di sintesi "stereoselettiva"che consentono di ottenere uno degli enantiomeri in modo selettivo.
Per quanto riguarda le proprietà biologiche della levoanfetamina e della dexedrina, le differenze sono piuttosto significative: la levoanfetamina ha difficoltà ad attraversare la BBB (barriera emato-encefalica, un sistema di cellule e proteine specializzate che "filtrano" le sostanze chimiche che entrano nel tessuto cerebrale) e ha effetti principalmente periferici - aumento della pressione sanguigna, aumento della frequenza cardiaca.
Mentre l'enantiomero D ha principalmente effetti sul sistema nervoso centrale: è più di quattro volte più efficace nel rilascio di dopamina rispetto all'isomero L.
Perché questo accade? Una delle regole fondamentali della biochimica è che un substrato deve adattarsi a un enzima come una chiave a una serratura.La stessa regola vale anche per la farmacologia: una sostanza farmacologica deve avere un'affinità strutturale con il suo bersaglio.
Poiché il "sito di legame" della proteina bersaglio non riconosce la struttura dell'intera molecola, ma solo la disposizione dei singoli atomi, e su questa base la molecola proteica interrompe il suo lavoro o viene attivata, una piccola differenza nella posizione spaziale di uno o due atomi può giocare un ruolo enorme.
Se si osserva da vicino la struttura in blocco dei diversi enantiomeri di anfetamina, si noterà la differenza nella posizione degli atomi nello spazio (il blu è l'atomo di azoto). Questo è un punto chiave nel legame con le proteine, ad esempio con lo stesso trasportatore di dopamina (DAT).
Poiché il "sito di legame" della proteina bersaglio non riconosce la struttura dell'intera molecola, ma solo la disposizione dei singoli atomi, e su questa base la molecola proteica interrompe il suo lavoro o viene attivata, una piccola differenza nella posizione spaziale di uno o due atomi può giocare un ruolo enorme.
Se si osserva da vicino la struttura in blocco dei diversi enantiomeri di anfetamina, si noterà la differenza nella posizione degli atomi nello spazio (il blu è l'atomo di azoto). Questo è un punto chiave nel legame con le proteine, ad esempio con lo stesso trasportatore di dopamina (DAT).
Curiosità: laDexedrina è stata utilizzata nella medicina spaziale e nei voli degli astronauti americani. Come vedete, giocare con la pressione e l'emodinamica a gravità zero, con la ridistribuzione attiva dei fluidi corporei, è piuttosto pericoloso.Ma abbiamo bisogno di qualcosa per mantenere tonici gli astronauti, no?
Ecco la composizione del kit di pronto soccorso degli astronauti: come si può vedere nellecolonne"Stowed/Used", gli esploratori della Luna amavano mescolare la dexedrina con la scopolamina.
Questa miscela è stata segnalata come estremamente efficace nel trattamento della nausea. Esistevaanche un regolamento che imponeva agli astronauti di assumere 10 mg di dexedrina durante la discesa dall'orbita.
Ecco la composizione del kit di pronto soccorso degli astronauti: come si può vedere nellecolonne"Stowed/Used", gli esploratori della Luna amavano mescolare la dexedrina con la scopolamina.
Questa miscela è stata segnalata come estremamente efficace nel trattamento della nausea. Esistevaanche un regolamento che imponeva agli astronauti di assumere 10 mg di dexedrina durante la discesa dall'orbita.
Un tranquillante sicuro con sfumature
Nella storia e nella farmacologia dell'uso dei vari enantiomeri, oltre alla divertente conquista della luna da parte dell'anfetamina, ci sono state anche pagine molto buie, come il talidomide.
È noto che le donne diventano "condizionatamente sane" durante la gravidanza a causa di un'importante "tempesta ormonale" che si manifesta con insonnia, nausea, irrequietezza e strane preferenze di gusto, come la richiesta di un panino con marmellata e prosciutto all'una di notte. Alla fine degli anni Cinquanta, i medici rivolsero la loro attenzione alla sempre più diffusa talidomide, un tranquillante sicuro e privo di gravi effetti collaterali.
Sì, alleviava l'ansia e le strane anomalie comportamentali, ma il bello è che non era mai stata usata in gravidanza, nemmeno nei ratti.
Appena 2-3 anni dopo la sua introduzione nella pratica, i medici furono sorpresi dalla nascita di un enorme numero di bambini con ogni tipo di deformità: alcuni non avevano le gambe, altri le braccia e altri ancora erano nati senza cervello (letteralmente). Cominciarono a consultare la storia dei farmaci prescritti in gravidanza e trovarono la talidomide.
Nella storia e nella farmacologia dell'uso dei vari enantiomeri, oltre alla divertente conquista della luna da parte dell'anfetamina, ci sono state anche pagine molto buie, come il talidomide.
È noto che le donne diventano "condizionatamente sane" durante la gravidanza a causa di un'importante "tempesta ormonale" che si manifesta con insonnia, nausea, irrequietezza e strane preferenze di gusto, come la richiesta di un panino con marmellata e prosciutto all'una di notte. Alla fine degli anni Cinquanta, i medici rivolsero la loro attenzione alla sempre più diffusa talidomide, un tranquillante sicuro e privo di gravi effetti collaterali.
Sì, alleviava l'ansia e le strane anomalie comportamentali, ma il bello è che non era mai stata usata in gravidanza, nemmeno nei ratti.
Appena 2-3 anni dopo la sua introduzione nella pratica, i medici furono sorpresi dalla nascita di un enorme numero di bambini con ogni tipo di deformità: alcuni non avevano le gambe, altri le braccia e altri ancora erano nati senza cervello (letteralmente). Cominciarono a consultare la storia dei farmaci prescritti in gravidanza e trovarono la talidomide.
Naturalmente, il suo uso fu immediatamente interrotto e iniziò un'indagine pluriennale per capire come mai fosse stato permesso di immetterlo sul mercato. Non annoierò il lettore con le vicissitudini dei processi, ma arriverò al punto.
La sintesi, che non era stereoselettiva, produceva due enantiomeri, D- e L-. Uno era un tranquillante davvero buono e adatto senza effetti collaterali, l'altro era un teratogeno, cioè causava deformità congenite.
L'essenza dell'azione tossica della talidomide (il fratello cattivo dell'enantiomero) era che essa, come il gas mostarda, veniva incorporata nel DNA. Sebbene questo sia solo uno dei molti meccanismi di azione tossica che sono stati scoperti, in una situazione in cui si ha una massa di cellule in continua divisione che cresce a passi da gigante, questo è l'elemento critico.
La sintesi, che non era stereoselettiva, produceva due enantiomeri, D- e L-. Uno era un tranquillante davvero buono e adatto senza effetti collaterali, l'altro era un teratogeno, cioè causava deformità congenite.
L'essenza dell'azione tossica della talidomide (il fratello cattivo dell'enantiomero) era che essa, come il gas mostarda, veniva incorporata nel DNA. Sebbene questo sia solo uno dei molti meccanismi di azione tossica che sono stati scoperti, in una situazione in cui si ha una massa di cellule in continua divisione che cresce a passi da gigante, questo è l'elemento critico.
La serie di tragici eventi e disabilità causati da questo farmaco è stata chiamata "tragedia della talidomide".La cosa più interessante è che l'azienda produttrice non è andata in bancarotta per i pagamenti alle vittime; inoltre, la Grünenthal sta ancora bene e prospera, producendo l'analgesico oppioide tramadolo.
E ogni tanto travasa anche una misera somma di 50 milioni di euro a varie organizzazioni di persone con disabilità.
Inoltre, naturalmente, la nostra "amata" FDA ha introdotto diversi test di teratogenicità aggiuntivi obbligatori, che, prima della tragedia del talidomide, erano di esclusiva responsabilità delle aziende farmaceutiche.
Ketamina: allucinogeno, antidepressivo o sedativo?
Oltre a questo, ci sono molti altri casi in cui la posizione di uno o due atomi in una molecola era critica, come nella sintesi del citalopram e dell'escitalopram (L-isomero).
Il secondo si differenzia dal primo per la sua maggiore affinità (selettività) per il trasportatore della serotonina, che pompa la serotonina nel neurone dopo il rilascio. Quando il trasportatore viene bloccato, il tempo di permanenza della serotonina nello spazio intersinaptico aumenta e gli effetti antidepressivi del farmaco aumentano di conseguenza.
Tra gli altri antidepressivi promettenti, possiamo citare la ketamina, che in passato era stata utilizzata esclusivamente per l'anestesia generale. Esiste anche sotto forma di due isomeri ottici: l'arketamina (R-ketamina) e l'esketamina (S-ketamina).
Per molto tempo, medici e farmacologi non hanno prestato attenzione alle differenze tra le forme racemate e quelle singole mono-utilizzate, ma ora che la sostanza viene studiata attivamente come antidepressivo e per il trattamento di vari tipi di disturbi d'ansia, queste differenze hanno ricevuto maggiore attenzione.
L'arketamina è più di 4 volte meno attiva dell'esketamina nei confronti dei recettori NMDA, il cui blocco è la causa delle allucinazioni fatate.
E ogni tanto travasa anche una misera somma di 50 milioni di euro a varie organizzazioni di persone con disabilità.
Inoltre, naturalmente, la nostra "amata" FDA ha introdotto diversi test di teratogenicità aggiuntivi obbligatori, che, prima della tragedia del talidomide, erano di esclusiva responsabilità delle aziende farmaceutiche.
Ketamina: allucinogeno, antidepressivo o sedativo?
Oltre a questo, ci sono molti altri casi in cui la posizione di uno o due atomi in una molecola era critica, come nella sintesi del citalopram e dell'escitalopram (L-isomero).
Il secondo si differenzia dal primo per la sua maggiore affinità (selettività) per il trasportatore della serotonina, che pompa la serotonina nel neurone dopo il rilascio. Quando il trasportatore viene bloccato, il tempo di permanenza della serotonina nello spazio intersinaptico aumenta e gli effetti antidepressivi del farmaco aumentano di conseguenza.
Tra gli altri antidepressivi promettenti, possiamo citare la ketamina, che in passato era stata utilizzata esclusivamente per l'anestesia generale. Esiste anche sotto forma di due isomeri ottici: l'arketamina (R-ketamina) e l'esketamina (S-ketamina).
Per molto tempo, medici e farmacologi non hanno prestato attenzione alle differenze tra le forme racemate e quelle singole mono-utilizzate, ma ora che la sostanza viene studiata attivamente come antidepressivo e per il trattamento di vari tipi di disturbi d'ansia, queste differenze hanno ricevuto maggiore attenzione.
L'arketamina è più di 4 volte meno attiva dell'esketamina nei confronti dei recettori NMDA, il cui blocco è la causa delle allucinazioni fatate.
Asua volta, l'isomero R ha due proprietà uniche: l'attivazione dei recettori AMPA (recettori normalmente attivati dal glutammato e coinvolti nella formazione della cosiddetta potenzialità a lungo termine, una delle basi biologiche del processo di memoria) e la formazione di un metabolita unico, caratteristico solo dell'arketamina, il (2R,6R)-HNK.
Questo metabolita, chiamato semplicemente idrossinoroquetamina, o più precisamente il suo stereoisomero R, è uno psicostimolante moderatamente forte e un buon antidepressivo.
Questo metabolita, chiamato semplicemente idrossinoroquetamina, o più precisamente il suo stereoisomero R, è uno psicostimolante moderatamente forte e un buon antidepressivo.
Anche il suo fratello gemello, l'esketamina, merita di essere menzionato. È un antagonista NMDA e un inibitore della ricaptazione della dopamina più potente. Tuttavia, se pensate che questo sia un bene, vi sbagliate. Quando c'è una grande quantità di questo neurotrasmettitore, si comincia a sentirsi, per usare un eufemismo, fuori dalla realtà.
Un esempio di questa condizione è il delirio alcolico: nel suo meccanismo, questo stato patologico assomiglia in parte agli effetti della somministrazione di esketamina pura.
Tuttavia, se al paziente viene iniettata molta esketamina, cadrà in un'anestesiamolto lieve (in termini di tolleranza) , dopo la quale la persona sarà quasi completamente libera dall'agitazione postnarcotica, che si osserva molto spesso quando si usa la ketamina racemica "classica".
Un esempio di questa condizione è il delirio alcolico: nel suo meccanismo, questo stato patologico assomiglia in parte agli effetti della somministrazione di esketamina pura.
Tuttavia, se al paziente viene iniettata molta esketamina, cadrà in un'anestesiamolto lieve (in termini di tolleranza) , dopo la quale la persona sarà quasi completamente libera dall'agitazione postnarcotica, che si osserva molto spesso quando si usa la ketamina racemica "classica".
E questo è solo una piccola parte di tutti i possibili esempi di differenze nell'attività biologica degli isomeri ottici dei farmaci.
Attualmente sono in corso molti studi clinici che dovrebbero rivelare queste differenze clinicamente più significative nell'attività di sostanze che in precedenza sono state utilizzate solo come miscele racemiche.
E queste differenze possono essere trascurabili nella loro forza (al paziente non accadrà nulla di pericoloso se usa il citalopram invece dell'escitalopram) o molto importanti, come nel caso della talidomide.
Attualmente sono in corso molti studi clinici che dovrebbero rivelare queste differenze clinicamente più significative nell'attività di sostanze che in precedenza sono state utilizzate solo come miscele racemiche.
E queste differenze possono essere trascurabili nella loro forza (al paziente non accadrà nulla di pericoloso se usa il citalopram invece dell'escitalopram) o molto importanti, come nel caso della talidomide.