scritto da beagle e rodio, tratto dal vespiario. controlla il link 4 riferimenti!!
Introduzione
Questa è una delle aree di ricerca più promettenti sugli analoghi della cocaina in cui mi sono imbattuto. Nell'articolo [1], gli autori cercavano di trovare un equivalente del metadone per i cocainomani. Cioè, una sostanza che avesse alcuni degli effetti della cocaina senza tutta l'euforia (Coke-Lite®, credo che si chiamerà [nota di fidelis: penso che sarebbe divertente se la chiamassero diet coke lol]). La ricerca si è basata su un lavoro svolto nel 1973 (da Clarke [2]) in cui era stata realizzata una serie di composti simili che non avevano provocato stimoli nei topi (cioè non erano divertenti). Tuttavia, in questo studio, i composti sono risultati fino a 30 volte più potenti della cocaina nel bloccare il trasporto della dopamina o il legame della cocaina al suo recettore. I risultati sono quindi piuttosto confusi. È possibile che i ricercatori abbiano effettivamente trovato una pista nella loro ricerca di coca-adone, o forse hanno trovato una serie di analoghi della coca altamente potenti e ridicolmente facili da sintetizzare. In ogni caso, un lavoro interessante. Al momento stanno sparando alle scimmie per vedere se gli piace o meno, ma potrebbero passare anni prima che pubblichino il loro lavoro. Forse qualcuno là fuori potrebbe aiutarli. Io dico sempre: mai mandare una scimmia a fare il lavoro di un uomo.
Nell'articolo di Clarke del 1973 [2], viene sintetizzata una serie di analoghi della cocaina strutturalmente ridotti, in cui 2 carboni e un gruppo estere sono stati rimossi dallo scheletro del tropano, ottenendo 4-fenil-piperidine con un gruppo estere in posizione 3. Il composto più attivo della serie è la piperidina. Il composto più attivo della serie è circa 30 volte più potente della cocaina (nel bloccare l'assorbimento della dopamina). La sintesi è molto più semplice di qualsiasi altro analogo attivo della cocaina e parte da reagenti non esotici.
Il principale materiale di partenza utilizzato dagli autori è l'Arecolina (estere metilico dell'acido N-metil-piperidin-3-carbossilico 3,4-insaturo), il principio attivo della popolare noce di betel rossa. Il trattamento di questo estere alfa,beta-insaturo con il reattivo di Grignard 4-clorofenilmagnesio bromuro ha dato origine a quattro prodotti, facilmente raggruppabili in due forme racemiche di ciascun cis- e trans-isomero. Il cis-isomero racemico è due volte più potente della cocaina, mentre il trans-isomero racemico è solo la metà.
Gli autori iniziano con l'arecolina (il composto attivo della noce di betel): N-metil-piperidina-acido 3-carbossilico estere metilico con un doppio legame tra le posizioni 3 e 4). La reazione di questo composto con un reattivo di Grignard a base di 4-clorofenilmagnesio dà una miscela di un totale di quattro entità discrete: Una miscela cis e trans in rapporto 3:1, ciascuna costituita da due isomeri, tutti racemici, che gli autori risolvono per cristallizzazione frazionata come acidi dibenzoilici tartarici, ma ciò non è strettamente necessario poiché ciascuno degli isomeri è attivo. L'Arecolina Idrobromuro è un materiale di partenza commerciale abbastanza economico, 80$/50g da Aldrich. Inoltre, credo che sia utilizzata in medicina veterinaria.
Schema sintetico
L'Arecolina freebase è stata preparata trattando l'Arecolina Hydrobromide in commercio con bicarbonato di sodio acquoso concentrato, seguito da un'estrazione con cloruro di metilene, un'accurata essiccazione degli estratti su solfato di magnesio anidro, seguita da filtrazione per aspirazione ed evaporazione del solvente in vacuo. La base libera è stata quindi utilizzata tal quale nella fase successiva.
A una soluzione di 166 ml di 4-clorofenilmagnesio bromuro 1M in 700 ml di etere sono stati aggiunti 12,9 g di arecolina freebase in 300 ml di etere a -10°C. La miscela è stata mescolata a -10°C. La miscela è stata agitata a -10°C per 30 minuti, versata su ghiaccio e trattata con 200 ml di HCl al 10%. Lo strato acquoso è stato separato, lavato con 200 ml di etere, raffreddato in un bagno di ghiaccio e aggiunto 100 ml di soluzione satura di bicarbonato di sodio. La soluzione è stata estratta con 2x100ml di etere, lavata con salamoia, asciugata e concentrata in vacuo. La miscela grezza è stata cristallizzata da EtOAc/esano per ottenere il cis-isomero racemico come solido bianco (5 g, 22%). Un ulteriore cis-isomero (totale: 12,4 g, 56%, mp 98-99°C), così come 2,0 g (18%) del trans-isomero, è stato ottenuto mediante cromatografia flash del bagno madre.
Introduzione
Questa è una delle aree di ricerca più promettenti sugli analoghi della cocaina in cui mi sono imbattuto. Nell'articolo [1], gli autori cercavano di trovare un equivalente del metadone per i cocainomani. Cioè, una sostanza che avesse alcuni degli effetti della cocaina senza tutta l'euforia (Coke-Lite®, credo che si chiamerà [nota di fidelis: penso che sarebbe divertente se la chiamassero diet coke lol]). La ricerca si è basata su un lavoro svolto nel 1973 (da Clarke [2]) in cui era stata realizzata una serie di composti simili che non avevano provocato stimoli nei topi (cioè non erano divertenti). Tuttavia, in questo studio, i composti sono risultati fino a 30 volte più potenti della cocaina nel bloccare il trasporto della dopamina o il legame della cocaina al suo recettore. I risultati sono quindi piuttosto confusi. È possibile che i ricercatori abbiano effettivamente trovato una pista nella loro ricerca di coca-adone, o forse hanno trovato una serie di analoghi della coca altamente potenti e ridicolmente facili da sintetizzare. In ogni caso, un lavoro interessante. Al momento stanno sparando alle scimmie per vedere se gli piace o meno, ma potrebbero passare anni prima che pubblichino il loro lavoro. Forse qualcuno là fuori potrebbe aiutarli. Io dico sempre: mai mandare una scimmia a fare il lavoro di un uomo.
Nell'articolo di Clarke del 1973 [2], viene sintetizzata una serie di analoghi della cocaina strutturalmente ridotti, in cui 2 carboni e un gruppo estere sono stati rimossi dallo scheletro del tropano, ottenendo 4-fenil-piperidine con un gruppo estere in posizione 3. Il composto più attivo della serie è la piperidina. Il composto più attivo della serie è circa 30 volte più potente della cocaina (nel bloccare l'assorbimento della dopamina). La sintesi è molto più semplice di qualsiasi altro analogo attivo della cocaina e parte da reagenti non esotici.
Il principale materiale di partenza utilizzato dagli autori è l'Arecolina (estere metilico dell'acido N-metil-piperidin-3-carbossilico 3,4-insaturo), il principio attivo della popolare noce di betel rossa. Il trattamento di questo estere alfa,beta-insaturo con il reattivo di Grignard 4-clorofenilmagnesio bromuro ha dato origine a quattro prodotti, facilmente raggruppabili in due forme racemiche di ciascun cis- e trans-isomero. Il cis-isomero racemico è due volte più potente della cocaina, mentre il trans-isomero racemico è solo la metà.
Gli autori iniziano con l'arecolina (il composto attivo della noce di betel): N-metil-piperidina-acido 3-carbossilico estere metilico con un doppio legame tra le posizioni 3 e 4). La reazione di questo composto con un reattivo di Grignard a base di 4-clorofenilmagnesio dà una miscela di un totale di quattro entità discrete: Una miscela cis e trans in rapporto 3:1, ciascuna costituita da due isomeri, tutti racemici, che gli autori risolvono per cristallizzazione frazionata come acidi dibenzoilici tartarici, ma ciò non è strettamente necessario poiché ciascuno degli isomeri è attivo. L'Arecolina Idrobromuro è un materiale di partenza commerciale abbastanza economico, 80$/50g da Aldrich. Inoltre, credo che sia utilizzata in medicina veterinaria.
Schema sintetico
L'Arecolina freebase è stata preparata trattando l'Arecolina Hydrobromide in commercio con bicarbonato di sodio acquoso concentrato, seguito da un'estrazione con cloruro di metilene, un'accurata essiccazione degli estratti su solfato di magnesio anidro, seguita da filtrazione per aspirazione ed evaporazione del solvente in vacuo. La base libera è stata quindi utilizzata tal quale nella fase successiva.
A una soluzione di 166 ml di 4-clorofenilmagnesio bromuro 1M in 700 ml di etere sono stati aggiunti 12,9 g di arecolina freebase in 300 ml di etere a -10°C. La miscela è stata mescolata a -10°C. La miscela è stata agitata a -10°C per 30 minuti, versata su ghiaccio e trattata con 200 ml di HCl al 10%. Lo strato acquoso è stato separato, lavato con 200 ml di etere, raffreddato in un bagno di ghiaccio e aggiunto 100 ml di soluzione satura di bicarbonato di sodio. La soluzione è stata estratta con 2x100ml di etere, lavata con salamoia, asciugata e concentrata in vacuo. La miscela grezza è stata cristallizzata da EtOAc/esano per ottenere il cis-isomero racemico come solido bianco (5 g, 22%). Un ulteriore cis-isomero (totale: 12,4 g, 56%, mp 98-99°C), così come 2,0 g (18%) del trans-isomero, è stato ottenuto mediante cromatografia flash del bagno madre.
