La destroamfetamina (D-AMP) appartiene a una classe di stimolanti del sistema nervoso centrale. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti l'ha classificata come una sostanza di seconda fascia con un alto potenziale di abuso. I farmaci a rilascio immediato e ritardato di anfetamina sono approvati dalla FDA per il trattamento dell'ADHD e della narcolessia sia negli adulti che nei bambini. La destroanfetamina si differenzia dal suo riflesso - la levoanfetamina - perché ha una stimolazione più marcata del sistema nervoso dovuta alla dopamina e meno - dovuta alla noradrenalina.
Sintesi della destroamfetamina dal P2P
Proprietà fisico-chimiche e forme della sostanza.
Fondamentalmente, la destroamfetamina, così come il racemato di anfetamina, ha l'aspetto di un liquido oleoso volatile incolore con un caratteristico odore di "pesce" ed è ben solubile nei solventi organici. Il suo punto di ebollizione è 200-203 °C. L'enantiomero può avere un aspetto polveroso con la formazione di piccole "pietre" di colore bianco o giallo chiaro/crema, con un odore debole, debolmente igroscopico, parzialmente solubile in acqua quando è in forma di compressa. Si trova più spesso sotto forma di solfato, cloridrato, sucrato e molto raramente sotto forma di fosfato. Di norma, la destroamfetamina fa parte di vari farmaci come "Aderral" e "Dexedrine", dove si trova sotto forma di sucrato e solfato in concentrazioni del 25% del volume totale. Fa parte anche di "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", dove si trova allo stato proattivo di lisdexamfetamina dimesilata; la fermentazione con la l-lisina la metabolizza nella forma attiva della d-anfetamina; "Dexedrine". Altri nomi commerciali dei farmaci includono: Dexedrina solfato, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betaphedrine, Diocurb, Dextrostat.
Farmacocinetica.
Quando viene somministrata, l'anfetamina viene metabolizzata per idrossilazione, dove il citocromo principale è il CYP2D6, beta-idrossilazione (DBH) e deaminazione ossidativa (FMO3); esistono altri enzimi meno coinvolti nel metabolismo dell'anfetamina, come la butirrato-CoA ligasi e la glicina-N-aciltransferasi. La biodisponibilità (a pH gastrointestinale invariato) raggiunge il 70-75% per il racemato e fino all'80-83% per la destroamfetamina. Il legame con le proteine plasmatiche raggiunge il 15-30% secondo varie fonti in persone sane, il volume di distribuzione è moderato, la sostanza attraversa attivamente la barriera emato-encefalica con un coefficiente variabile di 17p. Il T1/2 è di circa 7-15 ore, a seconda di molti fattori, tra cui il pH dell'urina (con un'accelerazione dell'emivita a valori più bassi). Imax - 15-70 minuti. La dose letale del d-isomero dell'anfetamina non è stata studiata; tuttavia, esistono conclusioni teoriche su valori elevati di DL 50 del 5-10% dai dati estrapolati disponibili del racemato standard di anfetamina solfato (98-130 mg/kg). L'anfetamina viene eliminata quasi con gli stessi indicatori qualitativi dei metaboliti noti, tuttavia il volume di acido ippurico, benzoilglicuronide e norefedrina è significativamente inferiore (60% dei dati totali), il che è dovuto alla specificità di questo racemato nel contesto del metabolismo a livello di deaminazione. Negli studi sui roditori, è stata dimostrata una marcata diminuzione della genotossicità rispetto al racemato standard di anfetamina alla dose di 4600 mg/ml.
Meccanismo d'azione.
Il meccanismo d'azione farmacodinamico non differisce quasi per nulla dalla forma fondamentale dell'anfetamina. Attraverso l'inibizione e la reversione dei trasportatori di serotonina, noradrenalina e dopamina, l'interazione con il TAAR1, che alla fine porta a un aumento della concentrazione di monoammine e catecolammine contemporaneamente nella fessura sinaptica (lo spazio è largo 10-50 nm tra le membrane, i bordi sono rafforzati da contatti intercellulari). Una caratteristica importante della destroamfetamina, nello specifico, è il fatto che l'affinità dell'enantiomero destro con il TAAR1 è molto maggiore (del 15-30% secondo varie fonti), e il VMAT2 cattura una quantità minore di questo enantiomero, e l'affinità minima per il trasportatore della serotonina, a differenza di quello sinistro, e il carico di sistemi come CDK5R1, DLG1 e CAMKIIAA è significativamente minore con effetti clinici equivalenti.
Non meno importante è il fatto scientifico identificato da Novascreen BioSciences Corporation che, grazie alla minore affinità per una serie di recettori (a1, a2, b-adrenorecettori, mu-opioidi, istamina, CCK, NK, GABA, ETeA e altri), la gravità degli effetti clinici collaterali indesiderati e di altre conseguenze negative a livello molecolare sono significativamente inferiori, il che determina la priorità di questa particolare forma della sostanza con il mantenimento dei corrispondenti effetti clinici desiderati. L'effetto netto di queste proprietà ad azione multipla è che la d-anfetamina aumenta la "disponibilità" o la capacità di concentrazione delle catecolamine nello spazio extracellulare invertendo il trasporto delle catecolamine dall'estremità terminale del neurone, che è anche una delle caratteristiche dell'enantiomero destrogiro. Gli indicatori dell'inibizione dell'assorbimento di [3 H] da parte dei sinaptosomi del cervello di ratto da parte del d-enantiomero variano e differiscono significativamente dall'anfetamina racemata. Per la noradrenalina, Ki = nM a un valore di 45-50, per la dopamina 82-200, per la 5-HT, gli indicatori variano da 1840 a 3830 in modelli di cervello di ratto. Un effetto più "soft" del ciclo di dipendenza da questa forma di anfetamina è conseguenza di una sovraespressione relativamente minore di FosB nel nucleo accumbens, della presenza di effetti positivi e dell'assenza di inibizione di CREB da parte di proteine e serina fosfotasi proprio per la minore affinità e influenza sui sistemi glutammatoergici e serotonino-ergici. Anche gli effetti neurochimici a confronto hanno una capacità distintiva; negli studi di Heal e Wickens sono stati rilevati cambiamenti nell'attività motoria, il cui valore massimo era 3-4 volte inferiore rispetto all'assunzione di anfetamina cloridrato o solfato, il che è direttamente correlato alla velocità e alla correzione molecolare del deflusso di dopamina nello striato del cervello.
Sebbene gli esperimenti in vitro forniscano una buona visione dei singoli meccanismi, l'efficacia dell'anfetamina rispetto ad altri agonisti indiretti delle monoammine, ad esempio i classici inibitori della ricaptazione, può essere stimata solo da esperimenti in vivo. Abbiamo utilizzato la microdialisi intracerebrale a doppia sonda per esplorare gli effetti in vivo della d- e della l-anfetamina nel ratto iperteso spontaneo (SHR), che è stato proposto come modello roditore di ADHD. Entrambi gli isomeri dell'anfetamina hanno aumentato in modo dose-dipendente le concentrazioni extracellulari di noradrenalina nella corteccia prefrontale (PFC) e di dopamina nello striato. La farmacodinamica dei loro effetti è tipica di quella riportata per gli agenti che rilasciano le monoammine, cioè un rapido inizio d'azione con picchi di aumento dell'efflusso di noradrenalina e dopamina che si verificano a 30-45 minuti, effetti elevati (400-450% del valore basale per la noradrenalina e 700-1500% del valore basale per la dopamina), con un declino relativamente rapido dopo il massimo. Sebbene in questa revisione non siano stati inclusi risultati comparativi, l'entità degli aumenti prodotti dagli isomeri dell'anfetamina è maggiore di quelli riportati per gli inibitori classici della ricaptazione, come l'atomoxetina o il bupropione, e non esiste un limite massimo di dose-effetto per le azioni dell'anfetamina.
Quando si confrontano gli effetti dei farmaci sull'efflusso di catecolamine nella PFC, è importante considerare la neuroanatomia molto particolare di questa regione cerebrale. La densità dei siti DAT sui neuroni dopaminergici della PFC è molto bassa e, di conseguenza, la maggior parte della dopamina rilasciata viene sequestrata tramite NET nei neuroni noradrenergici. Anche se i siti DAT sui neuroni dopaminergici della PFC sono pochi, la loro capacità di ricaptazione è sufficiente perché l'anfetamina evochi un rilascio sostanziale di dopamina da essi, anche se è stato suggerito che gran parte del rilascio di dopamina nella PFC provenga dai neuroni noradrenergici. Negli studi di Shire Development su modelli in vivo è stata dimostrata una differenza statisticamente significativa. Il D-AMP ha influenzato in modo diverso le componenti cognitive del controllo impulsivo: la percentuale di scelte impulsive è diminuita a parità di ricompensa, il che conferma l'efficacia di questo enantiomero.
Modalità d'uso e dosi.
Il dosaggio ricreativo dell'anfetamina d-enantiomero parte da 40-60 mg con uso orale, in caso di tolleranza presente il dosaggio iniziale può essere aumentato fino a 120-160 mg con un singolo uso orale. In caso di somministrazione intranasale, si raccomanda una dose iniziale di 30-50 mg. La somministrazione parenterale di questa forma è consentita solo in caso di ottenimento di una soluzione pura. Eventuali compresse o polveri sono raccomandate solo per somministrazione orale e intranasale. Con la somministrazione parenterale, la dose iniziale è di 0,15-0,24 mg/kg.
Presentazione clinica dell'intossicazione da anfetamina.
I sintomi sopra descritti sono "lievi", la loro gravità è fino al 40% inferiore a quella della forma combinata. Pertanto, gli effetti indesiderati negativi come difficoltà di minzione, disturbi del ritmo cardiaco, aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione sanguigna, aumento della sudorazione, temperatura corporea elevata, nausea, dilatazione delle pupille si verificano esclusivamente ad alte dosi e sono proporzionalmente diversi rispetto al racemato.
1. Euforia e sensazione di maggiore energia;
2. Veglia prolungata;
3. Idee o azioni grandiose;
4. Comportamento violento o aggressivo;
5. Pregiudizio di conferma;
6. Labilità dell'umore;
7. Comportamento caratterizzato da stereotipi ripetuti;
8. Illusioni uditive, visive o tattili;
9. Distorsione della personalità;
10. Soppressione dell'appetito.
Inoltre, le persone che fanno uso di D-AMP devono presentare almeno due dei seguenti segni per essere diagnosticate:
1. Tachicardia;
2. Ipertensione arteriosa;
3. Sudorazione e brividi di febbre;
4. Nausea o vomito;
5. Debolezza muscolare;
6. Dolore o fastidio dietro lo sterno;
7. Agitazione psicomotoria;
8. Dilatazione della pupilla.
I sintomi dell'intossicazione da D-AMP comprendono principalmente segni di complicazioni del sistema cardiovascolare e nervoso. I disturbi respiratori si sviluppano meno spesso.
Disturbi cardiaci: ipertensione e tachicardia sono i più comuni, quando si assumono basse dosi. È possibile anche una bradicardia iniziale dovuta a un aumento del tono parasimpatico. Le aritmie (frequenti quelle sopraventricolari) possono essere causate da una crisi simpatica o da un blocco dei canali veloci del sodio. L'ischemia e l'infarto miocardico sono causati dallo spasmo coronarico, che raggiunge il massimo 30 minuti dopo l'uso di D-AMP per via intranasale e coincide con il picco di concentrazione del farmaco nel sangue. Un ulteriore spasmo coronarico può svilupparsi dopo 90 minuti, associato all'accumulo di metaboliti del D-AMP. Un aumento dell'aggregazione piastrinica porta alla formazione di coaguli di sangue nei vasi coronarici. Inoltre, aumenta la richiesta di ossigeno da parte del miocardio. Una rara complicazione è la rottura dell'aorta.
Istruzioni speciali, interazioni con altre sostanze.
Le controindicazioni assolute all'uso di qualsiasi forma di anfetamina sono: grave aterosclerosi vascolare, qualsiasi malattia cardiovascolare sintomatica, assunzione di MAO (e 14 giorni dopo l'ultimo atto di utilizzo del farmaco di questo gruppo), glaucoma, ipertiroidismo.
La regola "non-ADIOS":
Non alcolici - è sconsigliato l'uso con l'alcol.
Non dissociativi - non è consigliato l'uso con farmaci dissociativi.
Non-iMAO - si sconsiglia l'uso con gli inibitori delle monoamino-ossidasi.
Non oppiacei - se ne sconsiglia l'uso con gli agonisti dei recettori oppioidi.
Non stimolanti - si sconsiglia l'uso con gli stimolanti.
1. Quando si usa il D-AMP insieme a farmaci del gruppo degli inibitori della PDE-5, aumenta il rischio di sviluppare effetti collaterali di entrambe le sostanze. Gli effetti collaterali più comuni sono: forte mal di testa di natura spastica, nausea. L'incidenza di sviluppare condizioni critiche gravi è bassa.
2. Quando si usa il D-AMP insieme alla marijuana, c'è il rischio che si verifichi un aumento della pressione sanguigna, mal di testa, tremori fini, secchezza della bocca. La probabilità di sviluppare condizioni critiche gravi è bassa.
3. Quando si usa il D-AMP con neurolettici/tranquillanti, c'è un alto rischio di livellamento degli effetti principali del D-AMP. La probabilità di sviluppare condizioni critiche gravi è bassa (nei casi in cui non vi siano controindicazioni all'assunzione di neurolettici).
4. Si sconsiglia l'uso di D-AMP durante il trattamento con farmaci antibatterici, antivirali e antimicotici, ormoni e anticoagulanti.
5. Si sconsiglia l'uso di D-AMP durante qualsiasi manipolazione chirurgica e nel periodo precedente e successivo per un certo periodo (il periodo è individuato individualmente).
6. Si sconsiglia l'uso del D-AMP in caso di diagnosi di disturbi del sistema cardiovascolare, dei reni, del fegato, dei polmoni e del sistema nervoso centrale.
7. Si sconsiglia l'uso di D-AMP durante la gravidanza e l'allattamento.
In due studi pubblicati in precedenza, Jasinski e Krishnan hanno confrontato gli effetti soggettivi della d-anfetamina IR in volontari umani con esperienza di droga quando questi composti sono stati somministrati per via endovenosa e orale. Nello studio in cui hanno confrontato questi composti dopo la somministrazione orale, la d-anfetamina IR (40 mg (29,6 mg di base di d-anfetamina)) ha evocato un aumento statisticamente significativo rispetto al placebo del "gradimento della droga" sulla scala Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), mentre la dose equivalente di d-amph (100 mg, orale) non lo ha fatto. Inoltre, il tempo di picco dell'effetto farmacologico della d-amph era sostanzialmente ritardato rispetto alla d-anfetamina IR, 3,0 ore contro 1,5-2,0 ore. Quando la d-amfetamina è stata somministrata a una dose maggiore di 150 mg, ha aumentato significativamente il punteggio di "Gradimento della droga" del DQRS in misura equivalente alla d-anfetamina IR (40 mg per via orale). Tuttavia, l'effetto di picco della dose più elevata di d-amfetamina era ancora più ritardato, a 4,0 ore. Quando è stata esplorata la via endovenosa, la d-amfetamina IR (20 mg per via endovenosa) ha prodotto un picco del punteggio di "Gradimento della droga" 20 minuti dopo la somministrazione, che ha coinciso con la Cmax plasmatica. Al contrario, la dose equivalente di d-amph (50 mg per via endovenosa) non ha aumentato in modo significativo il 'Dug liking' rispetto al placebo, e la Cmax della d-anfetamina plasmatica si è verificata molto più tardi, a 2,0 ore. Entrambi i composti hanno prodotto valori equivalenti di AUC0-24h, ma rispetto alla dose equivalente di d-anfetamina IR, la Cmax della d-anfetamina plasmatica è stata tre volte inferiore per la lisdexamfetamina e il tmax è stato tre volte superiore.
Primo soccorso in caso di sovradosaggio.
Il meccanismo della tossicità è principalmente legato a un eccesso di dopamina, noradrenalina e serotonina extracellulari. La sindrome clinica primaria comporta effetti neurologici e cardiovascolari di rilievo, ma le complicazioni secondarie possono riguardare effetti renali, muscolari, polmonari e gastrointestinali. Iperattività, ipertermia, tachicardia, tachipnea, midriasi, tremori, convulsioni e alterazione dello stato mentale sono alcuni dei segni e sintomi più comuni dell'intossicazione da anfetamine. La diagnosi può essere confermata dal rilevamento di anfetamina nel contenuto dello stomaco o nel vomito o da un esame tossicologico delle urine positivo per le droghe illecite. Un falso positivo allo screening dell'anfetamina può presentarsi in seguito a sovradosaggio di trazodone o bupropione. Non esiste un antidoto per la tossicità da anfetamina; tuttavia, il carbone attivo è un trattamento di emergenza. Nei pazienti che possono bere in modo sicuro, si raccomanda di somministrare carbone attivo da 1 a 2 g/kg fino a 100 g per bocca se l'ingestione è avvenuta entro l'ora precedente. La tossicità legata all'anfetamina deve essere gestita controllando i segni di pericolo di vita del sistema nervoso centrale e cardiovascolare in un ambiente tranquillo.
Indicazioni per recarsi in ospedale o chiamare un'ambulanza: stato di coscienza alterato o assente, alterazione della parola, dell'attività motoria, mancanza di orientamento nello spazio e nel tempo, forte dolore dietro lo sterno di durata superiore a mezz'ora, aumento della temperatura corporea di oltre 38,0 C o ipertermia di durata superiore a mezz'ora, aumento della pressione arteriosa di oltre 180/110 mmHg senza effetto della terapia ipotensiva.
1. Il trattamento dei pazienti con pressione arteriosa superiore a 140/95 mm Hg comprende una compressa di un beta-bloccante senza attività simpaticomimetica intrinseca, una compressa di un ACE-inibitore e, dopo 30 minuti, una compressa di un tranquillante (0,25 mg di alprazolam).
2. Nei pazienti con ansia intensa, attacco di panico, psicosi: una compressa di un tranquillante e una di un neurolettico con effetto sedativo, aiuto psicologico, psicoterapia d'emergenza.
3. Nei pazienti con dolore allo sterno, fastidio al petto: una compressa di calcio-antagonisti lenti di terza generazione, che riducono di riflesso la frequenza cardiaca, una compressa di un ACE-inibitore di terza generazione o una compressa di un agonista con effetti imidazolinici o una compressa; se la sindrome del dolore non si attenua entro 20 minuti, si raccomanda di recarsi in ospedale.
4. Quando si verifica un aumento della temperatura corporea non superiore a 37,5 C, si ordina l'osservazione dinamica per mezz'ora. Il trattamento farmacologico non è necessario. Se l'ipertermia persiste per più di mezz'ora (in assenza di cause esterne), si raccomanda di recarsi in ospedale.
5. Nei pazienti con mal di testa intenso, si raccomanda di utilizzare antispastici in combinazione con rimedi erboristici sedativi o tranquillanti a basse dosi. Se il mal di testa è associato a vomito, si raccomanda un'iniezione intramuscolare di metoclopramide 2,0 ml. La nausea isolata e la dispepsia funzionale non richiedono un trattamento farmacologico.
6. In caso di tremori, convulsioni moderate o lieve agitazione psicomotoria, si raccomanda l'uso di tranquillanti. Si consiglia vivamente di non utilizzare neurolettici in questi casi.
Un beta-bloccante come il propranololo può aiutare a gestire le tachiaritmie cardiache. Considerare il nitroprussiato per via endovenosa (iniziare con 0,5-1 mcg/kg al minuto e titolare secondo necessità) per l'ipertensione grave. È opportuno somministrare liquidi per via endovenosa, in quanto contrastano l'ipertermia, contribuiscono al mantenimento della funzione renale e favoriscono l'eliminazione dell'anfetamina e dei suoi analoghi. In caso di grave agitazione, i medici devono prendere in considerazione un trattamento aggressivo per evitare ipertensione maligna, rabdomiolisi, ipertermia e convulsioni. L'evidenza supporta l'uso di dosi elevate di benzodiazepine per trattare la psicosi e l'agitazione correlate all'overdose di anfetamine. Nei casi in cui l'agitazione, il delirio e i disturbi del movimento non rispondono alle benzodiazepine, le terapie di seconda linea includono antipsicotici come ziprasidone o aloperidolo, agonisti centrali degli alfa-adrenorecettori come la dexmedetomidina o la somministrazione di propofol. Nei casi più gravi possono essere necessarie paralisi neuromuscolare, intubazione e misure di raffreddamento attivo. Nei pazienti con tachicardia, ottenere un ECG e considerare la telemetria. Utilizzare liquidi per via endovenosa e sedazione per controllare i sintomi cardiaci. In caso di ipertensione grave, considerare l'uso di nitroprussiato per via endovenosa. La somministrazione di soluzione fisiologica normale allo 0,9% e il monitoraggio della creatinchinasi (CK), degli elettroliti e della creatinina sono il modo migliore per gestire la rabdomiolisi.
Esistono casi di cardiomiopatia di Takotsubo (TTC), nota anche come cardiomiopatia indotta da stress, scatenata da un'overdose di anfetamine. In un caso, un paziente si è presentato al pronto soccorso dopo aver ingerito 30 compresse di sale di anfetamina con sintomi di dolore toracico e mancanza di respiro. Al momento della presentazione, gli enzimi cardiaci erano elevati, l'elettrocardiogramma era irrilevante e la frazione di eiezione (EF) era compresa tra il 25% e il 30% con grave ipocinesia. Tuttavia, 24 ore dopo, i sintomi si sono risolti e un ecocardiogramma ripetuto eseguito tre giorni dopo ha mostrato un EF del 60% senza anomalie regionali del movimento della parete.
Condizioni di rilevamento e regole di conservazione.
Di norma, la conservazione del racemato di anfetamina e del d-enantiomero deve avvenire in un luogo protetto dalla luce e dall'umidità, preferibilmente a temperatura ambiente o a una temperatura di almeno 5 C e non superiore a 40 C. Può essere conservato in carta alimentare o in confezioni di polietilene tereftalato senza contenuto metallico.
Dopo un singolo uso intranasale di destroamfetamina, il periodo di rilevamento nelle urine, se si utilizzano metodi di ricerca espressi, è di circa 46-72 ore, con un uso orale fino a 120-220 ore. L'uso sistematico prolungato di destroamfetamina non è stato studiato nel contesto dell'identificazione dei metaboliti, anche se, teoricamente, è noto che esiste un'elevata possibilità di rilevare i principali metaboliti mediante PFIA o cromatografia-spettrometria di massa durante 1,5-2 mesi dopo l'ultimo uso di anfetamina (che è inferiore a quello dell'anfetamina racemata). Il periodo di rilevamento dei metaboliti della destroamfetamina nei capelli è fino a 2,5-3 mesi.
Sintesi della destroamfetamina dal P2P
Proprietà fisico-chimiche e forme della sostanza.
Fondamentalmente, la destroamfetamina, così come il racemato di anfetamina, ha l'aspetto di un liquido oleoso volatile incolore con un caratteristico odore di "pesce" ed è ben solubile nei solventi organici. Il suo punto di ebollizione è 200-203 °C. L'enantiomero può avere un aspetto polveroso con la formazione di piccole "pietre" di colore bianco o giallo chiaro/crema, con un odore debole, debolmente igroscopico, parzialmente solubile in acqua quando è in forma di compressa. Si trova più spesso sotto forma di solfato, cloridrato, sucrato e molto raramente sotto forma di fosfato. Di norma, la destroamfetamina fa parte di vari farmaci come "Aderral" e "Dexedrine", dove si trova sotto forma di sucrato e solfato in concentrazioni del 25% del volume totale. Fa parte anche di "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", dove si trova allo stato proattivo di lisdexamfetamina dimesilata; la fermentazione con la l-lisina la metabolizza nella forma attiva della d-anfetamina; "Dexedrine". Altri nomi commerciali dei farmaci includono: Dexedrina solfato, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betaphedrine, Diocurb, Dextrostat.
Farmacocinetica.
Quando viene somministrata, l'anfetamina viene metabolizzata per idrossilazione, dove il citocromo principale è il CYP2D6, beta-idrossilazione (DBH) e deaminazione ossidativa (FMO3); esistono altri enzimi meno coinvolti nel metabolismo dell'anfetamina, come la butirrato-CoA ligasi e la glicina-N-aciltransferasi. La biodisponibilità (a pH gastrointestinale invariato) raggiunge il 70-75% per il racemato e fino all'80-83% per la destroamfetamina. Il legame con le proteine plasmatiche raggiunge il 15-30% secondo varie fonti in persone sane, il volume di distribuzione è moderato, la sostanza attraversa attivamente la barriera emato-encefalica con un coefficiente variabile di 17p. Il T1/2 è di circa 7-15 ore, a seconda di molti fattori, tra cui il pH dell'urina (con un'accelerazione dell'emivita a valori più bassi). Imax - 15-70 minuti. La dose letale del d-isomero dell'anfetamina non è stata studiata; tuttavia, esistono conclusioni teoriche su valori elevati di DL 50 del 5-10% dai dati estrapolati disponibili del racemato standard di anfetamina solfato (98-130 mg/kg). L'anfetamina viene eliminata quasi con gli stessi indicatori qualitativi dei metaboliti noti, tuttavia il volume di acido ippurico, benzoilglicuronide e norefedrina è significativamente inferiore (60% dei dati totali), il che è dovuto alla specificità di questo racemato nel contesto del metabolismo a livello di deaminazione. Negli studi sui roditori, è stata dimostrata una marcata diminuzione della genotossicità rispetto al racemato standard di anfetamina alla dose di 4600 mg/ml.
Meccanismo d'azione.
Il meccanismo d'azione farmacodinamico non differisce quasi per nulla dalla forma fondamentale dell'anfetamina. Attraverso l'inibizione e la reversione dei trasportatori di serotonina, noradrenalina e dopamina, l'interazione con il TAAR1, che alla fine porta a un aumento della concentrazione di monoammine e catecolammine contemporaneamente nella fessura sinaptica (lo spazio è largo 10-50 nm tra le membrane, i bordi sono rafforzati da contatti intercellulari). Una caratteristica importante della destroamfetamina, nello specifico, è il fatto che l'affinità dell'enantiomero destro con il TAAR1 è molto maggiore (del 15-30% secondo varie fonti), e il VMAT2 cattura una quantità minore di questo enantiomero, e l'affinità minima per il trasportatore della serotonina, a differenza di quello sinistro, e il carico di sistemi come CDK5R1, DLG1 e CAMKIIAA è significativamente minore con effetti clinici equivalenti.
Non meno importante è il fatto scientifico identificato da Novascreen BioSciences Corporation che, grazie alla minore affinità per una serie di recettori (a1, a2, b-adrenorecettori, mu-opioidi, istamina, CCK, NK, GABA, ETeA e altri), la gravità degli effetti clinici collaterali indesiderati e di altre conseguenze negative a livello molecolare sono significativamente inferiori, il che determina la priorità di questa particolare forma della sostanza con il mantenimento dei corrispondenti effetti clinici desiderati. L'effetto netto di queste proprietà ad azione multipla è che la d-anfetamina aumenta la "disponibilità" o la capacità di concentrazione delle catecolamine nello spazio extracellulare invertendo il trasporto delle catecolamine dall'estremità terminale del neurone, che è anche una delle caratteristiche dell'enantiomero destrogiro. Gli indicatori dell'inibizione dell'assorbimento di [3 H] da parte dei sinaptosomi del cervello di ratto da parte del d-enantiomero variano e differiscono significativamente dall'anfetamina racemata. Per la noradrenalina, Ki = nM a un valore di 45-50, per la dopamina 82-200, per la 5-HT, gli indicatori variano da 1840 a 3830 in modelli di cervello di ratto. Un effetto più "soft" del ciclo di dipendenza da questa forma di anfetamina è conseguenza di una sovraespressione relativamente minore di FosB nel nucleo accumbens, della presenza di effetti positivi e dell'assenza di inibizione di CREB da parte di proteine e serina fosfotasi proprio per la minore affinità e influenza sui sistemi glutammatoergici e serotonino-ergici. Anche gli effetti neurochimici a confronto hanno una capacità distintiva; negli studi di Heal e Wickens sono stati rilevati cambiamenti nell'attività motoria, il cui valore massimo era 3-4 volte inferiore rispetto all'assunzione di anfetamina cloridrato o solfato, il che è direttamente correlato alla velocità e alla correzione molecolare del deflusso di dopamina nello striato del cervello.
Sebbene gli esperimenti in vitro forniscano una buona visione dei singoli meccanismi, l'efficacia dell'anfetamina rispetto ad altri agonisti indiretti delle monoammine, ad esempio i classici inibitori della ricaptazione, può essere stimata solo da esperimenti in vivo. Abbiamo utilizzato la microdialisi intracerebrale a doppia sonda per esplorare gli effetti in vivo della d- e della l-anfetamina nel ratto iperteso spontaneo (SHR), che è stato proposto come modello roditore di ADHD. Entrambi gli isomeri dell'anfetamina hanno aumentato in modo dose-dipendente le concentrazioni extracellulari di noradrenalina nella corteccia prefrontale (PFC) e di dopamina nello striato. La farmacodinamica dei loro effetti è tipica di quella riportata per gli agenti che rilasciano le monoammine, cioè un rapido inizio d'azione con picchi di aumento dell'efflusso di noradrenalina e dopamina che si verificano a 30-45 minuti, effetti elevati (400-450% del valore basale per la noradrenalina e 700-1500% del valore basale per la dopamina), con un declino relativamente rapido dopo il massimo. Sebbene in questa revisione non siano stati inclusi risultati comparativi, l'entità degli aumenti prodotti dagli isomeri dell'anfetamina è maggiore di quelli riportati per gli inibitori classici della ricaptazione, come l'atomoxetina o il bupropione, e non esiste un limite massimo di dose-effetto per le azioni dell'anfetamina.
Quando si confrontano gli effetti dei farmaci sull'efflusso di catecolamine nella PFC, è importante considerare la neuroanatomia molto particolare di questa regione cerebrale. La densità dei siti DAT sui neuroni dopaminergici della PFC è molto bassa e, di conseguenza, la maggior parte della dopamina rilasciata viene sequestrata tramite NET nei neuroni noradrenergici. Anche se i siti DAT sui neuroni dopaminergici della PFC sono pochi, la loro capacità di ricaptazione è sufficiente perché l'anfetamina evochi un rilascio sostanziale di dopamina da essi, anche se è stato suggerito che gran parte del rilascio di dopamina nella PFC provenga dai neuroni noradrenergici. Negli studi di Shire Development su modelli in vivo è stata dimostrata una differenza statisticamente significativa. Il D-AMP ha influenzato in modo diverso le componenti cognitive del controllo impulsivo: la percentuale di scelte impulsive è diminuita a parità di ricompensa, il che conferma l'efficacia di questo enantiomero.
Modalità d'uso e dosi.
Il dosaggio ricreativo dell'anfetamina d-enantiomero parte da 40-60 mg con uso orale, in caso di tolleranza presente il dosaggio iniziale può essere aumentato fino a 120-160 mg con un singolo uso orale. In caso di somministrazione intranasale, si raccomanda una dose iniziale di 30-50 mg. La somministrazione parenterale di questa forma è consentita solo in caso di ottenimento di una soluzione pura. Eventuali compresse o polveri sono raccomandate solo per somministrazione orale e intranasale. Con la somministrazione parenterale, la dose iniziale è di 0,15-0,24 mg/kg.
Presentazione clinica dell'intossicazione da anfetamina.
I sintomi sopra descritti sono "lievi", la loro gravità è fino al 40% inferiore a quella della forma combinata. Pertanto, gli effetti indesiderati negativi come difficoltà di minzione, disturbi del ritmo cardiaco, aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione sanguigna, aumento della sudorazione, temperatura corporea elevata, nausea, dilatazione delle pupille si verificano esclusivamente ad alte dosi e sono proporzionalmente diversi rispetto al racemato.
1. Euforia e sensazione di maggiore energia;
2. Veglia prolungata;
3. Idee o azioni grandiose;
4. Comportamento violento o aggressivo;
5. Pregiudizio di conferma;
6. Labilità dell'umore;
7. Comportamento caratterizzato da stereotipi ripetuti;
8. Illusioni uditive, visive o tattili;
9. Distorsione della personalità;
10. Soppressione dell'appetito.
Inoltre, le persone che fanno uso di D-AMP devono presentare almeno due dei seguenti segni per essere diagnosticate:
1. Tachicardia;
2. Ipertensione arteriosa;
3. Sudorazione e brividi di febbre;
4. Nausea o vomito;
5. Debolezza muscolare;
6. Dolore o fastidio dietro lo sterno;
7. Agitazione psicomotoria;
8. Dilatazione della pupilla.
I sintomi dell'intossicazione da D-AMP comprendono principalmente segni di complicazioni del sistema cardiovascolare e nervoso. I disturbi respiratori si sviluppano meno spesso.
Disturbi cardiaci: ipertensione e tachicardia sono i più comuni, quando si assumono basse dosi. È possibile anche una bradicardia iniziale dovuta a un aumento del tono parasimpatico. Le aritmie (frequenti quelle sopraventricolari) possono essere causate da una crisi simpatica o da un blocco dei canali veloci del sodio. L'ischemia e l'infarto miocardico sono causati dallo spasmo coronarico, che raggiunge il massimo 30 minuti dopo l'uso di D-AMP per via intranasale e coincide con il picco di concentrazione del farmaco nel sangue. Un ulteriore spasmo coronarico può svilupparsi dopo 90 minuti, associato all'accumulo di metaboliti del D-AMP. Un aumento dell'aggregazione piastrinica porta alla formazione di coaguli di sangue nei vasi coronarici. Inoltre, aumenta la richiesta di ossigeno da parte del miocardio. Una rara complicazione è la rottura dell'aorta.
Istruzioni speciali, interazioni con altre sostanze.
Le controindicazioni assolute all'uso di qualsiasi forma di anfetamina sono: grave aterosclerosi vascolare, qualsiasi malattia cardiovascolare sintomatica, assunzione di MAO (e 14 giorni dopo l'ultimo atto di utilizzo del farmaco di questo gruppo), glaucoma, ipertiroidismo.
La regola "non-ADIOS":
Non alcolici - è sconsigliato l'uso con l'alcol.
Non dissociativi - non è consigliato l'uso con farmaci dissociativi.
Non-iMAO - si sconsiglia l'uso con gli inibitori delle monoamino-ossidasi.
Non oppiacei - se ne sconsiglia l'uso con gli agonisti dei recettori oppioidi.
Non stimolanti - si sconsiglia l'uso con gli stimolanti.
1. Quando si usa il D-AMP insieme a farmaci del gruppo degli inibitori della PDE-5, aumenta il rischio di sviluppare effetti collaterali di entrambe le sostanze. Gli effetti collaterali più comuni sono: forte mal di testa di natura spastica, nausea. L'incidenza di sviluppare condizioni critiche gravi è bassa.
2. Quando si usa il D-AMP insieme alla marijuana, c'è il rischio che si verifichi un aumento della pressione sanguigna, mal di testa, tremori fini, secchezza della bocca. La probabilità di sviluppare condizioni critiche gravi è bassa.
3. Quando si usa il D-AMP con neurolettici/tranquillanti, c'è un alto rischio di livellamento degli effetti principali del D-AMP. La probabilità di sviluppare condizioni critiche gravi è bassa (nei casi in cui non vi siano controindicazioni all'assunzione di neurolettici).
4. Si sconsiglia l'uso di D-AMP durante il trattamento con farmaci antibatterici, antivirali e antimicotici, ormoni e anticoagulanti.
5. Si sconsiglia l'uso di D-AMP durante qualsiasi manipolazione chirurgica e nel periodo precedente e successivo per un certo periodo (il periodo è individuato individualmente).
6. Si sconsiglia l'uso del D-AMP in caso di diagnosi di disturbi del sistema cardiovascolare, dei reni, del fegato, dei polmoni e del sistema nervoso centrale.
7. Si sconsiglia l'uso di D-AMP durante la gravidanza e l'allattamento.
In due studi pubblicati in precedenza, Jasinski e Krishnan hanno confrontato gli effetti soggettivi della d-anfetamina IR in volontari umani con esperienza di droga quando questi composti sono stati somministrati per via endovenosa e orale. Nello studio in cui hanno confrontato questi composti dopo la somministrazione orale, la d-anfetamina IR (40 mg (29,6 mg di base di d-anfetamina)) ha evocato un aumento statisticamente significativo rispetto al placebo del "gradimento della droga" sulla scala Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), mentre la dose equivalente di d-amph (100 mg, orale) non lo ha fatto. Inoltre, il tempo di picco dell'effetto farmacologico della d-amph era sostanzialmente ritardato rispetto alla d-anfetamina IR, 3,0 ore contro 1,5-2,0 ore. Quando la d-amfetamina è stata somministrata a una dose maggiore di 150 mg, ha aumentato significativamente il punteggio di "Gradimento della droga" del DQRS in misura equivalente alla d-anfetamina IR (40 mg per via orale). Tuttavia, l'effetto di picco della dose più elevata di d-amfetamina era ancora più ritardato, a 4,0 ore. Quando è stata esplorata la via endovenosa, la d-amfetamina IR (20 mg per via endovenosa) ha prodotto un picco del punteggio di "Gradimento della droga" 20 minuti dopo la somministrazione, che ha coinciso con la Cmax plasmatica. Al contrario, la dose equivalente di d-amph (50 mg per via endovenosa) non ha aumentato in modo significativo il 'Dug liking' rispetto al placebo, e la Cmax della d-anfetamina plasmatica si è verificata molto più tardi, a 2,0 ore. Entrambi i composti hanno prodotto valori equivalenti di AUC0-24h, ma rispetto alla dose equivalente di d-anfetamina IR, la Cmax della d-anfetamina plasmatica è stata tre volte inferiore per la lisdexamfetamina e il tmax è stato tre volte superiore.
Primo soccorso in caso di sovradosaggio.
Il meccanismo della tossicità è principalmente legato a un eccesso di dopamina, noradrenalina e serotonina extracellulari. La sindrome clinica primaria comporta effetti neurologici e cardiovascolari di rilievo, ma le complicazioni secondarie possono riguardare effetti renali, muscolari, polmonari e gastrointestinali. Iperattività, ipertermia, tachicardia, tachipnea, midriasi, tremori, convulsioni e alterazione dello stato mentale sono alcuni dei segni e sintomi più comuni dell'intossicazione da anfetamine. La diagnosi può essere confermata dal rilevamento di anfetamina nel contenuto dello stomaco o nel vomito o da un esame tossicologico delle urine positivo per le droghe illecite. Un falso positivo allo screening dell'anfetamina può presentarsi in seguito a sovradosaggio di trazodone o bupropione. Non esiste un antidoto per la tossicità da anfetamina; tuttavia, il carbone attivo è un trattamento di emergenza. Nei pazienti che possono bere in modo sicuro, si raccomanda di somministrare carbone attivo da 1 a 2 g/kg fino a 100 g per bocca se l'ingestione è avvenuta entro l'ora precedente. La tossicità legata all'anfetamina deve essere gestita controllando i segni di pericolo di vita del sistema nervoso centrale e cardiovascolare in un ambiente tranquillo.
Indicazioni per recarsi in ospedale o chiamare un'ambulanza: stato di coscienza alterato o assente, alterazione della parola, dell'attività motoria, mancanza di orientamento nello spazio e nel tempo, forte dolore dietro lo sterno di durata superiore a mezz'ora, aumento della temperatura corporea di oltre 38,0 C o ipertermia di durata superiore a mezz'ora, aumento della pressione arteriosa di oltre 180/110 mmHg senza effetto della terapia ipotensiva.
1. Il trattamento dei pazienti con pressione arteriosa superiore a 140/95 mm Hg comprende una compressa di un beta-bloccante senza attività simpaticomimetica intrinseca, una compressa di un ACE-inibitore e, dopo 30 minuti, una compressa di un tranquillante (0,25 mg di alprazolam).
2. Nei pazienti con ansia intensa, attacco di panico, psicosi: una compressa di un tranquillante e una di un neurolettico con effetto sedativo, aiuto psicologico, psicoterapia d'emergenza.
3. Nei pazienti con dolore allo sterno, fastidio al petto: una compressa di calcio-antagonisti lenti di terza generazione, che riducono di riflesso la frequenza cardiaca, una compressa di un ACE-inibitore di terza generazione o una compressa di un agonista con effetti imidazolinici o una compressa; se la sindrome del dolore non si attenua entro 20 minuti, si raccomanda di recarsi in ospedale.
4. Quando si verifica un aumento della temperatura corporea non superiore a 37,5 C, si ordina l'osservazione dinamica per mezz'ora. Il trattamento farmacologico non è necessario. Se l'ipertermia persiste per più di mezz'ora (in assenza di cause esterne), si raccomanda di recarsi in ospedale.
5. Nei pazienti con mal di testa intenso, si raccomanda di utilizzare antispastici in combinazione con rimedi erboristici sedativi o tranquillanti a basse dosi. Se il mal di testa è associato a vomito, si raccomanda un'iniezione intramuscolare di metoclopramide 2,0 ml. La nausea isolata e la dispepsia funzionale non richiedono un trattamento farmacologico.
6. In caso di tremori, convulsioni moderate o lieve agitazione psicomotoria, si raccomanda l'uso di tranquillanti. Si consiglia vivamente di non utilizzare neurolettici in questi casi.
Un beta-bloccante come il propranololo può aiutare a gestire le tachiaritmie cardiache. Considerare il nitroprussiato per via endovenosa (iniziare con 0,5-1 mcg/kg al minuto e titolare secondo necessità) per l'ipertensione grave. È opportuno somministrare liquidi per via endovenosa, in quanto contrastano l'ipertermia, contribuiscono al mantenimento della funzione renale e favoriscono l'eliminazione dell'anfetamina e dei suoi analoghi. In caso di grave agitazione, i medici devono prendere in considerazione un trattamento aggressivo per evitare ipertensione maligna, rabdomiolisi, ipertermia e convulsioni. L'evidenza supporta l'uso di dosi elevate di benzodiazepine per trattare la psicosi e l'agitazione correlate all'overdose di anfetamine. Nei casi in cui l'agitazione, il delirio e i disturbi del movimento non rispondono alle benzodiazepine, le terapie di seconda linea includono antipsicotici come ziprasidone o aloperidolo, agonisti centrali degli alfa-adrenorecettori come la dexmedetomidina o la somministrazione di propofol. Nei casi più gravi possono essere necessarie paralisi neuromuscolare, intubazione e misure di raffreddamento attivo. Nei pazienti con tachicardia, ottenere un ECG e considerare la telemetria. Utilizzare liquidi per via endovenosa e sedazione per controllare i sintomi cardiaci. In caso di ipertensione grave, considerare l'uso di nitroprussiato per via endovenosa. La somministrazione di soluzione fisiologica normale allo 0,9% e il monitoraggio della creatinchinasi (CK), degli elettroliti e della creatinina sono il modo migliore per gestire la rabdomiolisi.
Esistono casi di cardiomiopatia di Takotsubo (TTC), nota anche come cardiomiopatia indotta da stress, scatenata da un'overdose di anfetamine. In un caso, un paziente si è presentato al pronto soccorso dopo aver ingerito 30 compresse di sale di anfetamina con sintomi di dolore toracico e mancanza di respiro. Al momento della presentazione, gli enzimi cardiaci erano elevati, l'elettrocardiogramma era irrilevante e la frazione di eiezione (EF) era compresa tra il 25% e il 30% con grave ipocinesia. Tuttavia, 24 ore dopo, i sintomi si sono risolti e un ecocardiogramma ripetuto eseguito tre giorni dopo ha mostrato un EF del 60% senza anomalie regionali del movimento della parete.
Condizioni di rilevamento e regole di conservazione.
Di norma, la conservazione del racemato di anfetamina e del d-enantiomero deve avvenire in un luogo protetto dalla luce e dall'umidità, preferibilmente a temperatura ambiente o a una temperatura di almeno 5 C e non superiore a 40 C. Può essere conservato in carta alimentare o in confezioni di polietilene tereftalato senza contenuto metallico.
Dopo un singolo uso intranasale di destroamfetamina, il periodo di rilevamento nelle urine, se si utilizzano metodi di ricerca espressi, è di circa 46-72 ore, con un uso orale fino a 120-220 ore. L'uso sistematico prolungato di destroamfetamina non è stato studiato nel contesto dell'identificazione dei metaboliti, anche se, teoricamente, è noto che esiste un'elevata possibilità di rilevare i principali metaboliti mediante PFIA o cromatografia-spettrometria di massa durante 1,5-2 mesi dopo l'ultimo uso di anfetamina (che è inferiore a quello dell'anfetamina racemata). Il periodo di rilevamento dei metaboliti della destroamfetamina nei capelli è fino a 2,5-3 mesi.
Last edited:
