La risposta breve è: nelle condizioni di reazione, è quasi impossibile ottenere una quantità significativa di
metanfetaminapartendo dall'anfetamina. L'unico prodotto è
N,N-dimetilamfetaminainsieme all'anfetamina non reagita
anfetamina non reagita.
La reazione in questione è la procedura di Eschweiler-Clarke, cioè la metilazione esaustiva delle ammine primarie (e secondarie), utilizzando formaldeide e acido formico. Si tratta di un metodo antico ma molto efficiente per la preparazione di
N,N-dimetil-alchilammine terziarie.
È improbabile che nelle condizioni di reazione si ottenga una quantità significativa di ammina secondaria (cioè metamfetamina), indipendentemente dalla stechiometria. Le ammine secondarie sono generalmente più reattive di quelle primarie, quindi reagiscono rapidamente, dando origine ad ammine terziarie. Inoltre, la reazione richiede temperature elevate (~100oC), riducendo ulteriormente la selettività e la possibilità di formazione di ammine secondarie.
Nel caso in cui si utilizzino quantità limitate di acido formico e formaldeide (qualsiasi quantità inferiore a quella stechiometrica), la composizione tipica della miscela di reazione dovrebbe essere quella mostrata di seguito:
Quindi, il prodotto desiderato
3 (qualsiasi analisi sperimentale della miscela di reazione richiede almeno la gascromatografia, preferibilmente l'accoppiata gascromatografia-spettrometria di massa).
Inoltre, anche se viene prodotta della metamfetamina, la miscela (
1 +
2 +
3) sarebbe quasi impossibile da separare su scala preparativa (ad esempio >1 g), a causa dei punti di ebollizione simili e di altre caratteristiche (tutte e tre le ammine sono piuttosto volatili, il che preclude praticamente la cromatografia su colonna). L'unica scelta sarebbe la gascromatografia preparativa o l'HPLC preparativa, entrambe estremamente costose per i composti in questione. Pertanto, l'intero esperimento sarebbe praticamente inutile.
Meccanicamente, la reazione comporta il trasferimento di idruri dall'acido formico, come mostrato di seguito:
La questione relativa alla racemizzazione è più complessa, ma è rilevante solo per l'ammina terziaria
2. La possibile racemizzazione può avvenire, attraverso l'equilibrio acido-catalizzato delle imine
1a e
1b, come mostrato di seguito. È inoltre possibile la transaminazione, che porta al chetone
4 e metilammina
5. Tutte queste reazioni sono solo una possibilità, non è probabile che avvengano in misura significativa.
Pertanto, è ragionevole aspettarsi che la
N,N-dimetilammina2 in buone rese come unico prodotto, probabilmente con una racemizzazione minima o nulla.
In genere, la conversione selettiva delle ammine primarie in quelle secondarie (ad esempio, dall'anfetamina alla metanfetamina) richiede approcci sintetici diversi. Ad esempio, la riduzione delle formammidi secondarie con LiAlH4 o DIBAL-H o, in alternativa, l'
N-alchilazione di anioni amidati, derivati da carbossammidi secondarie, come le formammidi, o da carbonati BOC, seguita da idrolisi acida. Esistono anche altri metodi.
Infine, la metamfetamina (destrogira o racemica) non viene normalmente preparata dall'anfetamina su scala significativa, a causa della relativa complessità delle procedure e del basso rapporto costo-efficacia. Tuttavia, non è impossibile, anche se non con la procedura di Eschweiler-Clarke.
