Introduzione
Ladezocina, venduta con il nome commerciale Dalgan, è un analgesico oppioide atipico utilizzato nel trattamento del dolore. Viene utilizzato per infusione endovenosa e iniezione intramuscolare. La dezocina è un modulatore dei recettori oppioidi, che agisce come agonista parziale dei recettori μ- e κ-opioidi. Ha un profilo di effetti simile a quello degli oppioidi correlati che agiscono sul recettore μ-opioide, tra cui analgesia ed euforia. A differenza di altri oppioidi che agiscono sul recettore κ-opioide, tuttavia, la dezocina non produce effetti collaterali come disforia o allucinazioni a nessuna dose terapeutica.
Ladezocina è un membro del gruppo benzomorfano degli oppioidi. È correlata ad altri oppioidi benzomorfi, come la pentazocina. La dezocina è insolita tra gli oppioidi in quanto è una delle poche ammine primarie note per essere attive come oppioide (insieme alla bisnortilidina, un metabolita attivo della tilidina).
La dezocina [(-)-13β-ammino-5,6,7,8,9,10,11,12-octaidro-5α-metil-5,11-metanobenzociclodecen-31-olo, idrobromuro]. è una polvere cristallina di colore bianco pallido. Non ha odore apparente. Il sale è solubile a 20 mg/mL e una soluzione al 2% ha un pH di 4,6.
La sintesi della dezocina inizia con la condensazione dell'1-metil-7-metossi-2-tetralone con l'1,5-dibromopentano mediante l'uso di NaH o tert-butossido di potassio. Si ottiene così 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metossi-2-tetralone, che viene poi ciclizzato con NaH per produrre 5-metil-3-metossi-5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-5,11-metanobenzociclodecen-13-one. Il prodotto viene poi trattato con cloridrato di idrossilammina, per ottenere un ossima. Una reazione di riduzione in idrogeno gassoso produce una miscela isomerica, dalla quale il prodotto finale viene cristallizzato e scisso con HBr.
Ladezocina è un membro del gruppo benzomorfano degli oppioidi. È correlata ad altri oppioidi benzomorfi, come la pentazocina. La dezocina è insolita tra gli oppioidi in quanto è una delle poche ammine primarie note per essere attive come oppioide (insieme alla bisnortilidina, un metabolita attivo della tilidina).
La dezocina [(-)-13β-ammino-5,6,7,8,9,10,11,12-octaidro-5α-metil-5,11-metanobenzociclodecen-31-olo, idrobromuro]. è una polvere cristallina di colore bianco pallido. Non ha odore apparente. Il sale è solubile a 20 mg/mL e una soluzione al 2% ha un pH di 4,6.
La sintesi della dezocina inizia con la condensazione dell'1-metil-7-metossi-2-tetralone con l'1,5-dibromopentano mediante l'uso di NaH o tert-butossido di potassio. Si ottiene così 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metossi-2-tetralone, che viene poi ciclizzato con NaH per produrre 5-metil-3-metossi-5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-5,11-metanobenzociclodecen-13-one. Il prodotto viene poi trattato con cloridrato di idrossilammina, per ottenere un ossima. Una reazione di riduzione in idrogeno gassoso produce una miscela isomerica, dalla quale il prodotto finale viene cristallizzato e scisso con HBr.
Apparecchiature e vetreria.
- Pallone a fondo tondo (RBF) da 10 L o reattore batch;
- RBF da 2 L e 200 mL;
- Agitatore magnetico o superiore;
- Termometro da laboratorio (da 0 °C a 100 °C);
- Imbuto separatore da 2 L;
- Baloon da ~50 L di azoto (1 bar);
- Apparecchiatura di distillazione sotto vuoto;
- Macchina Rotovap (grande);
- Fonte di vuoto;
- Asta di vetro e spatola;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Bilancia da laboratorio (adatta da 0,1 a 1000 g);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3 Becher;
- Pallone Buchner e imbuto, 2 L;
- Condensatore a ricaduta;
- Apparecchio Parr da 200 mL o RBF da 500 mL;
- Sorgente di idrogeno gassoso (H2);
- KitTLC (opzionale);
- Bagno ad acqua.
Reagenti.
- 238 g (2,14 mol) di tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) di 7-metossi-1-metil-2-tetralone (1);
- 2,8 L di alcol tert-butilico (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) di 1,5-dibromopentano;
- 1,0 g di ioduro di sodio (NaI);
- ~ 1,5 L Acqua distillata (H2O);
- ~ 300 mL Benzene;
- 750 mL Dimetilformammide (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Idruro di sodio (NaH) dispersione al 57% in olio minerale;
- ~500 mL Etere dietilico (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Cloridrato di idrossilammina (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Acetato di sodio (AcONa);
- 450 mL Metanolo (MeOH);
- ~ 500 g Solfato di magnesio (MgSO4);
- 3 cucchiai (14,8 mL) di Ni/Raney;
- 100 ml di etanolo (EtOH);
- 50 mL Soluzione concentrata di idrossido di ammonio (NH4OH) aq;
- 60 mL di acido idrobromico 48% (HBr);
- ~ 200 mL di acido cloridrico (HCl) conc;
- ~ 50 g di carbone attivo;
- ~ 200 mL di esano.
Punto di ebollizione: 392,6 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 269-270 °C;
Peso molecolare: 245,36 g/mole;
Densità: 1,082 g/mL;
Numero CAS: 53648-55-8.
Procedura
1-(5-bromopentil)-7-metossi-1-metil-2-tetralone (2)
Una soluzione di 238 g (2,14 mol) di tert-BuOK e 366 g (1,91 mol) di 7-metossi-1-metil-2-tetralone (1) in 1,3 L di tert-BuOH sotto N2 è stata agitata per 45 min. Questa soluzione è stata aggiunta per 30 minuti a una soluzione agitata di 1,330 kg (5,76 mol) di 1,5-dibromopentano e 1,0 g di NaI in 1,5 L di tert-BuOH sotto N2 in un pallone a fondo tondo da 10 L o in un reattore batch. La miscela è stata agitata per 2 ore, concentrata a 1,5 L, diluita con H2O e lo strato organico è stato separato. Lo strato acquoso è stato estratto con C6H6 e le porzioni organiche combinate sono state lavate con acido diluito seguito da H2O, essiccate (MgSO4), concentrate e distillate per ottenere 443 g di 1-(5-bromopentil)-7-metossi-1-metil-2-tetralone, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
Una soluzione di 238 g (2,14 mol) di tert-BuOK e 366 g (1,91 mol) di 7-metossi-1-metil-2-tetralone (1) in 1,3 L di tert-BuOH sotto N2 è stata agitata per 45 min. Questa soluzione è stata aggiunta per 30 minuti a una soluzione agitata di 1,330 kg (5,76 mol) di 1,5-dibromopentano e 1,0 g di NaI in 1,5 L di tert-BuOH sotto N2 in un pallone a fondo tondo da 10 L o in un reattore batch. La miscela è stata agitata per 2 ore, concentrata a 1,5 L, diluita con H2O e lo strato organico è stato separato. Lo strato acquoso è stato estratto con C6H6 e le porzioni organiche combinate sono state lavate con acido diluito seguito da H2O, essiccate (MgSO4), concentrate e distillate per ottenere 443 g di 1-(5-bromopentil)-7-metossi-1-metil-2-tetralone, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
Con una procedura tipica, una soluzione di 92 g (0,271 mol) di 1-(5-bromopentil)-7-metossi-1-metil-2-tetralone (2) in 250 ml di DMF è stata aggiunta lentamente a una miscela agitata di NaH (12,6 g, 0,299 mol di una dispersione al 57% in olio minerale) lavato senza olio minerale e 500 mL di DMF in 2L RBF con condenzatore a riflusso. La miscela è stata riscaldata a 85 °C per 3 h. La diluizione della miscela con H2O seguita da estrazione con Et2O, essiccazione con MgSO4 e distillazione ha dato 45,6 g (65%) di 5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one, b.p. 150-175 °С (0,5 mm Hg). Il distillato si è solidificato. Una parte è stata ricristallizzata da n-esano e ha avuto m.p. 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one ossima (4)
Una soluzione di NH2OH è stata preparata mescolando NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) e AcONa (16,5 g, 0,2 mol) in 450 mL di MeOH. Dopo 1 h, la miscela è stata filtrata e il filtrato è stato trattato con 10 g (0,04 mol) di 5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one (3). Dopo 5 h di riflusso in 2 L di RBF con condensatore a riflusso, la soluzione è stata concentrata a 200 mL e, dopo raffreddamento e filtrazione, si sono ottenuti 8,0 g di ossima (4), m.p. 174-176 °C.
Una soluzione di NH2OH è stata preparata mescolando NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) e AcONa (16,5 g, 0,2 mol) in 450 mL di MeOH. Dopo 1 h, la miscela è stata filtrata e il filtrato è stato trattato con 10 g (0,04 mol) di 5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one (3). Dopo 5 h di riflusso in 2 L di RBF con condensatore a riflusso, la soluzione è stata concentrata a 200 mL e, dopo raffreddamento e filtrazione, si sono ottenuti 8,0 g di ossima (4), m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-ammina HCI (5)
Procedura di riduzione. In una riduzione tipica, una miscela di 18,5 g di 5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one ossima, 3 cucchiai (14,8 mL) di Ni/Raney, 100 ml di EtOH e 50 mL di NH4OH concentrato è stata idrogenata in un apparato Parr a 45 psi (3,1 bar) e 50 °С. Il catalizzatore è stato rimosso e il fitrato è stato concentrato e distillato per ottenere 13,1 g di olio, con p.b. 140-143 °С (0,2 mm Hg). L'analisi GC-MS ha mostrato due isomeri (95:5). Laconversione al sale di HCl ha dato, dopo ricristallizzazione da H2O, 9,5 g di 5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amina HCl (5), p.m. 311-312 °С.
Procedura di riduzione. In una riduzione tipica, una miscela di 18,5 g di 5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5-metil-5,11-metanobenzociclodecen-13-one ossima, 3 cucchiai (14,8 mL) di Ni/Raney, 100 ml di EtOH e 50 mL di NH4OH concentrato è stata idrogenata in un apparato Parr a 45 psi (3,1 bar) e 50 °С. Il catalizzatore è stato rimosso e il fitrato è stato concentrato e distillato per ottenere 13,1 g di olio, con p.b. 140-143 °С (0,2 mm Hg). L'analisi GC-MS ha mostrato due isomeri (95:5). Laconversione al sale di HCl ha dato, dopo ricristallizzazione da H2O, 9,5 g di 5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5a-metil-5,1-metanobenzociclodecen-13b-amina HCl (5), p.m. 311-312 °С.
[Nota di Patton: è possibile utilizzare l'idrogenazione senza pressione facendo gorgogliare l'idrogeno gassoso (H2) attraverso la soluzione. Inoltre, in questo caso è necessario aggiungere una quantità doppia o superiore di catalizzatore Ni/Re. Considerare che il tempo di reazione aumenterà di 4 volte o più. Controllare la reazione mediante TLC].
Dezocina (6)
Scissione del gruppo CH3O-. In una procedura tipica, 3,0 g di 5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciclodecen-13p-ammina (5) sono stati fatti rifluire 30 minuti in 60 mL di HBr al 48% sotto N2. Lasoluzione è stata concentrata e il residuo ricristallizzato da H2O (trattato con C attivato) per dare il fenolo Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
Scissione del gruppo CH3O-. In una procedura tipica, 3,0 g di 5,6,7,8,9,10,11,12-ottaidro-3-metossi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciclodecen-13p-ammina (5) sono stati fatti rifluire 30 minuti in 60 mL di HBr al 48% sotto N2. Lasoluzione è stata concentrata e il residuo ricristallizzato da H2O (trattato con C attivato) per dare il fenolo Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
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