hai ragazzi :3 questo è stato preso dal vespiario, la sintesi originale può essere trovata qui. ho cercato di correggere tutti gli errori di battitura che ho visto, ma se ce ne sono ancora alcuni pls lmk ^_^
Innanzitutto, si inizia con l'α-bromopropiofenone. Se non si dispone di questo precursore, bisogna ricavarlo da un propiofenone facilmente reperibile ed economico. Esistono molti modi per effettuare la trasformazione del propiofenone in α-bromopropiofenone, ma il migliore è il seguente:
Bromurazione selettiva con bromuro di rame (II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstract
Un sistema eterogeneo costituito da bromuro di rame(II) in cloroformio-etil acetato consente di ottenere una bromurazione selettiva dei chetoni. Questo sistema è il più pulito e il più diretto per la bromurazione selettiva finora riportato. Nel presente lavoro viene riportata la bromurazione selettiva degli idrossiacetofenoni.
Di seguito viene presentata una rassegna generale del processo di bromurazione dei chetoni (in particolare degli acetofenoni) con CuBr2 in solvente etilacetato/cloroformio 1:1 a riflusso.
Procedimento generale per la bromurazione eterogenea con bromuro di rame(II)
Il bromuro di rame(II) è stato macinato finemente, senza essiccazione, in un mortaio e pestello fino a circa 80 mesh per garantire un'ampia superficie di reazione. Il bromuro di rame(II) (0,050 mol) è stato posto in una beuta dotata di condensatore a ricadere, è stato aggiunto acetato di etile (25 mL) e portato a ricadere su un agitatore magnetico a piastra calda. Il composto da bromurare (0,030 moli; è consigliabile utilizzarne un leggero eccesso per evitare la possibilità di dibromurazione) è stato sciolto o diluito con cloroformio caldo (25 mL) (o altri 25 mL di acetato di etile se il composto non è solubile in cloroformio) e aggiunto alla beuta. La miscela di reazione risultante è stata portata a riflusso con agitazione vigorosa per assicurare la completa esposizione del bromuro di rame(II) al mezzo di reazione fino a quando la reazione è stata completata, come giudicato dal cambiamento di colore della soluzione da verde ad ambra, dalla scomparsa di tutto il solido nero e dalla cessazione dell'evoluzione dell'idrogeno bromuro. Con numerosi composti la bromurazione è stata stimata, in base alla composizione dei bromuri di rame misti recuperati, al 90-95% in 30-60 minuti, anche se il colore verde intenso persisteva molto più a lungo. Il colore può essere rimosso mediante decolorazione con Norit A dopo la rimozione del bromuro di rame(I) per filtrazione. In ogni caso è stato osservato un periodo di induzione che variava con il materiale di partenza. Il bromuro di rame(I) è stato raccolto per filtrazione e lavato bene con acetato di etile. Il recupero del bromuro di rame(I) è stato del 96-100% in ogni caso. I solventi sono stati rimossi dal filtrato a pressione ridotta, tranne quando il prodotto aveva un basso punto di ebollizione, caratteristica che richiedeva una distillazione frazionata.
In ogni caso, una volta ottenuto l'α-bromopropiofenone, si può procedere in due modi. La via più scomoda è quella in cui si deve isolare l'α-bromopropiofenone per poi utilizzarlo nella reazione successiva (noiosa e puzzolente, a meno che non si abbia l'α-bromopropiofenone già pronto):
Tenete presente che l'α-pirrolidino-propiofenone è uno dei loro modelli sperimentali, ma per l'esempio di reazione sperimentale usano la dietilammina per ottenere l'α-dietilammino-propiofenone. Sostituendo la pirrolidina alla dietilammina in questa reazione si ottiene l'α-pirrolidino-propiofenone desiderato.
Tratto da Chem. Abs. Vol. 56, 2384g e/o US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g di α-bromopropiofenone e 850 g di dietilammina vengono combinati sotto agitazione e riscaldati a bagnomaria fino all'ebollizione. Il precipitato viene filtrato sotto aspirazione e lavato con benzene. Il filtrato viene agitato con cloruro di idrogeno acquoso, la soluzione acquosa viene resa alcalina ed eterificata. La soluzione liberata dall'etere viene frazionata. Il punto di ebollizione (6 mm) è 140°C e la resa 800g. La base viene sciolta in acetato di etile e precipitata con cloruro di idrogeno isopropanolico. Dopo filtrazione per aspirazione e lavaggio con etere, la resa è di 750 g (80%) e il punto di fusione è di 168 °C."
Un modo molto migliore e conveniente di procedere è quello di iniziare proprio da dove si è interrotta la sintesi dell'α-bromopropiofenone in acetato di etile/cloroformio a riflusso: sostituendo la pirrolidina con la piridina si otterrà l'α-pirrolidino-propiofenone desiderato.
Preparazione dei sali sostituiti di 1-benzoilpiridinio
"I bromuri di piridinio possono essere preparati direttamente dal filtrato contenente l'α-bromo chetone grezzo, aggiungendo un leggero eccesso (0,03 mol) di piridina e riscaldando su bagno di vapore. Una procedura alternativa consisteva nell'eliminare il cloroformio-etil acetato a pressione ridotta e sciogliere l'α-bromo chetone grezzo (lacrimogeno!) in acetone prima di aggiungere la piridina. Quest'ultimo metodo ha talvolta dato prodotti grezzi meno decolorati e con punti di fusione più elevati. Entrambi i metodi hanno dato buone rese".
Direi che 24 ore sono sufficienti per ottenere la trasformazione desiderata. Probabilmente ne basterebbero meno. Si potrebbe facilmente valutare il progresso della reazione osservando la lenta deposizione del sale di piridina. Inoltre, non si teme la formazione di prodotti collaterali significativi, poiché la natura della struttura dell'α-pirrolidino-propiofenone evita la formazione di contaminanti pirazinici. In caso di effetto, l'α-pirrolidino-propriofenone dovrebbe essere l'unico materiale recuperato. Sicuramente questa sintesi è ideale in quanto si passa direttamente dal propiofenone commerciale al prodotto finale α-pirrolidino-propiofenone senza l'uso della distillazione sotto vuoto in quello che è fondamentalmente un processo "one-pot".
Per quanto riguarda il dosaggio, non lo so. Le compresse che dovevano essere prodotte, secondo il brevetto, idealmente avrebbero dovuto contenere 25 mg di prodotto ciascuna. Dovevano essere assunte ogni giorno a ogni pasto, per una dose giornaliera media di 75 mg. Gli effetti collaterali erano un temporaneo abbassamento della pressione sanguigna, con l'auspicabile assenza di una risposta ipertensiva osservata (Buon per me!).
(nota di fidelis: questo era a destra della sezione "US Pat. 3,001,910", ma in un riquadro a sé stante, quindi non ero sicuro di dove collocarlo esattamente) Possibile bromurazione/aminazione one-pot?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Per quanto riguarda l'aminazione diretta di α-bromochetoni con eterocicli, la Tabella II (p. 3460) di questo lavoro presenta rese del 66-99% per vari α-piridino-acetofenoni. Ciò suggerisce fortemente che procedere dalla fase di reazione CHCl3-EtOAc immediatamente alla sostituzione con la pirrolidina è il modo migliore e più sicuro di procedere. Poiché a nessuno piace maneggiare l'α-bromopropiofenone, questa modifica semplifica il processo dall'inizio alla fine. Mi chiedo se precipita un sale del prodotto desiderato o semplicemente un sale della pirrolidina stessa. O addirittura se c'è un sale precipitato?
Inizierei con la concentrazione della miscela CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), lavando il concentrato con NaOH diluito e poi acqua. Successivamente, la fase organica viene estratta con HCl al 10%, gli estratti acidi vengono riuniti e accuratamente basificati, il prodotto viene estratto in un solvente adatto e l'ammina viene precipitata con HCl secco. Ma chi lo sa? Forse il solvente può essere semplicemente evaporato per ottenere una base cristallina.
Semplice α-bromurazione del propiofenone con una resa del 95%.
Cito:
"Tra i molti modi per α-brominare i chetoni, abbiamo avuto risultati uniformemente eccellenti con CuBr2 in CHCl3-EtOAc a riflusso".
Tratto da:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedura generale:
2-Bromocilcodecanone
Il ciclododecanone (9,1 g, 0,050 mol), il cloroformio (50 mL) e l'acetato di etile (50 mL) sono stati posti in un pallone a tre colli da 250 mL dotato di agitatore magnetico, tubo di ingresso dell'azoto e condensatore a ricadere. Il bromuro rameico in polvere (22,3 g, 0,10 mol) è stato aggiunto in piccole porzioni nell'arco di 2 ore, mantenendo la miscela di reazione a 75-80°C mentre un flusso costante di azoto gassoso attraversava la soluzione di reazione. Il colore verde di ciascuna porzione è stato lasciato scomparire prima di aggiungere la porzione successiva. Al termine dell'aggiunta, la soluzione è stata riscaldata per 1,5 ore fino alla scomparsa del colore verde e del bromuro rameico scuro, raffreddata e filtrata; il bromuro rameico solido incolore è stato lavato con 25 mL di cloroformio. Il filtrato e i lavaggi combinati sono stati evaporati per rotazione e il residuo oleoso è stato ridisciogliuto in 200 mL di dietileterolo, lavato con acqua (50 mL), bicarbonato di sodio al 5% (2×50 mL) e salamoia (50 mL), quindi essiccato su solfato di sodio. Dopo filtrazione, evaporazione rotativa del solvente e raffreddamento (-10°C), l'olio risultante si è solidificato per dare cristalli color crema (11,8 g, 90%) di 2-bromociclododecanone.
L'α-Bromopropiofenone è stato preparato su scala di 100 mmol (aggiunta 1,5 h, agitazione 1,5 h) come olio. Resa 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [bp 110-111°C (3 mmHg)].
Secondo la Tabella I, la reazione con il propiofenone è durata complessivamente 5 ore con una resa del 95%.
Innanzitutto, si inizia con l'α-bromopropiofenone. Se non si dispone di questo precursore, bisogna ricavarlo da un propiofenone facilmente reperibile ed economico. Esistono molti modi per effettuare la trasformazione del propiofenone in α-bromopropiofenone, ma il migliore è il seguente:
Bromurazione selettiva con bromuro di rame (II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Abstract
Un sistema eterogeneo costituito da bromuro di rame(II) in cloroformio-etil acetato consente di ottenere una bromurazione selettiva dei chetoni. Questo sistema è il più pulito e il più diretto per la bromurazione selettiva finora riportato. Nel presente lavoro viene riportata la bromurazione selettiva degli idrossiacetofenoni.
Di seguito viene presentata una rassegna generale del processo di bromurazione dei chetoni (in particolare degli acetofenoni) con CuBr2 in solvente etilacetato/cloroformio 1:1 a riflusso.
Procedimento generale per la bromurazione eterogenea con bromuro di rame(II)
Il bromuro di rame(II) è stato macinato finemente, senza essiccazione, in un mortaio e pestello fino a circa 80 mesh per garantire un'ampia superficie di reazione. Il bromuro di rame(II) (0,050 mol) è stato posto in una beuta dotata di condensatore a ricadere, è stato aggiunto acetato di etile (25 mL) e portato a ricadere su un agitatore magnetico a piastra calda. Il composto da bromurare (0,030 moli; è consigliabile utilizzarne un leggero eccesso per evitare la possibilità di dibromurazione) è stato sciolto o diluito con cloroformio caldo (25 mL) (o altri 25 mL di acetato di etile se il composto non è solubile in cloroformio) e aggiunto alla beuta. La miscela di reazione risultante è stata portata a riflusso con agitazione vigorosa per assicurare la completa esposizione del bromuro di rame(II) al mezzo di reazione fino a quando la reazione è stata completata, come giudicato dal cambiamento di colore della soluzione da verde ad ambra, dalla scomparsa di tutto il solido nero e dalla cessazione dell'evoluzione dell'idrogeno bromuro. Con numerosi composti la bromurazione è stata stimata, in base alla composizione dei bromuri di rame misti recuperati, al 90-95% in 30-60 minuti, anche se il colore verde intenso persisteva molto più a lungo. Il colore può essere rimosso mediante decolorazione con Norit A dopo la rimozione del bromuro di rame(I) per filtrazione. In ogni caso è stato osservato un periodo di induzione che variava con il materiale di partenza. Il bromuro di rame(I) è stato raccolto per filtrazione e lavato bene con acetato di etile. Il recupero del bromuro di rame(I) è stato del 96-100% in ogni caso. I solventi sono stati rimossi dal filtrato a pressione ridotta, tranne quando il prodotto aveva un basso punto di ebollizione, caratteristica che richiedeva una distillazione frazionata.
In ogni caso, una volta ottenuto l'α-bromopropiofenone, si può procedere in due modi. La via più scomoda è quella in cui si deve isolare l'α-bromopropiofenone per poi utilizzarlo nella reazione successiva (noiosa e puzzolente, a meno che non si abbia l'α-bromopropiofenone già pronto):
Tenete presente che l'α-pirrolidino-propiofenone è uno dei loro modelli sperimentali, ma per l'esempio di reazione sperimentale usano la dietilammina per ottenere l'α-dietilammino-propiofenone. Sostituendo la pirrolidina alla dietilammina in questa reazione si ottiene l'α-pirrolidino-propiofenone desiderato.
Tratto da Chem. Abs. Vol. 56, 2384g e/o US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g di α-bromopropiofenone e 850 g di dietilammina vengono combinati sotto agitazione e riscaldati a bagnomaria fino all'ebollizione. Il precipitato viene filtrato sotto aspirazione e lavato con benzene. Il filtrato viene agitato con cloruro di idrogeno acquoso, la soluzione acquosa viene resa alcalina ed eterificata. La soluzione liberata dall'etere viene frazionata. Il punto di ebollizione (6 mm) è 140°C e la resa 800g. La base viene sciolta in acetato di etile e precipitata con cloruro di idrogeno isopropanolico. Dopo filtrazione per aspirazione e lavaggio con etere, la resa è di 750 g (80%) e il punto di fusione è di 168 °C."
Un modo molto migliore e conveniente di procedere è quello di iniziare proprio da dove si è interrotta la sintesi dell'α-bromopropiofenone in acetato di etile/cloroformio a riflusso: sostituendo la pirrolidina con la piridina si otterrà l'α-pirrolidino-propiofenone desiderato.
Preparazione dei sali sostituiti di 1-benzoilpiridinio
"I bromuri di piridinio possono essere preparati direttamente dal filtrato contenente l'α-bromo chetone grezzo, aggiungendo un leggero eccesso (0,03 mol) di piridina e riscaldando su bagno di vapore. Una procedura alternativa consisteva nell'eliminare il cloroformio-etil acetato a pressione ridotta e sciogliere l'α-bromo chetone grezzo (lacrimogeno!) in acetone prima di aggiungere la piridina. Quest'ultimo metodo ha talvolta dato prodotti grezzi meno decolorati e con punti di fusione più elevati. Entrambi i metodi hanno dato buone rese".
Direi che 24 ore sono sufficienti per ottenere la trasformazione desiderata. Probabilmente ne basterebbero meno. Si potrebbe facilmente valutare il progresso della reazione osservando la lenta deposizione del sale di piridina. Inoltre, non si teme la formazione di prodotti collaterali significativi, poiché la natura della struttura dell'α-pirrolidino-propiofenone evita la formazione di contaminanti pirazinici. In caso di effetto, l'α-pirrolidino-propriofenone dovrebbe essere l'unico materiale recuperato. Sicuramente questa sintesi è ideale in quanto si passa direttamente dal propiofenone commerciale al prodotto finale α-pirrolidino-propiofenone senza l'uso della distillazione sotto vuoto in quello che è fondamentalmente un processo "one-pot".
Per quanto riguarda il dosaggio, non lo so. Le compresse che dovevano essere prodotte, secondo il brevetto, idealmente avrebbero dovuto contenere 25 mg di prodotto ciascuna. Dovevano essere assunte ogni giorno a ogni pasto, per una dose giornaliera media di 75 mg. Gli effetti collaterali erano un temporaneo abbassamento della pressione sanguigna, con l'auspicabile assenza di una risposta ipertensiva osservata (Buon per me!).
(nota di fidelis: questo era a destra della sezione "US Pat. 3,001,910", ma in un riquadro a sé stante, quindi non ero sicuro di dove collocarlo esattamente) Possibile bromurazione/aminazione one-pot?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Per quanto riguarda l'aminazione diretta di α-bromochetoni con eterocicli, la Tabella II (p. 3460) di questo lavoro presenta rese del 66-99% per vari α-piridino-acetofenoni. Ciò suggerisce fortemente che procedere dalla fase di reazione CHCl3-EtOAc immediatamente alla sostituzione con la pirrolidina è il modo migliore e più sicuro di procedere. Poiché a nessuno piace maneggiare l'α-bromopropiofenone, questa modifica semplifica il processo dall'inizio alla fine. Mi chiedo se precipita un sale del prodotto desiderato o semplicemente un sale della pirrolidina stessa. O addirittura se c'è un sale precipitato?
Inizierei con la concentrazione della miscela CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), lavando il concentrato con NaOH diluito e poi acqua. Successivamente, la fase organica viene estratta con HCl al 10%, gli estratti acidi vengono riuniti e accuratamente basificati, il prodotto viene estratto in un solvente adatto e l'ammina viene precipitata con HCl secco. Ma chi lo sa? Forse il solvente può essere semplicemente evaporato per ottenere una base cristallina.
Semplice α-bromurazione del propiofenone con una resa del 95%.
Cito:
"Tra i molti modi per α-brominare i chetoni, abbiamo avuto risultati uniformemente eccellenti con CuBr2 in CHCl3-EtOAc a riflusso".
Tratto da:
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procedura generale:
2-Bromocilcodecanone
Il ciclododecanone (9,1 g, 0,050 mol), il cloroformio (50 mL) e l'acetato di etile (50 mL) sono stati posti in un pallone a tre colli da 250 mL dotato di agitatore magnetico, tubo di ingresso dell'azoto e condensatore a ricadere. Il bromuro rameico in polvere (22,3 g, 0,10 mol) è stato aggiunto in piccole porzioni nell'arco di 2 ore, mantenendo la miscela di reazione a 75-80°C mentre un flusso costante di azoto gassoso attraversava la soluzione di reazione. Il colore verde di ciascuna porzione è stato lasciato scomparire prima di aggiungere la porzione successiva. Al termine dell'aggiunta, la soluzione è stata riscaldata per 1,5 ore fino alla scomparsa del colore verde e del bromuro rameico scuro, raffreddata e filtrata; il bromuro rameico solido incolore è stato lavato con 25 mL di cloroformio. Il filtrato e i lavaggi combinati sono stati evaporati per rotazione e il residuo oleoso è stato ridisciogliuto in 200 mL di dietileterolo, lavato con acqua (50 mL), bicarbonato di sodio al 5% (2×50 mL) e salamoia (50 mL), quindi essiccato su solfato di sodio. Dopo filtrazione, evaporazione rotativa del solvente e raffreddamento (-10°C), l'olio risultante si è solidificato per dare cristalli color crema (11,8 g, 90%) di 2-bromociclododecanone.
L'α-Bromopropiofenone è stato preparato su scala di 100 mmol (aggiunta 1,5 h, agitazione 1,5 h) come olio. Resa 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [bp 110-111°C (3 mmHg)].
Secondo la Tabella I, la reazione con il propiofenone è durata complessivamente 5 ore con una resa del 95%.
