Introduzione.
Chiunque abbia provato sa che sintetizzare le triptamine è una vera e propria sofferenza e richiede molto know-how ed esperienza. In particolare, la DMT stessa è nota per essere molto difficile da ottenere in forma pura. La via classica del cloruro di ossalile è riservata a chimici esperti. La fase di riduzione finale deve essere così drastica che il prodotto finale è estremamente difficile da purificare. Per la purificazione è necessario avere a portata di mano un apparecchio per la sublimazione.
È per questo motivo che ho cercato metodi alternativi e ho ritrovato la vecchia via di Fish partendo dall'acido indoleacetico (IAA). L'IAA è utilizzato in agricoltura/orticoltura come ormone di crescita delle piante, il che lo rende un precursore accessibile e ottenibile. Può essere acquistato senza problemi sul mercato chimico o sintetizzato per la produzione su larga scala.
Nella prima fase, l'etere viene convertito in ammina. Questa fase funziona bene in una soluzione acquosa al 40% di dimetilammina, utilizzando H2SO4 conc. allo 0,5-1% come catalizzatore. La reazione avviene a temperatura ambiente, ma è lenta: sono necessarie 48 ore per il completamento. È facilmente monitorabile mediante TLC, utilizzando etilacetato con un pizzico di MeOH o qualcosa di polare come questo. Dopo il completamento è necessaria un'estrazione acido-base per rimuovere il catalizzatore e il prodotto grezzo viene evaporato per ottenere un olio denso e rossastro. Questo può essere ricristallizzato da acetato di etile. La resa è di circa il 50% da questa cristallizzazione. L'ammide si rompe durante la cristallizzazione. Questo è evidente dalla TLC: appaiono due macchie, una sopra e una sotto l'ammide, nessuna delle quali è il materiale di partenza (IAA). Quando c'è troppa robaccia nella soluzione, non si verifica più la cristallizzazione. Questo è strano, perché il prodotto grezzo della sostituzione è abbastanza puro. Ma non abbastanza puro da poterlo ridurre direttamente nella fase successiva, la ricristallizzazione è essenziale.
Altre cose strane: L'IAA si è dimostrato totalmente inerte nei confronti della dipropilammina in condizioni altrimenti identiche. Il liquido madre può essere cromato per ottenere un'ammide pura, di nuovo. Il tentativo di cristallizzare nuovamente questa roba porta alla stessa resa del 50% in materiale solido.
La riduzione di questa ammide viene effettuata con LiAlH4, o meglio con NaAlH4. So che il sodio è molto meno comune e di solito è disponibile solo in qualità tecnologica (90% di purezza), ma la lavorazione è molto più semplice, in quanto si aggrega molto meglio durante la lavorazione. Come per tutte le riduzioni di idruri, un agitatore meccanico sopraelevato è preferibile a un agitatore magnetico. Funziona meglio. La soluzione organica può essere facilmente decantata. La riduzione viene eseguita in THF per 4 ore (o etere etilico). Utilizzare non più di 1,5 ml di acqua per grammo di idruro usato per idrolizzare la soluzione raffreddata. La soluzione decantata o filtrata è notevolmente incolore (ma solo se si è ascoltato prima e si è usata solo l'ammide cristallina nella fase di riduzione). È importante che le fasi successive vengano eseguite velocemente. Non in fretta e furia, ma velocemente. Se avete usato il THF, aggiungete abbastanza etere per ottenere una buona separazione delle fasi e fate un'estrazione acido-base in modo da ritrovarvi con la base (triptamina) in una soluzione di etere. Durante l'estrazione, la soluzione diventerà sempre più rossastra (non è una buona cosa). Se trovate un metodo per evitare questo problema, fatemelo sapere. Dopo l'evaporazione, la triptamina grezza viene sciolta in esano bollente (meglio se cicloesano).
È molto difficile, e dopo un po' si può aggiungere etilacetato a goccia per ottenere tutto in soluzione, ma non troppo. Devono essere circa 30 ml di esano per grammo di triptamina. Mantenere l'ebollizione! Quando si raffredda, di solito si separa un olio. Questo va bene, poiché l'olio è profondamente colorato, lasciando una soluzione molto meno colorata. Dopo un po' di tempo, decantare l'olio, che si raccoglie sul fondo o si attacca alle pareti, in una beuta pulita. Questo matraccio è freddo, per cui si estraggono molti altri oli, si riscalda a riflusso fino a quando tutto è in soluzione e si pulisce il primo matraccio mentre il secondo si raffredda. Decantare nuovamente dagli oli. Ripetere tutte le volte che si ritiene necessario. In questo modo si può ottenere una soluzione perfettamente limpida, facendo attenzione all'etilacetato. Non troppo. Se la soluzione è sufficientemente limpida, si può seminare con un cristallo e metterla nel congelatore. Senza un seme, il compito è piuttosto disperato. Se proprio non ne avete uno, sciogliete l'olio decantato in precedenza e lasciatelo evaporare in una capsula di Petri o giù di lì. In questo modo si può ottenere un materiale semisolido che può andare bene per la semina, ma non corrisponde alle mie esigenze sul prodotto finale. Se il seme si scioglie, la soluzione preparata è un modo per diluire, far evaporare un po' e riprovare. Con questo metodo si possono ottenere cristalli di DMT solo leggermente giallastri. La vera roba chiara si ottiene solo per sublimazione.
Quello che vi propongo non è una scoperta, ma ovviamente l'autore dedica un po' di tempo al processo di purificazione. Purtroppo il materiale non sopravvive alla cromatografia su colonna. È molto importante lavorare velocemente e sapere cosa si sta facendo, scherzare con le triptamine non è una buona idea, non perdonano. Cercare di purificare un prodotto sporco non fa che peggiorare le cose, ecco perché è importante iniziare con un prodotto abbastanza puro. Le condizioni più delicate della riduzione di un'ammide semplice invece che di una gliossilammide forniscono un prodotto grezzo molto più pulito.
Forse la cosa più importante è che l'IAA è probabilmente disponibile per coloro che sono disposti a spendere un po' di tempo e il primo passo è il più semplice che si possa fare in chimica organica. La TLC è essenziale durante l'intero processo per controllare come stanno andando le cose.
È per questo motivo che ho cercato metodi alternativi e ho ritrovato la vecchia via di Fish partendo dall'acido indoleacetico (IAA). L'IAA è utilizzato in agricoltura/orticoltura come ormone di crescita delle piante, il che lo rende un precursore accessibile e ottenibile. Può essere acquistato senza problemi sul mercato chimico o sintetizzato per la produzione su larga scala.
Nella prima fase, l'etere viene convertito in ammina. Questa fase funziona bene in una soluzione acquosa al 40% di dimetilammina, utilizzando H2SO4 conc. allo 0,5-1% come catalizzatore. La reazione avviene a temperatura ambiente, ma è lenta: sono necessarie 48 ore per il completamento. È facilmente monitorabile mediante TLC, utilizzando etilacetato con un pizzico di MeOH o qualcosa di polare come questo. Dopo il completamento è necessaria un'estrazione acido-base per rimuovere il catalizzatore e il prodotto grezzo viene evaporato per ottenere un olio denso e rossastro. Questo può essere ricristallizzato da acetato di etile. La resa è di circa il 50% da questa cristallizzazione. L'ammide si rompe durante la cristallizzazione. Questo è evidente dalla TLC: appaiono due macchie, una sopra e una sotto l'ammide, nessuna delle quali è il materiale di partenza (IAA). Quando c'è troppa robaccia nella soluzione, non si verifica più la cristallizzazione. Questo è strano, perché il prodotto grezzo della sostituzione è abbastanza puro. Ma non abbastanza puro da poterlo ridurre direttamente nella fase successiva, la ricristallizzazione è essenziale.
Altre cose strane: L'IAA si è dimostrato totalmente inerte nei confronti della dipropilammina in condizioni altrimenti identiche. Il liquido madre può essere cromato per ottenere un'ammide pura, di nuovo. Il tentativo di cristallizzare nuovamente questa roba porta alla stessa resa del 50% in materiale solido.
La riduzione di questa ammide viene effettuata con LiAlH4, o meglio con NaAlH4. So che il sodio è molto meno comune e di solito è disponibile solo in qualità tecnologica (90% di purezza), ma la lavorazione è molto più semplice, in quanto si aggrega molto meglio durante la lavorazione. Come per tutte le riduzioni di idruri, un agitatore meccanico sopraelevato è preferibile a un agitatore magnetico. Funziona meglio. La soluzione organica può essere facilmente decantata. La riduzione viene eseguita in THF per 4 ore (o etere etilico). Utilizzare non più di 1,5 ml di acqua per grammo di idruro usato per idrolizzare la soluzione raffreddata. La soluzione decantata o filtrata è notevolmente incolore (ma solo se si è ascoltato prima e si è usata solo l'ammide cristallina nella fase di riduzione). È importante che le fasi successive vengano eseguite velocemente. Non in fretta e furia, ma velocemente. Se avete usato il THF, aggiungete abbastanza etere per ottenere una buona separazione delle fasi e fate un'estrazione acido-base in modo da ritrovarvi con la base (triptamina) in una soluzione di etere. Durante l'estrazione, la soluzione diventerà sempre più rossastra (non è una buona cosa). Se trovate un metodo per evitare questo problema, fatemelo sapere. Dopo l'evaporazione, la triptamina grezza viene sciolta in esano bollente (meglio se cicloesano).
È molto difficile, e dopo un po' si può aggiungere etilacetato a goccia per ottenere tutto in soluzione, ma non troppo. Devono essere circa 30 ml di esano per grammo di triptamina. Mantenere l'ebollizione! Quando si raffredda, di solito si separa un olio. Questo va bene, poiché l'olio è profondamente colorato, lasciando una soluzione molto meno colorata. Dopo un po' di tempo, decantare l'olio, che si raccoglie sul fondo o si attacca alle pareti, in una beuta pulita. Questo matraccio è freddo, per cui si estraggono molti altri oli, si riscalda a riflusso fino a quando tutto è in soluzione e si pulisce il primo matraccio mentre il secondo si raffredda. Decantare nuovamente dagli oli. Ripetere tutte le volte che si ritiene necessario. In questo modo si può ottenere una soluzione perfettamente limpida, facendo attenzione all'etilacetato. Non troppo. Se la soluzione è sufficientemente limpida, si può seminare con un cristallo e metterla nel congelatore. Senza un seme, il compito è piuttosto disperato. Se proprio non ne avete uno, sciogliete l'olio decantato in precedenza e lasciatelo evaporare in una capsula di Petri o giù di lì. In questo modo si può ottenere un materiale semisolido che può andare bene per la semina, ma non corrisponde alle mie esigenze sul prodotto finale. Se il seme si scioglie, la soluzione preparata è un modo per diluire, far evaporare un po' e riprovare. Con questo metodo si possono ottenere cristalli di DMT solo leggermente giallastri. La vera roba chiara si ottiene solo per sublimazione.
Quello che vi propongo non è una scoperta, ma ovviamente l'autore dedica un po' di tempo al processo di purificazione. Purtroppo il materiale non sopravvive alla cromatografia su colonna. È molto importante lavorare velocemente e sapere cosa si sta facendo, scherzare con le triptamine non è una buona idea, non perdonano. Cercare di purificare un prodotto sporco non fa che peggiorare le cose, ecco perché è importante iniziare con un prodotto abbastanza puro. Le condizioni più delicate della riduzione di un'ammide semplice invece che di una gliossilammide forniscono un prodotto grezzo molto più pulito.
Forse la cosa più importante è che l'IAA è probabilmente disponibile per coloro che sono disposti a spendere un po' di tempo e il primo passo è il più semplice che si possa fare in chimica organica. La TLC è essenziale durante l'intero processo per controllare come stanno andando le cose.
Attrezzatura e vetreria.
- Pallone a tre fondi nudi da 200 ml;
- Becher da 100 ml (x2);
- Condensatore a ricaduta;
- Agitatore magnetico con riscaldatore;
- Kit TLC (SiO2/EtOAc/MeOH);
- Macchina Rotavap con bagno d'acqua;
- Aspiratore;
- Termometro da laboratorio (da -20 °C a 200 °C) con adattatore per matraccio a tre colli;
- Imbuto convenzionale piccolo (d 10 cm);
- Beuta da 200 ml (x2);
- Pallone Buchner e imbuto;
- Bilancia da laboratorio (0,1 g-100 g è adatta);
- Pallone di evaporazione da 100 ml;
- Carta da filtro;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Bagno di ghiaccio (0 °C);
- Essiccatore sotto vuoto;
- Cilindro di misurazione da 100 ml e 20 ml.
Reagenti.
- 1 g di indolo-3-acetico;
- 0,5 l MeOH;
- 100 ml di EtOAc;
- 10 ml di H2SO4 concentrato;
- 50 g di CaCO3 (NaHCO3);
- ~5-6 l di acqua distillata per riempire il bagno della macchina rotavap;
- 20 ml di Dimetilammina (DMA) 40% soluzione acquosa;
- 1 g di LiAlH4;
- 50 ml di THF (tetraidrofurano);
- 50 ml DCM (diclorometano);
- 200 g di MgSO4 anidro;
Nota sulla sicurezza: ènecessario utilizzare vetro chimico, guanti, camice chimico e respiratore.
Procedura.
Indolo-3-acetato di metile (1) (IAA).Una soluzione di 1 g (5,3 mmol) di acido indolo-3-acetico in 70 ml di MeOH con alcune gocce di acido solforico concentrato (98,3% H2SO4) è stata riscaldata a riflusso per due ore fino alla completa scomparsa dell'acido indolo-acetico, verificata mediante TLC su lastre di allumina utilizzando etilacetato (EtOAc), Rf acido indolo-acetico (acido) 0,1, Rf Metile Indolo-3-Acetato(1) 0,9. La soluzione è stata neutralizzata con CaCO3 (NaOAc). La soluzione è stata neutralizzata con CaCO3 (NaHCO3), filtrata e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta in una macchina rotavap. Il prodotto grezzo è stato cristallizzato da metanolo per ottenere 0,95 g (5,0 mmol, 95%), punto di fusione (mp) 48-48,5 °C.
2-(3-Indolil)-N,N-dimetilacetammide (2).
L'indolo-3-acetato (1) è stato sciolto in 20 ml di soluzione acquosa di dimetilammina (DMA) al 40%. È stata agitata a 20 °C per 40 ore, la reazione è stata analizzata mediante TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetammide(2) 0,5; Rf Indolo-3-Acetato(1) 0,8. L'eccesso di DMA è stato evaporato a 20 °C sotto pressione ridotta per evitare l'idrolisi dell'ammide. Il prodotto è stato filtrato e purificato per sublimazione sotto pressione ridotta per ottenere 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
L'indolo-3-acetato (1) è stato sciolto in 20 ml di soluzione acquosa di dimetilammina (DMA) al 40%. È stata agitata a 20 °C per 40 ore, la reazione è stata analizzata mediante TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetammide(2) 0,5; Rf Indolo-3-Acetato(1) 0,8. L'eccesso di DMA è stato evaporato a 20 °C sotto pressione ridotta per evitare l'idrolisi dell'ammide. Il prodotto è stato filtrato e purificato per sublimazione sotto pressione ridotta per ottenere 0,8 g (4 mmol, 80%), mp 119-120 °C.
N,N-Dimetiltriptamina (3).
A una sospensione agitata di LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) in THF secco (15 ml), è stata aggiunta lentamente la 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetammide(2) (0,4 g, 1,98 mmol), sciolta in diclorometano secco (25 ml). La miscela è stata agitata per 48 ore a temperatura ambiente in atmosfera di azoto fino alla completa scomparsa dell'ammide(2), verificata mediante TLC, silicagel/metanolo, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Indolyl)-N, N-dimethylacetamide(2) 0,8. La miscela è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio e trattata con diverse gocce d'acqua per decomporre l'eccesso di reattivo LiAlH4. La miscela di reazione è stata filtrata sotto vuoto con l'aiuto di un matraccio Buchner per rimuovere i solidi residui, essiccata su MgSO4 anidro in un essiccatore sotto vuoto e i solventi sono stati rimossi. Laresa è stata del 76% (0,28 g, 1,5 mmol) di un olio incolore che ha cristallizzato nel congelatore (-20 °C) in una settimana, con una mp di 44-45 °C (ossalato, mp 151-151 °C).
A una sospensione agitata di LiAlH4 (0,4 g, 10,5 mmol) in THF secco (15 ml), è stata aggiunta lentamente la 2-(3-Indolil)-N, N-dimetilacetammide(2) (0,4 g, 1,98 mmol), sciolta in diclorometano secco (25 ml). La miscela è stata agitata per 48 ore a temperatura ambiente in atmosfera di azoto fino alla completa scomparsa dell'ammide(2), verificata mediante TLC, silicagel/metanolo, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Indolyl)-N, N-dimethylacetamide(2) 0,8. La miscela è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio e trattata con diverse gocce d'acqua per decomporre l'eccesso di reattivo LiAlH4. La miscela di reazione è stata filtrata sotto vuoto con l'aiuto di un matraccio Buchner per rimuovere i solidi residui, essiccata su MgSO4 anidro in un essiccatore sotto vuoto e i solventi sono stati rimossi. Laresa è stata del 76% (0,28 g, 1,5 mmol) di un olio incolore che ha cristallizzato nel congelatore (-20 °C) in una settimana, con una mp di 44-45 °C (ossalato, mp 151-151 °C).
Sintesi del metile indolo-3-acetato (1) (IAA) dall'indolo.
Questa fase è descritta per la produzione di IAA su larga scala, ma allo stesso tempo è possibile ridurre i lotti e utilizzare attrezzature più piccole. È molto importante utilizzare attrezzature metalliche perché la vetreria viene danneggiata dagli alcali ad alta temperatura e per lunghi periodi di esposizione.
Procedura.
L'autoclave a bascula in acciaio inossidabile viene caricata con 270 g (4,1 moli) di idrossido di potassio all'85% e 351 g (3,00 moli) di indolo, quindi vengono aggiunti gradualmente 360 g (3,3 moli) di acido glicolico acquoso al 70%. Se i reagenti vengono aggiunti in quest'ordine, con l'acido glicolico introdotto nell'arco di 5-10 minuti, non si verifica un riscaldamento violento perché il calore di neutralizzazione viene utilizzato per sciogliere l'indolo. È possibile utilizzare una quantità equivalente di acido glicolico anidro, ma questo non offre alcun vantaggio particolare. L'autoclave viene chiusa e fatta oscillare a 250 °C per circa 18 ore. Questi limiti non sono critici, ma probabilmente sono ottimali. Tempi di reazione di 24-30 ore non sono particolarmente dannosi e si possono ottenere alte rese di prodotto entro 12 ore. La temperatura può variare da 230 °C a 270 °C con un effetto minimo sulla resa del prodotto. Lamiscela di reazione viene raffreddata a meno di 50 °C, si aggiungono 500 ml di acqua e l'autoclave viene fatta oscillare a 100 °C per 30 minuti per sciogliere l'indolo-3-acetato di potassio.
Procedura.
L'autoclave a bascula in acciaio inossidabile viene caricata con 270 g (4,1 moli) di idrossido di potassio all'85% e 351 g (3,00 moli) di indolo, quindi vengono aggiunti gradualmente 360 g (3,3 moli) di acido glicolico acquoso al 70%. Se i reagenti vengono aggiunti in quest'ordine, con l'acido glicolico introdotto nell'arco di 5-10 minuti, non si verifica un riscaldamento violento perché il calore di neutralizzazione viene utilizzato per sciogliere l'indolo. È possibile utilizzare una quantità equivalente di acido glicolico anidro, ma questo non offre alcun vantaggio particolare. L'autoclave viene chiusa e fatta oscillare a 250 °C per circa 18 ore. Questi limiti non sono critici, ma probabilmente sono ottimali. Tempi di reazione di 24-30 ore non sono particolarmente dannosi e si possono ottenere alte rese di prodotto entro 12 ore. La temperatura può variare da 230 °C a 270 °C con un effetto minimo sulla resa del prodotto. Lamiscela di reazione viene raffreddata a meno di 50 °C, si aggiungono 500 ml di acqua e l'autoclave viene fatta oscillare a 100 °C per 30 minuti per sciogliere l'indolo-3-acetato di potassio.
La soluzione acquosa viene raffreddata a 25 °C e rimossa dall'autoclave, l'autoclave viene risciacquata bene con acqua e si aggiunge acqua fino a raggiungere un volume totale di soluzione di 3 L. La soluzione viene estratta con 500 ml. di etere (questa estrazione può essere omessa. Tuttavia, rimuove le tracce di materiale neutro e, di conseguenza, dà un prodotto con una maggiore stabilità del colore). Lafase acquosa viene acidificata a 20-30 °C con acido cloridrico concentrato (HCl aq) e quindi raffreddata a 10 °C.
Questa operazione è più convenientemente condotta in un pallone dotato di agitatore. L'acido indolo-3-acetico che precipita viene raccolto in un imbuto di Büchner, lavato con abbondante acqua fredda ed essiccato all'aria o in un essiccatore sotto vuoto al riparo dalla luce diretta. Il prodotto si asciuga lentamente e di solito sono necessari diversi giorni all'aria o 24 ore in un essiccatore sotto vuoto. Se l'essiccazione avviene alla luce diretta, si verifica una notevole colorazione. L'essiccazione in un forno riscaldato o la rimozione dell'acqua come azeotropo del benzene non sono soddisfacenti a causa di una certa decarbossilazione a skatole. Il prodotto deve essere conservato in una bottiglia scura al riparo dalla luce solare diretta; peso 455-490 g. (87-93%); m.p. 163-165 °C.
L'acido indolo-3-acetico, di colore crema, è di elevata purezza. Se si desidera un'ulteriore purificazione, questa può essere effettuata comodamente per ricristallizzazione dall'acqua. Per 30 g di acido si utilizza un litro di acqua, con l'aggiunta di 10 g di carbone decolorante. Sirecuperano circa 22 g. di un prodotto quasi incolore, con una temperatura di 164-166 °C.
L'acido indolo-3-acetico, di colore crema, è di elevata purezza. Se si desidera un'ulteriore purificazione, questa può essere effettuata comodamente per ricristallizzazione dall'acqua. Per 30 g di acido si utilizza un litro di acqua, con l'aggiunta di 10 g di carbone decolorante. Sirecuperano circa 22 g. di un prodotto quasi incolore, con una temperatura di 164-166 °C.
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