DMT (2-(1H-Indol-3-il)-N, N-dimetiletanamina); N, N-Dimetiltriptamina; N, N-DMTl; "Dmitry", "The Glory"; "The Spirit Molecule"; jim; jam; aya; jungle spice; spice; changa; god molecule - una sostanza psicoattiva appartenente al gruppo delle triptamine sostituite e caratterizzata da effetti psichedelici estremamente potenti e da un'azione a breve termine, appartiene alla classe degli entheogeni. Le origini dell'uso dell'ayahuasca nel bacino amazzonico si perdono nelle nebbie della preistoria. Nessuno può dire con certezza dove questa pratica abbia avuto origine, e tutto ciò che si può affermare con certezza è che era già diffusa tra numerose tribù indigene del bacino amazzonico quando l'ayahuasca è stata portata all'attenzione degli etnografi occidentali a metà del XIX secolo. Questo fatto, da solo, ne dimostra l'antichità; oltre a ciò, si sa ben poco. Plutarco Naranjo, etnografo equatoriano, ha riassunto le poche informazioni disponibili sulla preistoria dell'ayahuasca (Naranjo 1979, 1986). Esistono numerose prove archeologiche, sotto forma di vasi di ceramica, statuette antropomorfe, vassoi e tubi per sniffare, ecc, che l'uso di allucinogeni vegetali era ben radicato nell'Amazzonia ecuadoriana già nel 1500-2000 a.C. Sfortunatamente, la maggior parte delle prove specifiche, sotto forma di polveri vegetali, vassoi per il tabacco da fiuto e pipe, si riferisce all'uso di piante psicoattive diverse dall'ayahuasca, come la coca, il tabacco e il tabacco da fiuto allucinogeno derivato dalla specie Anadenanthera e noto come vilka e vari altri nomi. Non esiste nulla sotto forma di materiale iconografico o di resti botanici conservati che stabilisca inequivocabilmente l'uso preistorico dell'ayahuasca, anche se è probabile che queste culture precolombiane, sofisticate nell'uso di una varietà di piante psicotrope, conoscessero anche l'ayahuasca e la sua preparazione. La mancanza di dati è comunque frustrante, soprattutto per quanto riguarda una questione che ha affascinato gli etnofarmacologi fin dalla fine degli anni '60, quando la sua importanza è stata portata alla luce per la prima volta grazie al lavoro di Richard Schultes e dei suoi studenti. Come già detto, l'ayahuasca è unica tra gli allucinogeni vegetali in quanto viene preparata dalla combinazione di due piante: la corteccia o gli steli della specie Banisteriopsis, insieme alle foglie della specie Psychotria o ad altre miscele contenenti DMT. La bevanda dipende da questa combinazione unica per la sua attività. Sembra poco probabile combinare accidentalmente le due piante per ottenere un preparato attivo quando nessuna delle due è particolarmente attiva da sola, eppure sappiamo che a un certo punto della preistoria è stata scoperta questa combinazione fortuita. A quel punto, l'ayahuasca è stata "inventata". Come sia stata fatta questa scoperta e chi ne sia stato il responsabile non lo sapremo mai, anche se ci sono diversi miti affascinanti che affrontano l'argomento. Gli ayahuasqueros meticci del Perù vi diranno ancora oggi che questa conoscenza proviene direttamente dai "maestri delle piante" (Luna 1984), mentre i mestres del culto sincretico brasiliano, l'UDV, vi diranno con altrettanta convinzione che la conoscenza proviene dal "primo scienziato", Re Salomone, che impartì la tecnologia al re Inca durante una visita poco pubblicizzata nel Nuovo Mondo nell'antichità. In mancanza di dati, queste spiegazioni sono tutto ciò che abbiamo. Tutto ciò che possiamo affermare con sicurezza è che la conoscenza delle tecniche di preparazione dell'ayahuasca, compresa la conoscenza delle piante di miscela appropriate, si era diffusa in tutta l'Amazzonia quando l'uso dell'ayahuasca è arrivato all'attenzione di qualsiasi ricercatore moderno.
Negli ultimi cento anni, l'uso dell'ayahuasca si è diffuso in Perù,
Fiedler et al. hanno studiato le motivazioni dell'uso tra i membri del Santo Daime e hanno riscontrato che le ragioni erano costantemente religiose o spirituali, oltre che di autotrattamento. I viaggi alla ricerca di un'esperienza allucinogena trasformativa sono indicati in letteratura come turismo delle droghe, turismo spirituale o moderno turismo sciamanico. Il turismo dell'ayahuasca sta crescendo in popolarità e il più delle volte coinvolge turisti non indigeni che si recano in Amazzonia con viaggi all-inclusive per partecipare a una cerimonia di ayahuasca guidata da uno sciamano. Un articolo analizza il ruolo di Internet nell'evoluzione del turismo dell'ayahuasca, in particolare esaminando il sito web di una di queste compagnie turistiche, la Blue Morpho Tours, e suggerisce che queste esperienze rappresentano la ricerca dell'autentico "Altro etnico". Il turismo sciamanico moderno è discusso in una tesi di laurea di Fotiou e in articoli di Winkelman e Arrevalo, entrambi i quali hanno raccolto dati che dimostrano che le motivazioni per partecipare a un'esperienza di questo tipo di solito non sono scuse per la sperimentazione di droghe, ma sono realmente ricercate come pellegrinaggi spirituali. Kavenska e Simonova hanno esaminato le motivazioni, le percezioni e i tratti della personalità di 77 partecipanti allo studio che si erano recati in Sud America per fare uso di ayahuasca. Le motivazioni includevano "curiosità, desiderio di trattare problemi di salute mentale, bisogno di conoscenza di sé, interesse per la medicina psichedelica, sviluppo spirituale e ricerca di una direzione nella vita". I benefici dichiarati includono la conoscenza di sé, il miglioramento delle relazioni interpersonali e l'acquisizione di nuove prospettive di vita. I partecipanti hanno ottenuto punteggi significativamente superiori alla media nelle scale PSSI di "intuizione, ottimismo, ambizione, fascino e disponibilità e significativamente inferiori nelle scale di diffidenza e tranquillità". Sebbene la maggior parte delle esperienze di questo tipo con l'ayahuasca siano relativamente sicure, Arrevalo mette in guardia dagli sciamani inesperti o falsi che utilizzano piante tossiche come additivi per la preparazione dell'ayahuasca. Balikova riferisce di una "sessione di meditazione" tenutasi a Praga nel 2001 (denominata "liberazione dell'autoipnosi degli uomini della medicina della foresta") che si è conclusa con l'ipotensione e l'ipertermia di molti partecipanti, con alcuni che hanno persino richiesto la ventilazione meccanica. Ciò è stato attribuito a un effetto sinergico tra l'harmina e due anticolinergici, l'atropina e la scopolamina, presenti nell'infuso presumibilmente ricavato da piante chiamate "Ikitos" o "Toe". Tuttavia, questi anticolinergici non si trovano nell'ayahuasca. Alexander Shulgin ha sintetizzato e provato personalmente centinaia di sostanze psicoattive. Insieme a sua moglie, Ann Shulgin, ha scritto il libro TIKHAL (Tryptamines I have known and loved), che contiene un'autobiografia romanzata e saggi, oltre a un manuale di sintesi di 55 triptamine sostituite, suggerimenti di dosaggio e resoconti dell'esperienza soggettiva dell'assunzione di queste sostanze. La ricerca sull'ayahuasca è decollata nel 1993, quando un'équipe multidisciplinare ha avviato un'indagine completa sugli effetti fisiologici e psicologici immediati e sulla farmacologia dell'uso dell'ayahuasca in 15 membri adulti maschi di lunga data (più di 10 anni) della Chiesa União do Vegetal (UDV), denominata Progetto Hoasca e condotta da un'équipe internazionale di ricercatori nella città di Manaus, in Brasile. Si è trattato di uno studio osservazionale che ha messo a confronto questi consumatori con 15 non consumatori di sesso
La DMT è classificata come droga di serie I dalla Convenzione delle Nazioni Unite del 1971 sulle sostanze psicotrope. Tuttavia, questo provvedimento non ha regolamentato le sostanze naturali contenenti DMT, come l'ayahuasca.
In Canada, il Controlled Drugs and Substances Act è una legge federale emanata nel 1996 che regola una grande varietà di sostanze psicoattive illecite, tra cui oppioidi, allucinogeni, cannabis e cocaina, in conformità con le leggi internazionali. È interessante notare che esiste una
La DMT si presenta in varie forme, che si adattano a diversi metodi di assunzione e che modificano la durata dell'esperienza. La DMT pura è una polvere cristallina o un solido bianco, ma più comunemente si trova come polvere o solido giallo-rosa. Si trova anche in miscele di erbe chiamate "changa". È un'idea errata comune che la DMT venga consumata con successo fumando. Una fiamma aperta diretta ne provoca la combustione e l'inattività. La DMT si presenta in molte forme e dimensioni e, una volta estratta, è solitamente costituita da cristalli di colore giallo-arancio pallido o bianco puro. L'ossidazione, gli oli e altre
Nella sua forma libera (comunemente usata per l'inalazione), la DMT può essere vista come cristalli chiari o bianchi. Ha un punto di fusione (Mp) compreso tra 44,6 °C e 46,8 °C e un valore di pKa di 8,68, essendo solubile solo in acido acetico diluito e acido minerale diluito. Il cloridrato di DMT è una polvere cristallina bianca solubile in acqua; ha un Mp compreso tra 165 °C e 168 °C, un pKa di 8,7 e un LogP di 1,9. Il fumarato di DMT (MW di 304,34 g/mol) è una forma di sale idrosolubile della DMT, comunemente usata per la somministrazione di farmaci per via iniettiva, ed è più stabile per la conservazione a lungo termine rispetto alla base libera. In soluzione, la DMT ha una rapida velocità di degradazione e deve essere conservata a -20 °C, al riparo dall'aria e dalla luce. Inoltre, in determinate condizioni, ad esempio in presenza di calore elevato, può avere un potenziale esplosivo. Fumata (DMT): La polvere di DMT può essere fumata in una pipa o in un bong, oppure vaporizzata, anche attraverso l'uso di penne da svapo. La DMT a base libera è tipicamente associata al fumo. Fumata (Changa): la changa è una miscela di erbe che contiene un estratto di DMT e un estratto di piante contenenti inibitori delle monoamino-ossidasi (MAOI). La combinazione di DMT e IMAO si basa sul principio chimico dell'ayahuasca, per cui l'aggiunta di un IMAO prolunga il viaggio. La changa può essere fumata in uno spinello, in una pipa, in un bong o vaporizzata con una vape pen. Iniettato: La DMT deve essere iniettata nella sua forma di sale (DMT fumarato). Ingerita/per via orale: Consumata per via orale sotto forma di ayahuasca. La DMT vaporizzata deve essere nella sua forma libera, poiché si ritiene che i sali rilascino composti tossici una volta riscaldati. Un'idea sbagliata comune che circonda la DMT vaporizzata è che venga consumata con successo fumandola con una fiamma libera diretta. L'applicazione di una fiamma aperta diretta alla DMT a base libera ne provoca la combustione e l'inattività. La DMT diventa invece attiva quando viene vaporizzata a una temperatura di circa 160 gradi Celsius (320 °F). Gli effetti della DMT vaporizzata possono essere prolungati mescolandola a una miscela da fumare chiamata changa, che in genere contiene piante con MAOI o a cui è stato aggiunto un MAOI. Gli utenti possono anche scegliere di sniffare la DMT, che è molto più facile da sniffare nella sua forma di sale, come il fumarato, il citrato o l'acetato, per un migliore assorbimento attraverso le membrane mucose. In genere, gli infusi di ayahuasca utilizzano le viti di Banisteriopsis caapi per fornire gli IMAO all'infuso e un'altra pianta per fornire la DMT. Recentemente, i coltivatori hanno sviluppato la cosiddetta psychotria nexus, più adatta a vivere in climi più freddi, come alternativa alla B. caapi. Un'altra opzione è quella di utilizzare piante come l'Acacia confusa o la Mimosa hostilis (Jurema) per fornire la DMT e il witheganum harmala (ruta siriana) per l'IMAO. Un'alternativa comune alla DMT pura è la 5-MeO-DMT. Produce un'esperienza psichedelica intensa e di breve durata, con differenze minime. Anche la 5-HO-DMT produce un'esperienza psichedelica di breve durata, ma è stata associata a effetti più negativi come oppressione al petto e alla gola, nausea e intorpidimento. Anche altre sostanze chimiche come la psilocibina, la psilocina e la 4-AcO-DMT contengono la molecola di DMT all'interno della loro struttura chimica. Tuttavia, queste sostanze producono un'esperienza psichedelica significativamente diversa che può durare fino a 8 ore. La differenza sta nel gusto e nella potenza. Alcuni rapporti aneddotici suggeriscono che se la DMT è un po' oleosa, in realtà è più forte perché può contenere anche altri alcaloidi. La comunità si riferisce spesso ad alcune di queste "forme più forti" di DMT come Jimjam e Jungle spice. La Jungle spice contiene piccole quantità di DMT, ma maggiori quantità di altri alcaloidi provenienti dalla mimosa hostilis.
La DMT contenuta nell'ayahuasca proviene dalla Psychotria viridis o dalla Diplopterys cabrerana e la sua concentrazione varia dallo 0,1% allo 0,66% del peso secco. Le beta-carboline provengono dalla Banisteriopsis caapi. Questi composti rappresentano dallo 0,05% all'1,95% del peso secco e sono molto più concentrati nei semi e nelle radici che negli steli e nelle foglie. La DMT, un allucinogeno, può essere fumata, ingerita per via orale, somministrata per via endovenosa o addirittura insufflata. Tuttavia, quando viene consumata per via orale, è essenziale che la DMT eserciti i suoi effetti in combinazione con un IMAO per prevenire la degradazione della DMT da parte delle IMAO intestinali ed epatiche e prolungarne l'azione nel SNC. Quando si consuma l'ayahuasca, la DMT viene assunta in combinazione con le beta-carboline che agiscono come inibitori reversibili della monoamino ossidasi A (MAO-A), proteggendo la DMT dalla degradazione. Wang ha trovato due nuovi glicosidi alcaloidi beta-carboline (Banisteride A e B) e i loro acetati, quattro beta-carboline note (harmina, harmalina, tetraidroarmina e harmolo), una nuova beta-carbolina (tetraidronorarmina), due proantocianidi [(-)-epicatechina e (-)-procianidina B2)] e i loro acetati, un nuovo dissaccaride (β-d-fruttofuranosil-(2→5)-fruttopiranosio) e il suo acetato, saccarosio e acetato noti e β-D-glucosio. Diversi studi hanno rilevato profili chimici simili. Anche due alcaloidi chinazolinici, la peganina e la deossipeganina, sono stati isolati in un infuso di semi di P. harmala. La dose tossica di ayahuasca sarebbe di circa 7,8 litri per una persona di 75 kg e, dato il suo sapore altamente sgradevole, è improbabile che qualcuno raggiunga questa dose. Inoltre, il vomito e la diarrea si verificano molto prima del raggiungimento di questo limite. La DMT è solitamente presente e conservata sotto forma di polvere cristallizzata. Di solito è di colore giallo-arancio pallido o bianco puro e, quando le molecole si ossidano, la polvere inizia a ingiallire. La DMT è una molecola molto stabile, quindi è improbabile che la sua potenza si degradi rapidamente. Tuttavia, può degradarsi in ossido di DMT-B se esposta all'aria e alle alte temperature. La DMT è una polvere di sale se combinata con citrato, acetato, fumarato e cloridrato. Ma la DMT può anche essere disponibile nella sua forma di base libera, che è più reattiva. In generale, la conservazione della DMT come sale è più stabile e dura più a lungo. Come per la maggior parte delle cose, il modo migliore per conservare la DMT è un luogo fresco, buio e asciutto. Il modo migliore per conservare la DMT è in un piccolo barattolo di vetro a chiusura ermetica. La DMT può essere ossidata dall'aria, quindi conservarla in un barattolo sigillato è la parte più importante della conservazione. Si suggerisce un barattolo di vetro ambrato (un barattolo di vetro marrone) per tenere la DMT al riparo dall'aria e dalla luce. Ma a differenza dell'LSD, la DMT non è reattiva alla luce, quindi non è necessario conservarla nella carta stagnola. Essendo inoltre disponibile in polvere e non in pastiglie, la conservazione della DMT in stagnola può essere disordinata. Sebbene la comunità non sia d'accordo sul fatto che la DMT reagisca con la carta d'alluminio, la scelta più sicura è quella di evitare la carta d'alluminio per qualsiasi conservazione, tranne che per brevi periodi. Alcuni sostengono che la forma libera della DMT attacca il metallo e causa problemi. È meglio non conservare la DMT in plastica o in involucri di plastica per lunghi periodi. Le sostanze chimiche contenute nella plastica possono penetrare nella DMT (o in qualsiasi altra sostanza) ed essere ingerite con la DMT. L'involucro di plastica diventa appiccicoso dopo una lunga esposizione alla DMT. La DMT deve essere conservata a meno di 77 gradi. Quindi, a meno che non viviate in un clima caldo o umido, la conservazione a temperatura ambiente va bene. Se decidete di conservarla in frigorifero o in freezer, ricordatevi di lasciare che la DMT e il barattolo arrivino a temperatura ambiente prima di aprirlo.
La DMT è costosa a causa della sua rarità e del viaggio psichedelico unico e potente che offre. Una manciata di città ha depenalizzato la DMT derivata da materiali naturali. Tra queste Santa Cruz, CA; Oakland, CA; e Ann Arbor, MI. La DMT è ancora considerata una sostanza di serie I ed è illegale secondo le leggi statali e federali. Secondo i funzionari, alcune parti degli Stati Uniti trattano ancora la scoperta e l'arresto di un individuo che produce DMT in modo simile a quello di un laboratorio di metanfetamine. Questi protocolli obsoleti ed estremi sono in gran parte dovuti all'ignoranza e alla mancanza di informazioni. Il fatto che la lavorazione della DMT comporti circostanze così rischiose fa lievitare il prezzo e pone le basi per una mancanza di controllo della qualità della DMT sul mercato nero. Per molti l'acquisto di una grande quantità di DMT può sembrare un po' estremo. Ma se i fondi sono disponibili, il prezzo può scendere drasticamente. Un'oncia di DMT costa solitamente 2.800,00 dollari, quasi 100 dollari al grammo (o più). Acquistando un quarto di libbra di DMT (4 once) il prezzo può scendere a circa 75 dollari al grammo, ovvero circa 8.400 dollari.
Sebbene le piante discusse di seguito contengano il composto DMT, altamente controllato, le piante stesse sono legali da acquistare e possedere senza l'intento di estrarre la molecola. Le fonti più comuni di piante di DMT sono ampiamente vendute su eBay e su vari siti web etnobotanici come Waking Herbs e Mayan Magic Soaps. Poiché è noto che la dogana sequestra le confezioni (soprattutto quelle in polvere), acquistate sempre da una fonte che effettua spedizioni nazionali. Con queste piante, l'estrazione della DMT avviene in pochi giorni utilizzando una base forte, come la liscivia, e un solvente non polare come la nafta. Vengono effettuate soprattutto con la corteccia della radice di Mimosa hostilis, a causa dell'elevato contenuto di DMT e del basso contenuto di grassi. Tuttavia, le estrazioni possono essere effettuate anche con altre piante contenenti DMT, purché la quantità dei materiali di partenza utilizzati sia regolata in base alla quantità di DMT presente nella pianta. Quando si acquistano piante contenenti DMT, è importante notare che le percentuali di DMT contenute possono variare notevolmente. Fattori come le condizioni di coltivazione, il luogo e l'ora del raccolto possono influire sulla quantità di DMT presente in una determinata pianta. Quando si estrae, questo può portare a differenze nei rendimenti finali, indipendentemente dalla precisione della tecnica di estrazione. Conosciuta in passato come Mimosa tenuiflora, la Mimosa hostilis (Jurema) è un albero tropicale perenne originario del Brasile nord-orientale, ma presente anche in Messico e in diversi altri Paesi del Sud America. Si trova a basse altitudini e si riconosce per le sue foglie verdi simili a felci, i fiori bianchi e la corteccia marrone scuro, rossastra all'interno. Oltre a varie proprietà medicinali, la corteccia della radice ha un contenuto di DMT compreso tra l'1-1,7% (peso secco). La DMT contenuta nella M. hostilis può essere estratta abbastanza facilmente con i precursori comunemente disponibili. Oltre all'elevato contenuto di DMT, questa pianta è preferibile per le estrazioni perché non contiene quasi grassi. Per questo motivo, non è necessaria un'ulteriore procedura di sgrassatura durante l'estrazione per rimuovere le impurità di grasso o olio dal prodotto finale. Oltre all'uso nelle estrazioni, la corteccia della radice viene utilizzata anche per preparare l'ayahuasca, se combinata con una pianta contenente MAOI come la Banasteriopsis caapi. Conosciuta comunemente come chacruna, la P. viridis è una pianta da fiore della famiglia del caffè. È originaria delle foreste tropicali umide di pianura del Sud America. Cresce fino a 5 metri di altezza ed è caratterizzata da foglie lunghe e verdi e da piccoli frutti rossi. Le foglie contengono tra lo 0,1-0,61% di DMT (peso secco), con la più alta concentrazione di DMT trovata al mattino. La pianta può essere coltivata da seme o, con maggior successo, da talea. La P. viridis ha una lunga storia di utilizzo in Sud e Centro America come ingrediente principale per la creazione di infusi di ayahuasca. Gli sciamani fanno bollire le foglie con la vite di yage (B. caapi), contenente MAOI, che rende la DMT attiva per via orale. La DMT e gli alcaloidi correlati si trovano in tutto il regno vegetale in concentrazioni variabili. È stata identificata nelle foglie e nella corteccia di oltre 65 specie di piante presenti in tutto il mondo. Oltre a Mimosa e Psychotria, alcuni dei principali generi di piante contenenti DMT sono Acacia, Anadenathera, Delosperma, Desmodium, Petalostylis, Phalaris e Virola. I generi di Acacia contengono il maggior numero di piante contenenti DMT. Diverse specie di Acacia, come l'Acacia confusa, sono comunemente utilizzate nelle estrazioni. Per un elenco completo delle piante contenenti DMT, consultare questo elenco.
Farmacocinetica e farmacodinamica.
Per quanto riguarda i livelli plasmatici di picco, Callaway ha mostrato un tempo medio per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) di 107,5 + 32,5 minuti con 15 volontari, e l'emivita (T1/2) è stata di 259 minuti. dos Santos ha rilevato un Tmax mediano di 1,8 ore, con un intervallo di 1-4,5 ore. Riba ha riscontrato un Tmax mediano per la DMT assunta per via orale di 1,5 ore sia per dosi alte che basse (0,6 mg/kg e 0,85 mg/kg), ma ha evidenziato una correlazione tra dosi più elevate e un Tmax maggiore. Questo dato si allinea con la scoperta di un picco cognitivo tra i 60 e i 120 minuti riportata da Gable, nonché con il picco lungo una linea temporale simile a quella dell'attività EEG. La soglia per gli effetti allucinogeni della DMT era di 0,2 mg/kg per via endovenosa. La somministrazione di DMT per via endovenosa si differenzia anche per il fatto che gli effetti si manifestano più rapidamente e durano meno a lungo, mostrando il picco dei livelli ematici e degli effetti soggettivi entro 2 minuti; entrambi erano trascurabili a 30 minuti. Gable ha rilevato una dose letale mediana (DL50) per la DMT di 47 mg/kg per via intraperitoneale e 32 mg/kg per via endovenosa nei topi, che è simile alla DL50 per via endovenosa nei roditori per altri composti strutturalmente simili alla DMT (psilocina, psilocibina, bufotenina, 5-MeO-DMT). Confrontando le tossicità di varie droghe psicoattive, l'ayahuasca ha un margine di sicurezza simile a quello della codeina, della mescalina e del metadone, con una dose letale pari a circa 20 volte la dose efficace abituale. Lanaro ha discusso le differenze tra l'ingestione orale rituale di ayahuasca e la DMT fumata a scopo ricreativo e ha osservato che con la DMT fumata la biodisponibilità e il rischio di overdose sono molto più elevati. La DMT viene catabolizzata principalmente per deaminazione ossidativa, oltre che per N-ossidazione e N-demetilazione. Studi metabolici hanno mostrato che l'acido indolo-3-acetico (IAA) e l'acido indolo-3-aceturico (IAA coniugato con glicina) sono i principali metaboliti urinari della DMT nei ratti. Riba ha descritto i metaboliti urinari della DMT orale e fumata. Senza le beta-carboline presenti nell'ayahuasca, dopo l'ingestione orale di DMT non si sono verificati effetti psicoattivi; il 97% del composto recuperato era IAA, un metabolita MAO-dipendente, e il 3% era DMT-N-ossido (DMT-NO). Il DMT-NO non sembra essere un substrato per la MAO. Con la DMT fumata, la DMT non metabolizzata e il DMT-NO rappresentavano rispettivamente il 10% e il 28% dei composti recuperati, mentre l'IAA rappresentava solo il 63%. Anche la N-metiltriptamina (NMT), la 2-metil-1,2,3,4-tetraidro-beta-carbolina (2-MTHBC) e la 1,2,3,4-tetraidro-beta-carbolina (THBC) sono stati identificati come metaboliti minori della DMT. Uno studio di Callaway ha rilevato valori di Tmax (minuti) per la DMT di 107,5 ± 32,5, per l'harmina 102,0 + 58,3, per l'harmalina 145,0 + 66,9 e per la tetraidroarmina (THH) 174,0 + 39,6 dopo un'infusione di ayahuasca. Riba ha riferito che il THH ha raggiunto il picco nel siero più tardi rispetto alla DMT e all'harmalina. Rispetto alle basse dosi, l'ayahuasca ad alte dosi sembrava mostrare valori di Tmax leggermente più lunghi per questi costituenti. Non sono riusciti a ottenere livelli plasmatici sufficienti e misurabili di harmina, ma hanno ottenuto livelli misurabili di harmol (metabolita dell'harmina) con picchi di concentrazione plasmatica a 1,5 e 2 ore dopo le dosi basse e alte. Sono stati in grado di misurare l'harmalina, e il Tmax era a 1,5 e 2 ore per le dosi basse e alte. In generale, gli studi di Riba e Callaway mostrano una tendenza all'aumento del Tmax dalla DMT all'harmalina fino al THH. In termini di tossicità, Gable ha trovato una dose letale mediana/LD50 di 2 g/kg di miscela di beta-carboline di semi di P. harmala nei ratti.
La DMT come composto endogeno può essere misurata nei fluidi corporei umani, tra cui sangue, urina e liquido spinale cerebrale. I livelli di DMT endogena non sembrano essere regolati dalla dieta o dai batteri intestinali. La scarsa frequenza e l'inadeguatezza dei metodi di campionamento utilizzati nel tempo rendono difficile determinare i dettagli specifici relativi alla produzione di DMT nell'organismo. Ad esempio, non sappiamo ancora se la DMT viene prodotta in cicli fasici o diurni. Le concentrazioni misurabili sembrano verificarsi solo a intermittenza e la fonte o le fonti tissutali esatte della DMT non sono ancora chiare. Si ritiene comunemente che la ghiandola surrenale e i polmoni siano i luoghi più comuni per la produzione di DMT, poiché è qui che sono stati riportati i livelli più elevati di INMT. In tutti gli studi sono stati utilizzati metodi di campionamento incoerenti, tra cui diverse quantità di urina utilizzate nei test, e sono state impiegate diverse tecniche e approcci analitici. Alcuni studi hanno preso in considerazione le influenze della dieta, ma non hanno trovato associazioni con i livelli di DMT endogeno. Tra gli studi sono state utilizzate anche unità di misura non coerenti. Le concentrazioni nelle urine variano da 0,02 a 42,98+/-8,6 (SD) ug/24h e da 0,16 a 19 ng/ml. Si estraggono concentrazioni più elevate di DMT dal sangue intero rispetto al plasma, ma non c'è differenza tra sangue venoso e arterioso. Quando sono state riportate le concentrazioni, e non solo la presenza o meno, queste variavano da 51 pg/ml (HPLC-radioimmunoassay) a 55 ng/ml (test di fluorescenza diretta degli estratti). La DMT è stata rilevata nel liquido cerebrospinale in 4 studi, che hanno analizzato 136 persone (82 pazienti). Di questi, 34 pazienti e 22 controlli sono risultati positivi alla DMT. Le concentrazioni variavano da 0,12 a 100 ng/ml. La DMT può essere rilevata come composto endogeno nelle urine, nel sangue e nel liquido cerebrospinale.
Inoltre, è stato dimostrato che l'idrossilazione in posizione 4 o 5 aumenta l'affinità di circa 10 volte. È interessante notare che il recettore 5-HT2A non si desensibilizza alla DMT nel tempo, il che forse spiega perché la tolleranza alla DMT non si sviluppa nell'uomo. La stimolazione dei recettori 5-HT2A sembra essere alla base degli effetti psicoplastogeni della DMT. Ly e collaboratori hanno dimostrato che la DMT aumenta la complessità delle arcate dendritiche dei neuroni corticali e promuove una maggiore densità di spine dendritiche. Questo potenziamento della plasticità strutturale mediato dalla DMT avviene attraverso un meccanismo mTOR-dipendente che coinvolge l'attivazione dei recettori 5-HT2A. In particolare, Ly e collaboratori hanno utilizzato l'antagonista 5-HT2A ketanserin per bloccare efficacemente la capacità della DMT di promuovere la crescita dei neuroni corticali e la spinogenesi. La plasticità neurale nella corteccia prefrontale è fondamentale per gli effetti comportamentali degli antidepressivi a rapida azione come la ketamina, quindi è possibile che l'agonismo dei recettori 5-HT2A sia alla base dei noti effetti antidepressivi degli psichedelici serotoninergici. Come il recettore 5-HT2A, il recettore 5-HT2C è accoppiato a Gq e aumenta l'idrolisi dei fosfoinositidi al momento dell'attivazione. La DMT agisce come agonista parziale del recettore 5-HT2C, con un'affinità di legame pari a circa la metà di quella del recettore 5-HT2A. Tuttavia, a differenza del recettore 5-HT2A, il recettore 5-HT2C si desensibilizza alla DMT nel tempo. Inoltre, non sembra avere un ruolo negli effetti interocettivi della DMT. A differenza dei recettori 5-HT2A e 5-HT2C, i recettori 5-HT1A sono recettori inibitori accoppiati a proteine G (GPCR) espressi su cellule bersaglio localizzate principalmente in regioni corticali e sottocorticali. Questi recettori possono anche fungere da autorecettori presenti sui somas e sui dendriti dei neuroni serotoninergici del rafe dorsale. Rispetto alla sua affinità per altri neurorecettori, la DMT è un buon ligando per i recettori 5-HT1A (183 nM), dove agisce come agonista. È stato dimostrato che gli agonisti 5-HT1A inibiscono acutamente il fuoco del rafe dorsale, probabilmente attraverso la stimolazione di questi autorecettori. Blier e colleghi hanno elegantemente dimostrato che una maggiore attivazione di questi autorecettori diminuisce il rilascio di serotonina in altre regioni cerebrali. Tuttavia, il trattamento cronico con antidepressivi ripristina la normale attività dei neuroni 5-HT attraverso la desensibilizzazione degli autorecettori somatodendritici e terminali. È per questo motivo che si ritiene che molti agonisti del recettore 5-HT1A esercitino proprietà ansiolitiche e antidepressive. Nel caso della DMT, un agonista 5-HT1A, questo meccanismo potrebbe anche contribuire ai suoi effetti terapeutici.
La DMT è uno dei pochi agonisti endogeni noti del sigma-1 (Kd = 15 μM), ma la sua affinità per i recettori sigma-1 è 100 volte inferiore a quella per i recettori 5-HT2A. L'affinità relativamente debole della DMT per i recettori sigma-1 e i bassi livelli circolanti di DMT endogena rendono improbabile che i recettori sigma-1 svolgano un ruolo significativo nella funzione della DMT endogena. Tuttavia, gli agonisti sigma-1 somministrati per via esogena, come (+)-SKF e igmesina, producono risposte comportamentali simili alla DMT somministrata per via esogena, come la riduzione del numero di ingressi nei bracci aperti di un labirinto elevato e la riduzione dell'immobilità nel test di nuoto forzato. Inoltre, i topi knockout del recettore sigma-1 presentano un fenotipo depressivo e i recettori sigma-1 regolano la secrezione del fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF) e varie forme di plasticità neurale strutturale e funzionale. Poiché la DMT produce risposte comportamentali antidepressive e promuove la plasticità neurale, è ragionevole concludere che il recettore sigma-1 possa avere un qualche ruolo negli effetti della DMT somministrata esogenamente, anche se queste ipotesi richiedono un'ulteriore convalida sperimentale. Infine, è stato recentemente dimostrato che la DMT può proteggere i neuroni corticali umani dallo stress ossidativo attraverso un meccanismo dipendente dai recettori sigma-1. Gli autori attribuiscono questo effetto protettivo alla nota influenza del recettore sigma-1 sulla risposta allo stress ER, ma potrebbe anche essere dovuto alle proprietà pro sopravvivenza della secrezione di BDNF in seguito alla stimolazione del sigma-1. Il problema principale della teoria secondo cui la DMT è un agonista endogeno del recettore sigma-1 è che richiede concentrazioni nell'intervallo micromolare, mentre gli agonisti selettivi del sigma-1R come la (+)-pentazocina hanno affinità nell'intervallo nanomolare. A sostegno del ruolo del recettore sigma-1 c'è il fatto che l'SSRI fluvoxamina ha proprietà agoniste del recettore sigma-1 con un'affinità superiore a quella della DMT. Nella migliore delle ipotesi, i recettori sigma-1 possono mediare parzialmente gli effetti soggettivi della DMT. Indipendentemente dal fatto che il recettore sigma-1 svolga o meno un ruolo significativo negli effetti psichedelici della DMT, potrebbe comunque avere un ruolo importante in altri meccanismi fisiologici. Gli agonisti dei recettori sigma-1 sono potenzialmente neuroprotettivi attraverso diversi meccanismi. La DMT riduce l'infiammazione, apparentemente attraverso il recettore sigma-1, e può indurre la plasticità neuronale, un processo di recupero a lungo termine che va oltre la neuroprotezione. I recettori sigma-1 possono regolare la sopravvivenza e la proliferazione cellulare; se la DMT è un agonista endogeno, ciò può spiegare la rilevanza fisiologica e l'importanza del processo di assorbimento in tre fasi della DMT. La regolazione del sovraccarico di calcio intracellulare e dell'espressione dei geni pro-apoptotici attraverso i recettori Sigma-1 può determinare una neuroprotezione durante e dopo l'ischemia e l'acidosi. Ulteriori benefici potrebbero derivare da cambiamenti della plasticità dipendenti dai recettori Sigma-1. Su questa linea, i colleghi di Frecska (2013) suggeriscono che la DMT può essere protettiva durante l'arresto cardiaco, benefica durante lo sviluppo perinatale, immunoregolatrice e contribuire a ridurre la progressione del cancro, come spiegato di seguito.
Anche TAAR1 è stato suggerito come bersaglio della DMT. Uno studio di Bunzow e collaboratori ha dimostrato elegantemente che la DMT attiva TAAR1 per aumentare la produzione di cAMP in una linea cellulare HEK293 che esprime TAAR1. Come la DMT, molte altre oligoammine, psichedelici e psicostimolanti hanno dimostrato di legarsi alla TAAR1 e di attivarla in misura maggiore rispetto ai neurotrasmettitori tradizionali come la serotonina, la dopamina o la noradrenalina. Sebbene sia stato dimostrato che la DMT attiva il TAAR1 a 1 μM, in questi studi non sono state impiegate concentrazioni inferiori e quindi il valore esatto di EC50 per la DMT rimane sconosciuto. Analizzando i rapporti tra legame e assorbimento, Cozzi e collaboratori hanno stabilito che la DMT agisce come substrato, piuttosto che come inibitore, per SERT e VMAT. Questo risultato è supportato
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