Neurobiologia della dipendenza a lungo termine.
La tossicodipendenza è un processo patologico molto complesso e di lunga durata che si verifica e continua nel cervello ed è regolato da vari fattori genetici, epigenetici e ambientali. La più importante scoperta riproducibile nello studio della tossicodipendenza è stata il fatto che l'abuso di sostanze psicoattive attiva il sistema dopaminergico mesolimbico, che potenzia le fonti farmacologiche e naturali del sistema di ricompensa. Il sistema mesolimbico è costituito dalle seguenti strutture: neuroni dopaminergici (area tegmentale ventrale), i loro assoni (regioni terminali dei nuclei adiacenti e della corteccia prefrontale).
Gli psicostimolanti, l'alcol, la nicotina, gli oppiacei e il THC agiscono su questo sistema, determinando un aumento delle concentrazioni sinaptiche di dopamina. Queste sostanze hanno recettori specifici in alcune parti del cervello, l'effetto finale della loro azione è un aumento del livello di dopamina nel sistema mesolimbico. È noto che il meccanismo principale del sistema dei mediatori è l'attività mediata dai recettori. I mediatori chimici, in questo caso, sono macromolecole ordinarie (spesso proteine) che svolgono due funzioni principali: riconoscimento e trasformazione (trasduzione). Di conseguenza, ogni recettore avrà due domini: effettore e legame con il ligando; su quest'ultimo sono presenti siti idro e lipofili e il legame del ligando contribuisce a modificare la struttura del recettore.
I tipi più comuni di meccanismi effettori dei recettori:
1. Recettori accoppiati a proteine G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Recettori per canali ionici;
3. Recettori catalitici;
4. Recettori che regolano l'espressione genica.
Uno dei risultati più importanti e generalmente significativi in termini di studio dell'abuso di sostanze psicoattive è stata l'identificazione dei bersagli per i principali tipi di droghe, che è il risultato di numerosi lavori sullo sviluppo di metodi per legare i radioligandi, sullo studio delle caratteristiche biochimiche dei siti di legame delle droghe, sulla biologia molecolare del clonaggio e sull'identificazione di queste strutture. La Tabella 1 mostra i principali tipi di sostanze psicoattive e i loro recettori bersaglio.
Le sostanze psicoattive hanno la capacità di aumentare e diminuire le proprietà regolatorie dei recettori (Tabella 2). Questi cambiamenti, che avvengono attraverso meccanismi genetici, sono associati allo sviluppo della tolleranza alle sostanze e/o alla sindrome da astinenza. I risultati delle ricerche passate hanno sostenuto l'idea che la localizzazione dell'effetto cellulare diretto delle sostanze psicoattive sia esclusivamente omogenea. Tuttavia, al momento sono noti molti tipi di interazioni tra le sostanze psicoattive e il recettore. Ad esempio, si riteneva che la nicotina avesse un'unica classe di centri di legame. Ora si sa già dell'esistenza di molti recettori oligomerici che vengono legati e attivati dalla nicotina.
Sia la varietà dei tipi di recettori sia le interazioni intermodali tra la sostanza psicoattiva e il recettore stanno diventando sempre più significative. In precedenza, si riteneva che l'uso della droga provocasse cambiamenti nei centri di legame specifici, nei meccanismi di inattivazione o nei livelli di ligandi endogeni. Attualmente, la varietà dei recettori delle droghe ci spinge a capire se ci sono cambiamenti nella struttura della molecola del recettore o nel numero di questi recettori sulla superficie del neurone. L'abuso di droghe ha anche conseguenze a lungo termine dovute all'attivazione dell'espressione genica come risultato dell'azione della droga.
Dipendenza da oppioidi.
Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare la dipendenza da oppioidi.
L'ipotesi del cAMP. L'attivazione dei recettori oppioidi provoca una diminuzione dell'attività dell'adenilato ciclasi, che porta a una diminuzione del livello di cAMP intracellulare. Questo è stato scoperto da Shrama (insieme ad altri ricercatori) quando ha dimostrato una diminuzione dei livelli di cAMP intracellulare dopo l'aggiunta di morfina alla coltura di cellule di neuroblastoma. Tuttavia, con l'esposizione continua, il livello di cAMP torna alla normalità e, con il legame di un antagonista del recettore oppioide, la concentrazione di cAMP supera i valori di controllo. Ciò dimostra che la resistenza e la dipendenza si formano a livello cellulare.
Presumibilmente, i processi di adattamento nella via di segnalazione del cAMP contribuiscono alla comparsa della resistenza agli oppioidi e della dipendenza da essi. Questa è stata definita l'ipotesi cAMP della dipendenza da oppioidi. L'esposizione cronica agli oppioidi ha provocato l'induzione dell'adenilato ciclasi e della protein chinasi A, ma dopo la sospensione degli oppioidi si è verificata una drastica diminuzione della concentrazione di questi enzimi. Inoltre, è stato riscontrato che tutti e tre i tipi di recettori oppioidi hanno subito lo sviluppo di una resistenza. È stato anche scoperto che il meccanismo di sviluppo della resistenza agli agonisti del recettore kappa consiste nella disconnessione del recettore dalla proteina G, mediata dalla chinasi del recettore beta-adrenergico.
Cambiamenti nella conduttività degli ioni. L'attivazione dei recettori oppioidi può modificare la permeabilità delle membrane agli ioni potassio. L'attivazione della proteina chinasi C può indebolire l'attività dei recettori oppioidi e influenzare la conduttività degli ioni.
Cambiamenti nei ligandi endogeni. L'uso cronico di morfina provoca una risposta di inibizione della sintesi degli oppioidi endogeni, che porta ulteriormente alla dipendenza da oppioidi e alla sindrome di astinenza. È stato dimostrato che gli agonisti oppioidi riducono l'espressione dell'mRNA della proencefalina.
Dipendenza da alcol.
Sistema GABAergico. Studiando gli effetti dell'alcol sulla cattura GABA-mediata degli ioni cloro (CL-) nelle "microsacche" del cervello (membrane fuse isolate di cellule cerebrali), si è riscontrato un aumento della cattura di CL-. Pertanto, l'alcol potrebbe aumentare l'inibizione GABA-mediata dei neuroni. Ogni recettore GABA è costituito da cinque subunità che formano un canale al centro del complesso. Il consumo cronico di alcol riduce la funzione del recettore GABA e quindi sono necessarie dosi minori di antagonisti GABA per provocare le convulsioni. Una singola assunzione di alcol ha aumentato la corrente indotta dal GABA del CL nei microcircuiti cerebrali dei topi, ma un effetto simile non si è verificato dopo l'assunzione regolare di alcol. I risultati delle analisi hanno mostrato che l'assunzione regolare di alcol da parte dei topi ha portato a una diminuzione del livello di mRNA di una delle subunità alfa del recettore (cioè la subunità alfa 1), nonché a una diminuzione del livello della proteina alfa 1. Questi dati confermano l'ipotesi che lo sviluppo di una corrente indotta dal GABA nei microcircuiti cerebrali dei topi sia dovuto all'assunzione di alcol. Questi dati confermano l'ipotesi che lo sviluppo della resistenza sia associato a una diminuzione del numero di recettori GABA.
Il sistema glutammatergico. L'alcol riduce la trasmissione del glutammato nei recettori NMDA. È stato osservato che l'espressione di alcune subunità dei recettori NMDA nella corteccia è aumentata nelle persone con dipendenza da alcol. Le deviazioni nel funzionamento dei recettori NMDA (valutate dalla risposta alla ketamina) possono contribuire alla risposta soggettiva all'assunzione di etanolo e aumentare il rischio di sviluppare l'alcolismo.
Il sistema serotoninergico. Bassi livelli di acido 5-idrossiindolacetico (HIAA) nel liquor sono associati a un rapido sviluppo dell'alcolismo, a un comportamento aggressivo e a un'elevata impulsività. È dimostrato che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) - citalopram e flucostein - riducono il consumo di alcol. La densità dei trasportatori di serotonina è risultata più bassa nella corteccia alcolica (nella corteccia pericolosa e nella corteccia cingolata anteriore).
Il sistema dopaminergico. Il consumo cronico di alcol è stato associato a una diminuzione dell'attività del sistema dopaminergico mesostriale nei roditori e della concentrazione di dopamina e dei suoi metaboliti nei pazienti alcolisti. La diminuzione della funzione del sistema dopaminergico ha portato a cambiamenti adattativi compensativi nei recettori D2 (ipersensibilità e aumento del loro numero). I pazienti alcoldipendenti che hanno avuto una ricaduta precoce presentavano bassi livelli di dopamina e un aumento del numero di recettori D2. È stato proposto di utilizzare questo indicatore come marcatore biologico del rischio di ricaduta precoce nei pazienti affetti da alcolismo cronico. Una ricerca a livello genomico di associazioni di polimorfismo dei geni neurotrasmettitori negli alcolisti europei ha mostrato una significativa predominanza del polimorfismo del gene del recettore D2 (allele DRD2 TaqI B1).
Il sistema endocannabinoide. L'alcolismo cronico porta a una diminuzione del numero di recettori CB1 del sistema endocannabinoide e del loro sistema di conduzione del segnale, oltre a causare un aumento dei cannabinoidi endogeni: arachidoniletanolamide e 2-arachidonoilglicerolo. La rimozione del recettore CB1 blocca il consumo volontario di alcol nei ratti. Inoltre, l'antagonista CB1, SR141716, riduce il consumo di alcol nei roditori.
Il sistema della glicina. I recettori della glicina (GlyR) nel nucleo accumbens possono fungere da bersaglio per l'alcol quando questo colpisce il sistema dopaminergico mesolimbico. La glicina e la stricnina alterano la concentrazione extracellulare di dopamina nel nucleo accumbens, probabilmente attraverso l'attivazione e l'inibizione dei GlyR. La glicina e la stricnina influenzano reciprocamente il consumo di alcol nei ratti Wistar maschi, che preferiscono l'alcol in misura maggiore.
Proteomica dell'alcolismo. La perossidossina, la creatina chinasi e le proteine che legano gli acidi grassi sono proteine la cui espressione è aumentata negli alcolisti cronici. L'espressione di sinucleina, tubulina, enolasi, al contrario, è ridotta. Queste proteine sono associate alla neurodegenerazione nell'alcolismo cronico e alcune di esse coincidono con i cambiamenti della malattia di Alzheimer.
Dipendenza da nicotina.
Il sistema colinergico. La nicotina agisce sui recettori colinergici nicotina-dipendenti. Diverse combinazioni di subunità alfa e beta formano recettori con risposte diverse agli agonisti e agli antagonisti. La sensibilità del recettore agli agonisti e agli antagonisti dipende dalle subunità che lo compongono. Quando i recettori sono stimolati dalla nicotina, diventano inattivi. Pertanto, la stimolazione dopaminergica dei neuroni del sistema mesolimbico cessa abbastanza rapidamente dopo l'esposizione a una bassa concentrazione di nicotina. Di conseguenza, gli effetti della nicotina si autoregolano e il suo effetto sul comportamento non è così pronunciato come quello della cocaina. Il numero di siti di legame cambia con l'uso costante di nicotina. Quando l'esposizione alla nicotina viene interrotta nei ratti, l'adenilato ciclasi si attiva nell'amigdala. L'attività dell'adenilato ciclasi è stimolata dal sistema calcio-calmodulina (come nel caso dell'astinenza da oppioidi e cannabinoidi).
Recettori GABA e glutammato metabotropico. La 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), un antagonista del recettore metabotropico del glutammato sottotipo 5 (mGluR5), ha ridotto l'assunzione di nicotina nei ratti. Pertanto, gli antagonisti dei recettori del glutammato mGluR5 e i composti che aumentano la trasmissione gabaergica possono essere utilizzati come farmaci antifumo.
Il sistema oppioidergico. L'astinenza di 24 ore dall'assunzione di nicotina ha causato un aumento significativo del livello di mRNA della preproencefalina nell'ippocampo e nello striato. Con la somministrazione preventiva di mecamilamina ai ratti, questi effetti sono stati bloccati. Si presume che il sistema oppioide del cervello sia coinvolto nella trasmissione del segnale della nicotina e nella comparsa della sindrome di astinenza.
Dipendenza da cocaina.
Il sistema monoaminergico. La cocaina è un inibitore dei trasportatori di monoamine, in particolare della dopamina, e influisce leggermente anche sui trasportatori di serotonina e noradrenalina. Hall (2004) nel suo studio ha descritto che i topi con un knockout del gene del trasportatore della dopamina continuavano a divertirsi con la cocaina. Sono stati quindi generati topi con un knockout dei geni del trasportatore della serotonina e della norepinefrina. Quando entrambi i geni del trasportatore della dopamina e della serotonina sono stati eliminati, il sistema di ricompensa non è stato attivato dall'assunzione di cocaina. Tuttavia, quando i geni del trasportatore della serotonina e della noradrenalina sono stati eliminati, si è osservata una maggiore attivazione del sistema di ricompensa.
Il ruolo dei cannabinoidi nel consumo di cocaina. Gli agonisti dei cannabinoidi, HU210, provocano un uso ripetuto di cocaina dopo l'astinenza dalla droga. Gli antagonisti dei recettori dei cannabinoidi prevengono le ricadute. Un antagonista selettivo del recettore CB1, SR141716A, attenua la ricaduta causata dall'esposizione ripetuta a stimoli correlati alla cocaina o dall'assunzione di cocaina.
Effetto sul fattore di trascrizione FosB. La sovraespressione di FosB aumenta la sensibilità all'effetto loco-motorio della cocaina e della morfina, nonché al sistema di ricompensa. Inoltre, aumenta il consumo spontaneo di cocaina e l'incentivo a cercarla.
Attività dei cannabinoidi
La cannabis agisce sui recettori dei cannabinoidi CB1 (centrali) e CB2 (cellule immunitarie). I recettori CB1 inibiscono l'adenilato ciclasi e i canali del calcio, attivano i canali del potassio e la proteina chinasi attivata dal mitogeno. Gli effetti acuti dei cannabinoidi e lo sviluppo della resistenza sono mediati da recettori associati alle proteine G. Per studiare il metabolismo epatico con resistenza al delta-9-tetraidrocannabinolo, sono stati somministrati SKF-525A (inibitore dell'enzima microsomiale) o fenobarbital (potenziatore dell'enzima microsomiale) prima di animali da laboratorio. I dati ottenuti ci hanno permesso di ipotizzare (ma non di dimostrare definitivamente) il meccanismo metabolico dello sviluppo della resistenza. È emerso che il litio previene la sindrome da astinenza da cannabis (aumento dell'espressione delle proteine Fos nei neuroni immunoreattivi all'ossitocina, nonché aumento dell'espressione dell'mRNA dell'ossitocina e della concentrazione di ossitocina nel sangue periferico). Gli effetti del litio si sono indeboliti con la somministrazione sistematica e preventiva di antagonisti dell'ossitocina. La scoperta dei meccanismi molecolari della tossicodipendenza ha portato all'identificazione di ligandi che possono rappresentare opzioni affidabili per il trattamento (Tabella 3).
Conclusioni.
Il principale meccanismo finale dell'azione degli stupefacenti è associato alla dopamina nel sistema limbico. L'uso costante di droghe porta a cambiamenti molecolari in molti sistemi neurotrasmettitoriali e, quindi, diversi sistemi neurotrasmettitoriali sono coinvolti nello sviluppo della dipendenza da una particolare droga. Lo studio delle basi neurobiologiche dei processi di dipendenza ci permette di comprendere meglio la farmacoterapia esistente e porterà allo sviluppo di nuovi e più efficaci metodi di trattamento in futuro.
La tossicodipendenza è un processo patologico molto complesso e di lunga durata che si verifica e continua nel cervello ed è regolato da vari fattori genetici, epigenetici e ambientali. La più importante scoperta riproducibile nello studio della tossicodipendenza è stata il fatto che l'abuso di sostanze psicoattive attiva il sistema dopaminergico mesolimbico, che potenzia le fonti farmacologiche e naturali del sistema di ricompensa. Il sistema mesolimbico è costituito dalle seguenti strutture: neuroni dopaminergici (area tegmentale ventrale), i loro assoni (regioni terminali dei nuclei adiacenti e della corteccia prefrontale).
Gli psicostimolanti, l'alcol, la nicotina, gli oppiacei e il THC agiscono su questo sistema, determinando un aumento delle concentrazioni sinaptiche di dopamina. Queste sostanze hanno recettori specifici in alcune parti del cervello, l'effetto finale della loro azione è un aumento del livello di dopamina nel sistema mesolimbico. È noto che il meccanismo principale del sistema dei mediatori è l'attività mediata dai recettori. I mediatori chimici, in questo caso, sono macromolecole ordinarie (spesso proteine) che svolgono due funzioni principali: riconoscimento e trasformazione (trasduzione). Di conseguenza, ogni recettore avrà due domini: effettore e legame con il ligando; su quest'ultimo sono presenti siti idro e lipofili e il legame del ligando contribuisce a modificare la struttura del recettore.
I tipi più comuni di meccanismi effettori dei recettori:
1. Recettori accoppiati a proteine G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Recettori per canali ionici;
3. Recettori catalitici;
4. Recettori che regolano l'espressione genica.
Uno dei risultati più importanti e generalmente significativi in termini di studio dell'abuso di sostanze psicoattive è stata l'identificazione dei bersagli per i principali tipi di droghe, che è il risultato di numerosi lavori sullo sviluppo di metodi per legare i radioligandi, sullo studio delle caratteristiche biochimiche dei siti di legame delle droghe, sulla biologia molecolare del clonaggio e sull'identificazione di queste strutture. La Tabella 1 mostra i principali tipi di sostanze psicoattive e i loro recettori bersaglio.
Le sostanze psicoattive hanno la capacità di aumentare e diminuire le proprietà regolatorie dei recettori (Tabella 2). Questi cambiamenti, che avvengono attraverso meccanismi genetici, sono associati allo sviluppo della tolleranza alle sostanze e/o alla sindrome da astinenza. I risultati delle ricerche passate hanno sostenuto l'idea che la localizzazione dell'effetto cellulare diretto delle sostanze psicoattive sia esclusivamente omogenea. Tuttavia, al momento sono noti molti tipi di interazioni tra le sostanze psicoattive e il recettore. Ad esempio, si riteneva che la nicotina avesse un'unica classe di centri di legame. Ora si sa già dell'esistenza di molti recettori oligomerici che vengono legati e attivati dalla nicotina.
Sia la varietà dei tipi di recettori sia le interazioni intermodali tra la sostanza psicoattiva e il recettore stanno diventando sempre più significative. In precedenza, si riteneva che l'uso della droga provocasse cambiamenti nei centri di legame specifici, nei meccanismi di inattivazione o nei livelli di ligandi endogeni. Attualmente, la varietà dei recettori delle droghe ci spinge a capire se ci sono cambiamenti nella struttura della molecola del recettore o nel numero di questi recettori sulla superficie del neurone. L'abuso di droghe ha anche conseguenze a lungo termine dovute all'attivazione dell'espressione genica come risultato dell'azione della droga.
Dipendenza da oppioidi.
Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare la dipendenza da oppioidi.
L'ipotesi del cAMP. L'attivazione dei recettori oppioidi provoca una diminuzione dell'attività dell'adenilato ciclasi, che porta a una diminuzione del livello di cAMP intracellulare. Questo è stato scoperto da Shrama (insieme ad altri ricercatori) quando ha dimostrato una diminuzione dei livelli di cAMP intracellulare dopo l'aggiunta di morfina alla coltura di cellule di neuroblastoma. Tuttavia, con l'esposizione continua, il livello di cAMP torna alla normalità e, con il legame di un antagonista del recettore oppioide, la concentrazione di cAMP supera i valori di controllo. Ciò dimostra che la resistenza e la dipendenza si formano a livello cellulare.
Presumibilmente, i processi di adattamento nella via di segnalazione del cAMP contribuiscono alla comparsa della resistenza agli oppioidi e della dipendenza da essi. Questa è stata definita l'ipotesi cAMP della dipendenza da oppioidi. L'esposizione cronica agli oppioidi ha provocato l'induzione dell'adenilato ciclasi e della protein chinasi A, ma dopo la sospensione degli oppioidi si è verificata una drastica diminuzione della concentrazione di questi enzimi. Inoltre, è stato riscontrato che tutti e tre i tipi di recettori oppioidi hanno subito lo sviluppo di una resistenza. È stato anche scoperto che il meccanismo di sviluppo della resistenza agli agonisti del recettore kappa consiste nella disconnessione del recettore dalla proteina G, mediata dalla chinasi del recettore beta-adrenergico.
Cambiamenti nella conduttività degli ioni. L'attivazione dei recettori oppioidi può modificare la permeabilità delle membrane agli ioni potassio. L'attivazione della proteina chinasi C può indebolire l'attività dei recettori oppioidi e influenzare la conduttività degli ioni.
Cambiamenti nei ligandi endogeni. L'uso cronico di morfina provoca una risposta di inibizione della sintesi degli oppioidi endogeni, che porta ulteriormente alla dipendenza da oppioidi e alla sindrome di astinenza. È stato dimostrato che gli agonisti oppioidi riducono l'espressione dell'mRNA della proencefalina.
Dipendenza da alcol.
Sistema GABAergico. Studiando gli effetti dell'alcol sulla cattura GABA-mediata degli ioni cloro (CL-) nelle "microsacche" del cervello (membrane fuse isolate di cellule cerebrali), si è riscontrato un aumento della cattura di CL-. Pertanto, l'alcol potrebbe aumentare l'inibizione GABA-mediata dei neuroni. Ogni recettore GABA è costituito da cinque subunità che formano un canale al centro del complesso. Il consumo cronico di alcol riduce la funzione del recettore GABA e quindi sono necessarie dosi minori di antagonisti GABA per provocare le convulsioni. Una singola assunzione di alcol ha aumentato la corrente indotta dal GABA del CL nei microcircuiti cerebrali dei topi, ma un effetto simile non si è verificato dopo l'assunzione regolare di alcol. I risultati delle analisi hanno mostrato che l'assunzione regolare di alcol da parte dei topi ha portato a una diminuzione del livello di mRNA di una delle subunità alfa del recettore (cioè la subunità alfa 1), nonché a una diminuzione del livello della proteina alfa 1. Questi dati confermano l'ipotesi che lo sviluppo di una corrente indotta dal GABA nei microcircuiti cerebrali dei topi sia dovuto all'assunzione di alcol. Questi dati confermano l'ipotesi che lo sviluppo della resistenza sia associato a una diminuzione del numero di recettori GABA.
Il sistema glutammatergico. L'alcol riduce la trasmissione del glutammato nei recettori NMDA. È stato osservato che l'espressione di alcune subunità dei recettori NMDA nella corteccia è aumentata nelle persone con dipendenza da alcol. Le deviazioni nel funzionamento dei recettori NMDA (valutate dalla risposta alla ketamina) possono contribuire alla risposta soggettiva all'assunzione di etanolo e aumentare il rischio di sviluppare l'alcolismo.
Il sistema serotoninergico. Bassi livelli di acido 5-idrossiindolacetico (HIAA) nel liquor sono associati a un rapido sviluppo dell'alcolismo, a un comportamento aggressivo e a un'elevata impulsività. È dimostrato che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) - citalopram e flucostein - riducono il consumo di alcol. La densità dei trasportatori di serotonina è risultata più bassa nella corteccia alcolica (nella corteccia pericolosa e nella corteccia cingolata anteriore).
Il sistema dopaminergico. Il consumo cronico di alcol è stato associato a una diminuzione dell'attività del sistema dopaminergico mesostriale nei roditori e della concentrazione di dopamina e dei suoi metaboliti nei pazienti alcolisti. La diminuzione della funzione del sistema dopaminergico ha portato a cambiamenti adattativi compensativi nei recettori D2 (ipersensibilità e aumento del loro numero). I pazienti alcoldipendenti che hanno avuto una ricaduta precoce presentavano bassi livelli di dopamina e un aumento del numero di recettori D2. È stato proposto di utilizzare questo indicatore come marcatore biologico del rischio di ricaduta precoce nei pazienti affetti da alcolismo cronico. Una ricerca a livello genomico di associazioni di polimorfismo dei geni neurotrasmettitori negli alcolisti europei ha mostrato una significativa predominanza del polimorfismo del gene del recettore D2 (allele DRD2 TaqI B1).
Il sistema endocannabinoide. L'alcolismo cronico porta a una diminuzione del numero di recettori CB1 del sistema endocannabinoide e del loro sistema di conduzione del segnale, oltre a causare un aumento dei cannabinoidi endogeni: arachidoniletanolamide e 2-arachidonoilglicerolo. La rimozione del recettore CB1 blocca il consumo volontario di alcol nei ratti. Inoltre, l'antagonista CB1, SR141716, riduce il consumo di alcol nei roditori.
Il sistema della glicina. I recettori della glicina (GlyR) nel nucleo accumbens possono fungere da bersaglio per l'alcol quando questo colpisce il sistema dopaminergico mesolimbico. La glicina e la stricnina alterano la concentrazione extracellulare di dopamina nel nucleo accumbens, probabilmente attraverso l'attivazione e l'inibizione dei GlyR. La glicina e la stricnina influenzano reciprocamente il consumo di alcol nei ratti Wistar maschi, che preferiscono l'alcol in misura maggiore.
Proteomica dell'alcolismo. La perossidossina, la creatina chinasi e le proteine che legano gli acidi grassi sono proteine la cui espressione è aumentata negli alcolisti cronici. L'espressione di sinucleina, tubulina, enolasi, al contrario, è ridotta. Queste proteine sono associate alla neurodegenerazione nell'alcolismo cronico e alcune di esse coincidono con i cambiamenti della malattia di Alzheimer.
Dipendenza da nicotina.
Il sistema colinergico. La nicotina agisce sui recettori colinergici nicotina-dipendenti. Diverse combinazioni di subunità alfa e beta formano recettori con risposte diverse agli agonisti e agli antagonisti. La sensibilità del recettore agli agonisti e agli antagonisti dipende dalle subunità che lo compongono. Quando i recettori sono stimolati dalla nicotina, diventano inattivi. Pertanto, la stimolazione dopaminergica dei neuroni del sistema mesolimbico cessa abbastanza rapidamente dopo l'esposizione a una bassa concentrazione di nicotina. Di conseguenza, gli effetti della nicotina si autoregolano e il suo effetto sul comportamento non è così pronunciato come quello della cocaina. Il numero di siti di legame cambia con l'uso costante di nicotina. Quando l'esposizione alla nicotina viene interrotta nei ratti, l'adenilato ciclasi si attiva nell'amigdala. L'attività dell'adenilato ciclasi è stimolata dal sistema calcio-calmodulina (come nel caso dell'astinenza da oppioidi e cannabinoidi).
Recettori GABA e glutammato metabotropico. La 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), un antagonista del recettore metabotropico del glutammato sottotipo 5 (mGluR5), ha ridotto l'assunzione di nicotina nei ratti. Pertanto, gli antagonisti dei recettori del glutammato mGluR5 e i composti che aumentano la trasmissione gabaergica possono essere utilizzati come farmaci antifumo.
Il sistema oppioidergico. L'astinenza di 24 ore dall'assunzione di nicotina ha causato un aumento significativo del livello di mRNA della preproencefalina nell'ippocampo e nello striato. Con la somministrazione preventiva di mecamilamina ai ratti, questi effetti sono stati bloccati. Si presume che il sistema oppioide del cervello sia coinvolto nella trasmissione del segnale della nicotina e nella comparsa della sindrome di astinenza.
Dipendenza da cocaina.
Il sistema monoaminergico. La cocaina è un inibitore dei trasportatori di monoamine, in particolare della dopamina, e influisce leggermente anche sui trasportatori di serotonina e noradrenalina. Hall (2004) nel suo studio ha descritto che i topi con un knockout del gene del trasportatore della dopamina continuavano a divertirsi con la cocaina. Sono stati quindi generati topi con un knockout dei geni del trasportatore della serotonina e della norepinefrina. Quando entrambi i geni del trasportatore della dopamina e della serotonina sono stati eliminati, il sistema di ricompensa non è stato attivato dall'assunzione di cocaina. Tuttavia, quando i geni del trasportatore della serotonina e della noradrenalina sono stati eliminati, si è osservata una maggiore attivazione del sistema di ricompensa.
Il ruolo dei cannabinoidi nel consumo di cocaina. Gli agonisti dei cannabinoidi, HU210, provocano un uso ripetuto di cocaina dopo l'astinenza dalla droga. Gli antagonisti dei recettori dei cannabinoidi prevengono le ricadute. Un antagonista selettivo del recettore CB1, SR141716A, attenua la ricaduta causata dall'esposizione ripetuta a stimoli correlati alla cocaina o dall'assunzione di cocaina.
Effetto sul fattore di trascrizione FosB. La sovraespressione di FosB aumenta la sensibilità all'effetto loco-motorio della cocaina e della morfina, nonché al sistema di ricompensa. Inoltre, aumenta il consumo spontaneo di cocaina e l'incentivo a cercarla.
Attività dei cannabinoidi
La cannabis agisce sui recettori dei cannabinoidi CB1 (centrali) e CB2 (cellule immunitarie). I recettori CB1 inibiscono l'adenilato ciclasi e i canali del calcio, attivano i canali del potassio e la proteina chinasi attivata dal mitogeno. Gli effetti acuti dei cannabinoidi e lo sviluppo della resistenza sono mediati da recettori associati alle proteine G. Per studiare il metabolismo epatico con resistenza al delta-9-tetraidrocannabinolo, sono stati somministrati SKF-525A (inibitore dell'enzima microsomiale) o fenobarbital (potenziatore dell'enzima microsomiale) prima di animali da laboratorio. I dati ottenuti ci hanno permesso di ipotizzare (ma non di dimostrare definitivamente) il meccanismo metabolico dello sviluppo della resistenza. È emerso che il litio previene la sindrome da astinenza da cannabis (aumento dell'espressione delle proteine Fos nei neuroni immunoreattivi all'ossitocina, nonché aumento dell'espressione dell'mRNA dell'ossitocina e della concentrazione di ossitocina nel sangue periferico). Gli effetti del litio si sono indeboliti con la somministrazione sistematica e preventiva di antagonisti dell'ossitocina. La scoperta dei meccanismi molecolari della tossicodipendenza ha portato all'identificazione di ligandi che possono rappresentare opzioni affidabili per il trattamento (Tabella 3).
Conclusioni.
Il principale meccanismo finale dell'azione degli stupefacenti è associato alla dopamina nel sistema limbico. L'uso costante di droghe porta a cambiamenti molecolari in molti sistemi neurotrasmettitoriali e, quindi, diversi sistemi neurotrasmettitoriali sono coinvolti nello sviluppo della dipendenza da una particolare droga. Lo studio delle basi neurobiologiche dei processi di dipendenza ci permette di comprendere meglio la farmacoterapia esistente e porterà allo sviluppo di nuovi e più efficaci metodi di trattamento in futuro.
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