Parliamo di cos'è l'enantiomerismo e di come influisce sulle sostanze, sulla farmacologia della sostanza e sull'organismo.
Per cominciare, cosa sono gli isomeri. Gli isomeri sono sostanze chimiche con la stessa formula, ma con strutture diverse. Un particolare atomo può attaccarsi a una molecola in punti diversi: è così che si ottengono gli isomeri geometrici. Tuttavia, a noi interessa un altro gruppo di isomeri: gli isomeri ottici o stereoisomeri. Si differenziano per il fatto che tutti gli atomi si trovano negli stessi punti di una particolare molecola, ma in punti diversi dello spazio.
Per chiarezza, consideriamo un caso speciale di stereoisomeri: gli enantiomeri. Oggi ne parleremo e questo concetto è facile da spiegare. Gli enantiomeri sono stereoisomeri speculari. Si differenziano l'uno dall'altro, come un riflesso in uno specchio si differenzia dall'oggetto riflesso. L'analogia è indicativa, ma implica un oggetto reale e il suo riflesso "irreale". Mentre in una coppia di enantiomeri, entrambe le molecole sono ugualmente reali e allo stesso tempo hanno un'attività biologica diversa.
Gli enantiomeri differiscono tra loro nella struttura come il palmo della mano destra differisce da quello della mano sinistra.
È importante definire qualche altro termine.
Destra e sinistra. Continuando l'analogia con le palme, così come esiste un palmo destro e uno sinistro, esistono anche enantiomeri destri e sinistri. Possono essere assoluti R (destra) e S (sinistra), e relativi D (dexter) e L (laevus). C'è una differenza tra queste notazioni, ma la nostra conversazione si addentrerà nei meandri della chimica. La cosa principale che abbiamo notato è che gli enantiomeri sono destro e sinistro.
Chiralità. Una molecola è detta chirale o dotata di chiralità quando non si combina nello spazio con la sua immagine speculare. Il termine si basa sull'antico nome greco dell'oggetto chirale più riconoscibile: la palma. E se non ho avuto il tempo di confondervi, la conclusione più ovvia è l'affermazione: tutti gli enantiomeri sono chirali.
Il centro chirale è la parte della molecola da cui appare la differenza speculare nello spazio. A seconda della complessità e della struttura della molecola, può essere un atomo (più spesso di carbonio), lo spazio interatomico, il lato di uscita dal piano o la direzione della spirale della molecola.
Attività ottica. La differenza tra gli enantiomeri viene colta anche se sono semplicemente conservati in un barattolo. Essi ruotano il piano di polarizzazione della luce in modi diversi. Se la rotazione avviene in senso orario, tale enantiomero è detto destrogiro ed è indicato con (+). Se il piano di polarizzazione ruota in senso antiorario, si ha un enantiomero rotante a sinistra (-).
Racemato. È una miscela equivalente di enantiomeri + e -. La rotazione di un enantiomero è compensata dalla rotazione del secondo. In totale, la rotazione della miscela racemica è 0. Tali miscele possono essere indicate come (±), rac (racem) o RS (SR).
Perché lo stereoisomeria causa effetti biologici diversi delle sostanze?
Le strutture terziarie creano domini tridimensionali unici di legame, catalisi e stabilizzazione. Su scala macroscopica, durante la crescita e lo sviluppo normali, sia il sistema cardiaco umano che quello astrointestinale
astrointestinale hanno schemi rotazionali specifici e, inoltre, si evolve la simmetria ''a specchio'' sinistra-destra. Le relazioni uniche tra struttura e attività derivano quindi da vincoli architettonici specifici a più livelli sistemici. Pertanto, in un ambiente chirale, gli stereoisomeri potrebbero subire un assorbimento selettivo, un legame proteico, un trasporto, interazioni enzimatiche e metabolismo, interazioni con i recettori e legame con il DNA.
Pertanto, ogni stereoisomero o miscela isomerica può avere diversi profili farmacocinetici, farmacodinamici, terapeutici e di effetti avversi. La capacità di una determinata struttura di adattarsi alle disparità chirali influenzerà l'entità e il tipo di differenze negli effetti (se ve ne sono) osservati tra gli enantiomeri. Ad esempio, un enantiomero potrebbe essere completamente incapace di complessarsi con un particolare recettore o enzima o perdere l'allineamento preciso in un sito catalitico, mentre in una molecola diversa non si verificherebbe alcuna alterazione. Queste conseguenze della stereospecificità sono state segnalate per diverse classi farmaceutiche, tra cui antibiotici, farmaci cardiovascolari, chemioterapici, polmonari, reumatici e psicotropi.
Ora è giunto il momento (finalmente) di parlare di sostanze specifiche.
Enantiomeri dell'anfetamina
Entrambi gli stereoisomeri dell'anfetamina sono agonisti indiretti dei sistemi catecolaminergici, in grado di impedire la ricaptazione di dopamina e noradrenalina e di stimolarne il rilascio dai terminali nervosi. Entrambi gli isomeri hanno attività diverse. Ciò è stato dimostrato, ad esempio, negli studi volti a trattare la narcolessia con l'anfetamina D e L singolarmente. È stato dimostrato che la D-anfetamina è più potente della L-anfetamina sia dal punto di vista comportamentale che farmacologico.
La farmacologia della destroamfetamina è descritta in dettaglio qui. Non soffermiamoci su di essa e spostiamo la nostra attenzione sulla levamfetamina. Tuttavia, avremo bisogno della D per un confronto. In generale, la L-anfetamina ha un'azione più periferica e cardiovascolare rispetto alla D, la cui attività è prevalentemente centrale.
Quando si confrontano i profili farmacologici in vivo degli isomeri dell'anfetamina, la D-anfetamina è da tre a cinque volte più potente della L-anfetamina.
Inoltre, un'analisi degli effetti relativi degli isomeri dell'anfetamina sulle singole catecolamine rivela che la D-anfetamina ha effetti maggiori sulla dopamina che sulla noradrenalina, mentre la L-anfetamina ha un'azione più bilanciata per aumentare la neurotrasmissione sia dopaminergica che noradrenergica.
La destroamfetamina inibisce la ricaptazione della dopamina quasi 10 volte di più della levoamfetamina, anche se la ricaptazione della noradrenalina era la stessa a dosi normali. Basse dosi di Levoanfetamina causano più effetti della Destroanfetamina sulla norepinefrina. La D-anfetamina ha anche un'attività, seppur minima, sulla ricaptazione della 5-HT, mentre l'attività della L-anfetamina è così bassa che non vale la pena di menzionarla.
Esiste la possibilità che la levoanfetamina, aggiungendo qualità adrenergiche, porti a un potenziamento sessuale rispetto alla D-amph. Questo potrebbe spiegare le recensioni secondo cui il racemate ha più effetti sulla funzione sessuale rispetto alla D-anfetamina pura. D'altra parte, per molti, qualsiasi stimolante in qualsiasi forma ha un effetto eccitante.
Anche una quantità uguale dell'isomero L non ha quasi mai avuto gli stessi effetti collaterali della D. Solo quando il dosaggio di Levo-amph è stato raddoppiato (40 mg), gli effetti collaterali sono stati paragonabili a quelli della D-amph (20 mg). Un vecchio studio mostra anche che la Levoanfetamina,
nella misura in cui ha meno "effetti collaterali centrali" della destroamfetamina, potrebbe diventare il farmaco di scelta per gli aggressivi,
aggressivo e ostile dei bambini ipercinetici/ Sì, ci sono stati studi del genere negli anni '70. A proposito, da allora la levamfetamina compare solo in recensioni storiche.
Emivita
È importante notare che l'emivita dell'anfetamina dipende fortemente dall'isomero. Per la D-anfetamina, l'emivita riportata è di circa 9-11 ore, mentre per la L-anfetamina è di 11-14 ore. Il pH dell'urina può modificare questo parametro farmacocinetico che può variare da 7 ore nelle urine acide a 34 ore nelle urine alcaline.
Farmaci con enantiomeri di anfetamina
L'Adderall numero uno contiene il 76% di destroanfetamina e il 24% di levoanfetamina, calcolando tutti i sali. In farmacologia industriale, esistono altre combinazioni di enantiomeri di anfetamina. Anche i farmaci a base di destroamfetamina sono oggi attivamente utilizzati. Tuttavia, la levamfetamina è rimasta fuori dalla storia. L'ultimo rappresentante - la L-amfetamina succinato - è stato venduto in Ungheria tra il 1952 e il 1955 con il marchio Cydril. Sarebbe interessante esaminare i dati relativi a questo farmaco, ma non sono praticamente disponibili online.
Sebbene il Cydril abbia ottenuto molta meno attenzione rispetto al racemato o all'isomero D, gli studi clinici condotti negli anni '70 hanno dimostrato che entrambi gli isomeri dell'anfetamina erano clinicamente efficaci nel trattamento dell'ADHD. Oggi le formulazioni farmaceutiche contenenti levoanfetamina enantiopura non vengono più prodotte. L'anfetamina è sotto controllo internazionale. Gli enantiomeri D e L e il racemato sono elencati nell'elenco II della Convenzione delle Nazioni Unite del 1971 sulle sostanze psicotrope.
Per quanto riguarda l'anfetamina di strada, il più delle volte si tratta di un racemato in un rapporto vicino a 1:1, il che è molto probabilmente dovuto all'ottimizzazione della produzione: è inefficiente produrre anfetamina D pura. La levamfetamina è più adatta al ruolo di farmaco terapeutico che a quello di sostanza ricreativa. Tuttavia, la storia ha dimostrato che anche in farmacologia medica la levamfetamina, come sostanza a sé stante, non ha avuto spazio.
Grazie per il vostro tempo.
Se avete esperienze, informazioni o pensieri sull'azione e sulle prospettive della levamfetamina pura o in generale sull'argomento, vi invito a una discussione.
Nella prossima parte della serie sullo stereoisomeria, parleremo di metanfetamina ed eventualmente di cocaina.
