L'acido 4-idrossibutanoico (GHB o acido γ-idrossibutirrico) è un neurotrasmettitore naturale del sistema nervoso centrale e una sostanza psicoattiva con proprietà depressive, sedative ed euforizzanti. Questa sostanza è nota dalla fine del XIX secolo, ma il primo studio collettivo è stato pubblicato da Henri Laborti all'inizio del 1960, che consisteva nello studio dei recettori GABA nel tentativo di creare un analogo di un neurotrasmettitore inibitorio totale, in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Nel maggio 1990 il GHB è stato presentato come integratore alimentare ed è stato venduto ai culturisti come strumento di controllo del peso e come farmaco per dormire, oltre che come sostituto del L-triptofano. Nel novembre 1990 la FDA ha pubblicato una dichiarazione in cui avvertiva dello stato illegale della realizzazione del GHB. Nel 2001, questa sostanza è stata inserita nell'elenco IV della Convenzione del 1971 ed è stata posta sotto controllo internazionale dalla Commissione degli Stupefacenti delle Nazioni Unite. Negli Stati Uniti, il GHB è stato inserito nell'elenco I della legge sulle sostanze controllate nel marzo 2000. Tuttavia, utilizzato nell'ossibato di sodio in base a un IND o NDA della FDA statunitense, è considerato una sostanza di Schedule III ma con sanzioni per il traffico di Schedule I, una delle numerose droghe che sono elencate in più schedari. Il GHB può anche formarsi come risultato della fermentazione, per questo può essere rilevato in piccole quantità in alcuni tipi di birra e di vite, in particolare di vite da frutto. La quantità di sostanza presente nella vite è farmacologicamente insignificante per indurre effetti psicoattivi.
Il GHB viene solitamente utilizzato sotto forma di sale come il sodio γ-idrossibutirrato (NaGHB, sodio ossibato o Xyrem) o il potassio γ-idrossibutirrato. La sostanza ha formula molecolare C4H8O3, peso molecolare 104,11 g/mol per l'acido e 126,09 g/mol per la soluzione salina. Il punto di fusione è di 145-146 °C. La sostanza è ben solubile in acqua, alcol ed etere. Il punto di ebollizione è di circa 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, costante di velocità di reazione del radicale idrossile = 7,0X10-12 cu cm/molecola-sec a 25 °C. Il GHB è un acido grasso a catena corta presente in natura nei tessuti dei mammiferi. Il GHB è un acido idrossicarbossilico, i cui sali sono noti in farmacia anche come ossibati. GHB e GBL sono soggetti a interconversione in ambiente acquoso. Il GBL viene convertito in GHB tramite idrolisi, mentre il GHB viene convertito in GBL tramite esterificazione intramolecolare, a seconda del pH e della temperatura della soluzione. I sali di GHB sono inodori e parzialmente igroscopici. L'ossibato di sodio ha un caratteristico sapore salato. Il processo di sintesi del GHB è stato riportato per la prima volta nel 1874 da Alexander Zaytsev. Secondo l'algoritmo standard, il GHB veniva sintetizzato dal γ-butirrolattone (GBL) aggiungendo idrossido di sodio a etanolo o acqua. Recentemente il GHB è stato messo sotto controllo in alcuni Paesi, per cui si utilizzano metodi di sintesi più complicati, ad esempio partendo dal tetraidrofurano (THF). Il GHB viene sintetizzato nei laboratori illegali con diversi metodi, ad esempio trasformando il GBL in GHB a un pH alcalino. È necessario aggiungere cloruro di sodio o di potassio. Questa reazione comporta una serie di fattori pericolosi, in particolare perché è esotermica e il GBL è altamente infiammabile. Inoltre, i prodotti domestici o industriali disponibili in commercio, utilizzati per la sintesi, non sono destinati al consumo e contengono altre sostanze potenzialmente tossiche, tra cui metalli pesanti e altri solventi organici, come acetone e toliolo. L'uso di questi prodotti come reagenti può portare a una grave tossicità, se il prodotto risultante è impuro.
Farmacocinetica e farmacodinamica.
Il GHB può attraversare la barriera emato-encefalica e viene sintetizzato in vivo come prodotto del metabolismo del GABA dopo la somministrazione di GBL o 1,4-BD. Questa sostanza viene metabolizzata attraverso il ciclo dell'acido citrico con formazione di anidride carbonica e acqua. Può anche attivare la via del pentoso fosfato. Il GHB viene assorbito e metabolizzato rapidamente, il periodo di emivita nel plasma è di circa 20 minuti (dopo una dose orale di 12,5 mg/kg) e presenta una curva ripida "dose-risposta". Nel 1969 Roth e Giarman hanno scoperto che il [3H]GABA si trasforma in [3H]GHB attraverso la formazione di semialdeide ambrata (composto intermedio) nel tessuto cerebrale. La trasformazione è mediata dagli enzimi GABA aminotransferasi e ambra semialdeide reduttasi. Nel cervello umano e suino questo enzima è dimerico (MR tra 82.000 e 110.000 Da), mentre nel cervello di ratto e bovino è presente come proteina monomerica. L'enzima è localizzato anche nei mitocondri, per cui si è ipotizzato che i mitocondri siano il luogo originario di sintesi del GHB, con successivo trasferimento al citosol. Il GHB viene sintetizzato anche dopo la somministrazione di γ-butirrolattone (GBL). L'idrolisi del GBL a GHB è mediata dalla lattonasi in vivo. Nel sangue intero dei ratti l'emivita del GBL è di un solo minuto, inoltre il siero è più attivo del plasma. È stato riscontrato che il fegato di ratto presenta un'attività significativa di lattonasi. Tuttavia, è assente nel liquido cerebrospinale umano. Il tessuto muscolare può legare la maggior parte della dose iniziale di GBL, ritardando la sua trasformazione in GHB e aumentando la durata d'azione. Inoltre, l'1,4-BD viene rapidamente metabolizzato in GHB in condizioni naturali in una reazione mediata dall'alcol deidrogenasi (ADH).
Si presume che il GHB venga metabolizzato attraverso la formazione di acido ambrato e ciclo dell'acido citrico (ciclo TCA/ciclo di Krebs), producendo infine anidride carbonica e acqua. Il GHB "dirige" il glucosio-6-fosfato (G6P) verso la via del pentoso fosfato (produce ribosio per la sintesi degli acidi nucleici e NADPH). In ambiente acido il GHB può trasformarsi in lattone, GBL, e questo processo è stato utilizzato per l'analisi gascromatografica della sostanza. Il GBL non è stato rilevato nel plasma o nelle urine, per cui si presume che in condizioni naturali questa trasformazione non avvenga. Il GHB viene assorbito rapidamente nell'uomo, il picco di concentrazione (Cmax) viene raggiunto in 20-60 minuti dopo la somministrazione (tmax = 20-60 min). All'aumentare della dose, si osserva un aumento significativo del tmax con una leggera variazione del picco di concentrazione plasmatica (Сmax). Dopo la somministrazione di una dose di 12,5 mg/kg, l'emivita di eliminazione è stata di 20 minuti. Solo il 2-5% è stato escreto invariato nelle urine. In uno studio in doppio cieco, randomizzato e incrociato "dose-risposta" è stato rivelato che le concentrazioni medie di picco del GHB nel plasma erano 79,1, 83,1, 113,5 e 130,1 mg/L dopo la somministrazione orale di 40, 50, 60 e 72 mg/kg, rispettivamente. Gli effetti fisiologici e soggettivi causati dal GHB dipendevano dalla dose e anche dalla concentrazione di GHB nel plasma. Dopo la somministrazione di 1,4-BD alla dose di 25 mg/kg la concentrazione plasmatica massima era di 45,6 mg/l e veniva raggiunta in 39,4 minuti dall'assunzione di 1,4-BD con un'emivita di eliminazione media di 32 minuti.
Come già accennato, il GHB è stato sintetizzato per la prima volta nel 1960 nel tentativo di studiare gli effetti del GABA e dell'acido butirrico e di sintetizzare un composto in grado di prevenire l'ossidazione e di superare la barriera emato-encefalica. In seguito, Bessman e Fishbein scoprirono che il GHB è un composto endogeno, che esiste come metabolita del GABA. Nel corso di questi studi, il GHB è stato isolato dal cervello di ratto e di uomo. Sono stati condotti numerosi studi sui suoi effetti su vari sistemi neurotrasmettitoriali. Anche se questi studi hanno prodotto risultati diversi, i dati principali indicano che il GHB agisce prevalentemente sul sistema dopaminergico. Inoltre, può verificarsi un aumento concomitante del rilascio di oppioidi endogeni, ad esempio la dinorfina. A dosi relativamente elevate di GHB, il livello di ACh aumenta in alcune aree del cervello. Nei lavori di Gessa il GHB è stato somministrato a conigli per via endovenosa e a ratti per via intraperitoneale (da 250 a 2000 mg/kg). I risultati dello studio hanno mostrato un leggero aumento della 5-HT e della NA e un aumento significativo del livello di DA nel tessuto cerebrale (soprattutto nel nucleo caudato). L'aumento massimo della concentrazione di DA è stato registrato dopo 1-2 ore dalla somministrazione di 2000 mg/kg con un successivo graduale declino. La DOPA provoca un aumento più significativo della concentrazione iniziale di DA nel cervello di ratto, mentre il GHB provoca un aumento più stabile. La somministrazione congiunta di queste sostanze (DOPA 50 mg/kg i.v. e GHB 2000 mg/kg i.p.) causa un ulteriore aumento. Il GHB non influisce sulla DOPA-decarbossilasi. Alla luce di quanto sopra, si può concludere che il GHB, apparentemente, non è un induttore MAO. Il GHB riduce anche indirettamente l'espressione dei recettori NDMA nella corteccia, il che determina la sua potenziale neurotossicità, che provoca danni alla memoria spaziale con l'uso a lungo termine. Per quanto riguarda la curva di variazione della concentrazione di DA nelle sinapsi con l'uso di GHB, inizialmente si verifica un'inibizione del rilascio di DA nelle sinapsi e un aumento della produzione di DA nei neuroni. Successivamente, si verifica una stimolazione dose-dipendente del rilascio di DA. Il GHB non ha affinità con i recettori GABA. Negli studi sugli effetti del GHB su specifici recettori GABA, mediante NCS-382 è stato determinato che la più alta concentrazione di siti di legame del GHB si trova nei bulbi olfattivi, nell'ippocampo e nella corteccia cerebrale. Il recettore stesso è associato alla famiglia delle proteine Gi e Go. Quando viene attivato, si verifica un aumento dell'eccitazione spontanea nei neuroni della corteccia prefrontale. Considerando il fatto che l'NCS-382 sopprime questo effetto, si può ipotizzare che il GHB si leghi al recettore specifico per il GHB, causando questa risposta. Considerando che la DA rallenta l'attività dei neuroni prefrontali, si può ipotizzare che il GHB riduca i livelli di DA, impedendo l'inibizione dell'esicitazione dei neuroni della corteccia prefrontale. In studi condotti con CGP-35348, è stato rivelato che l'attivazione dei recettori GABA con GHB porta all'iperpolarizzazione. È stato scoperto un trasportatore Na-dipendente del GHB che lo elimina dalla fessura sinaptica dopo il rilascio del neurone.
Per quanto riguarda le proprietà neuroendocrine del GHB, è noto che aumenta significativamente i livelli di prolattina e di ormone della crescita. Considerando che la DA sopprime la produzione di prolattina, si verifica una diminuzione dei livelli di DA mediata dal GHB e si ipotizza che l'aumento dell'ormone della crescita non sia direttamente collegato all'inibizione. D'altra parte, la 5-HT stimola la secrezione di prolattina e di ormone della crescita nei ratti e nell'uomo, per cui il GHB può indurre il rilascio di prolattina e di ormone della crescita alterando il rilascio di 5-HT dai terminali nervosi. Inoltre, il GHB ha un effetto diretto sui neuroni dell'ipotalamo e stimola la secrezione dell'ormone di rilascio del GH. Il sonno a onde lente e a movimenti oculari rapidi (REM), indotto dal GHB, è considerato un periodo in cui la produzione di GH è massima. Il GHB aumenta anche la soglia di sensibilità dei recettori della pressione, senza influenzare direttamente i chemorecettori. Ha anche un forte effetto vasodilatatore epatico e renale, il che indica che il GHB ha un'"attività anti-shock". In studi recenti è stato stabilito che questa sostanza non ha effetti negativi durante l'anestesia anche in assenza di un'adeguata premedicazione neurolettanalgesica. Tuttavia, a volte si verifica un episodio ipertensivo progressivo e una diminuzione dell'ampiezza dell'onda T (che è associata a una diminuzione del livello di potassio nel siero del sangue). Un esperimento ha dimostrato che il GHB riduce i livelli di colesterolo nel sangue. I risultati della ricerca sul GHB in termini di influenza sull'attività elettrica tramite elettroencefalogramma (EEG) hanno dimostrato che l'uso del GHB provoca evidenti cambiamenti epilettiformi nell'EEG (negli animali), che non si osservano negli studi su volontari umani. Inoltre, il GHB controlla le convulsioni indotte da sostanze chimiche (cloruro di ammonio, stricnina, cardiazolo e isoniazide). Sulla base di criteri comportamentali ed elettroencefalografici, è stato determinato che il sonno indotto dal GHB è descritto come indistinguibile dal sonno naturale a differenza del coma, in cui le fasi 1-2-3-4-REM del sonno sono disturbate. Il GHB potenzia 3-4 fasi (sonno delta/ad onde lente), seguite dal sonno REM. Gli effetti del sonno, potenziati dal GHB, scompaiono in 3-4 ore a dosi normali, senza effetti collaterali.
Effetti clinici e dosaggio.
Gli effetti positivi soggettivi e desiderabili del GHB comprendono: psicostimolazione a basse dosi, sedazione a dosi più elevate; rilassamento muscolare; euforia cognitiva paragonabile a quella della cocaina, dell'MDMA e di piccole dosi di agonisti dei recettori oppioidi; effetto di "disinibizione", caratterizzato dalla tendenza dell'utilizzatore a compiere vari tipi di azioni "grandiose", azioni rischiose; sogni influenzati (aumento della durata del sonno visivo, della luminosità e della memorabilità del sonno); aumento dell'empatia, dell'attaccamento e della socievolezza; aumento della libido e dell'apprezzamento della musica; aumento del livello di introspezione e di intuizione; accelerazione del pensiero a piccole dosi; distorsione visiva della prospettiva (effetto dipendente dalla dose), distorsione della percezione della profondità; illusioni uditive e allucinazioni. Per quanto riguarda gli effetti negativi indesiderati, essi comprendono: depressione respiratoria dose-dipendente (fino al tipo patologico della respirazione di Cheyne-Stokes), disidratazione, nausea, vomito, ipersalivazione, disturbi funzionali del tratto gastrointestinale, cefalea, dilatazione delle pupille, spasmi e convulsioni, vasodilatazione, disturbo dell'eiaculazione e dell'orgasmo, diminuzione dell'analisi oggettiva, eccitazione e ansia, compromissione della memoria a breve termine fino all'amnesia (a dosi elevate, amnesia retrograda assoluta), allucinazioni uditive. Per evitare un sovradosaggio e prevenire la comparsa di effetti collaterali, si raccomanda di iniziare con una dose minima, aumentandola gradualmente del 10%.
Di solito, il GHB viene utilizzato per via orale o intranasale, mediante inalazione della polvere della sostanza. È fortemente sconsigliata la somministrazione per via endovenosa sotto forma di soluzione. La dose iniziale, associata a lievi effetti percepibili, varia da 10 a 15 mg/kg. L'utente avverte empatia, carico cognitivo generale con effetti positivi, psicostimolazione, miglioramento dell'umore. Le dosi medie variano da 15-20 mg/kg e il limite superiore delle dosi medie è di circa 30 mg/kg. Le dosi di 40 mg/kg e superiori sono considerate elevate. Sono associate a effetti collaterali pronunciati. Dosi superiori a 60 mg/kg causano uno stato comatoso transitorio associato al GHB, che può durare fino a un paio d'ore. Il tempo di insorgenza degli effetti, quando viene somministrato per via orale, varia in media da 10 a 20 minuti e raggiunge il suo picco a 60 minuti. La durata totale dell'azione è di circa 3 ore. In caso di sovradosaggio, con la comparsa del sonno indotto dal farmaco, può durare fino a 6-7 ore a seconda della dose. Oggi esiste un farmaco chiamato "Xyrem", che si assume prima di dormire, titolando la dose a seconda dell'effetto desiderato. Di solito viene assunto alla dose di 4,5 grammi mezz'ora prima di dormire, dividendo la dose per 2,25 grammi. Il GHB viene utilizzato anche per il trattamento dell'alcolismo alla dose di 50-100 mg/kg al giorno (in 3 o più dosi), nonché per il trattamento dell'astinenza da alcol.
Istruzioni speciali e altro.
Gli studi sulla tossicità del GHB mostrano che può indurre coma, movimenti clonici irregolari, diminuzione della temperatura corporea, ipotensione, allucinazioni, nausea, vomito, bradicardia, depressione respiratoria e apnea. Altre sostanze psicoattive possono peggiorare questi effetti tossici. Studi sulla tossicità acuta nell'uomo hanno dimostrato che la somministrazione orale di GHB alla dose di 10 mg/kg non induce amnesia e ipotensione. Il sonno REM è causato da dosi di 20-30 mg/kg; questa dose può anche indurre la respirazione di Cheyne-Stokes. Dopo una dose standard di 60 mg/kg di GHB, la sonnolenza si manifesta dopo 5 minuti, dopodiché si verifica uno stato comatoso che dura 1-2 ore e poi un risveglio improvviso. La durata del coma può arrivare a 4-6 ore. Negli studi di Helrich è emerso che la concentrazione della sostanza nel plasma, superiore a 260 mg/L, è associata al sonno profondo, 52-160 mg/L al sonno leggero, una concentrazione inferiore a 52 mg/L alla veglia. Sono stati provati molti agenti contro gli effetti clinici del GHB. I farmaci generalmente accettati per il trattamento dello stato comatoso (per esempio, il naloxone o il flumazenil) non sono stati efficaci. Inoltre, vari agenti anticonvulsivanti (ad esempio etosuccimide, valproato di sodio, clonazepam, diazepam, L-dopa, fenobarbital) non hanno alcun effetto, così come la lavanda gastrica, il carbone attivo e altri assorbenti. Per questo motivo, il trattamento della tossicità da GHB prevede principalmente misure di supporto e sintomatiche; talvolta si ricorre alla ventilazione artificiale dei polmoni attraverso un tubo di intubazione. In genere, tuttavia, l'utente riprende conoscenza dopo circa sette ore.
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